鐘 銳，馮 龍

（南昌大學a.研究生院醫(yī)學部 2012級；b.第二附屬醫(yī)院腫瘤科，南昌 330006）

膽道系統(tǒng)腫瘤（簡稱膽系腫瘤）包括膽囊癌、肝內(nèi)膽管癌和肝外膽管癌，是一種預后很差的腫瘤，同時也是一種發(fā)病率較低的腫瘤，但近些年來發(fā)病率呈上升趨勢。在西方國家膽道系統(tǒng)惡性腫瘤約占胃腸道腫瘤的4%，東南亞發(fā)病率相對較高［1］。在我國，膽道系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)病率約占消化道腫瘤的第 5 位［2］。

膽系腫瘤病因復雜，癥狀不典型，惡性程度高，診斷時通常已處于晚期，預后極差，治療非常棘手。目前，切緣陰性的手術仍是唯一有治愈可能的治療方法，但是僅約10%的早期患者可以進行根治性切除術，大多數(shù)患者確診時已到達晚期而失去手術機會，而放療在膽系腫瘤中的作用有限，大多數(shù)晚期患者均以內(nèi)科治療為主，因此，化療及靶向藥物在膽系腫瘤治療中的地位日益凸顯。特別是ABC-02研究的結果打破了晚期膽系腫瘤缺乏標準治療的窘境，明確地奠定了吉西他濱（GEM）的重要地位，得出了GEM聯(lián)合順鉑（DDP）方案在膽系腫瘤患者生存期方面優(yōu)于GEM單藥化療［1］。本文就膽系腫瘤的化療和分子靶向治療等方面綜述如下。

1 新輔助化療

目前關于膽系腫瘤新輔助化療的研究較少。Kato等［3］報道了一項新輔助化療的臨床試驗，22例不能手術的局部進展期膽系腫瘤患者接受GEM單藥化療，有9例明顯降低分期，8例接受手術切除，其中4例行R0手術切除后顯微鏡下無殘留，4例為R1手術切除后顯微鏡下有殘留，接受手術切除患者的生存期較未手術患者明顯延長。因此，對于局部晚期膽系腫瘤患者應積極提倡多學科綜合治療，通過術前化療可以使得部分患者降期，爭取手術切除的機會。

2 輔助化療

膽系腫瘤是一種發(fā)病率較低的腫瘤，因此，很少有一個試驗能使用大量病例對其最佳治療方法做出研究。目前公認R0手術切除膽系腫瘤是最有效的治療，是患者獲得較長生存期的一個希望，但輔助化療作用究竟有多大仍沒有一個定論。法國學者［3］公布了一項實驗，22例行根治性手術的膽系腫瘤患者，術后給予GEM聯(lián)合草酸鉑（L-OHP）方案化療6個周期 （GEM 1000 mg·m-2靜脈滴注第1天，L-OHP 85 mg·m-2靜脈滴注第2天，每 3周 1次），結果5年生存率為56%，2年無病生存率為28%，中位疾病進展時間（TTP）為15個月，術后的復發(fā)率為63%。從而證明了術后輔助化療對延長膽系腫瘤患者的生存率及無疾病生存時間是有益的。目前此類研究的病例數(shù)均較少，仍需要更多具有針對性的研究來證實這一方面。

當前針對膽系腫瘤術后的輔助化療，有多項Ⅲ期臨床研究正在開展，目前尚無標準的輔助化療方案，究竟是單藥還是聯(lián)合化療還有待進一步研究。

3 晚期膽系腫瘤患者一線化療

3.1 單藥化療

5-Fu的單藥客觀有效率為0%～40%，中位生存期為2～12個月；而 5-Fu與阿霉素（ADM）、絲裂霉素（MMC）聯(lián)合應用在有效率及生存期上均未見提高［4］。 Park 等［5］報道，單藥 GEM 治療晚期膽系腫瘤，緩解率（RR）為 26.1%，無進展生存期（PFS）為 8.1個月，總生存時間（OS） 為 13.1 個月。 Furuse 等［6］進行S-1單藥一線治療進展期膽系腫瘤的多中心Ⅱ期臨床研究提示，單藥S-1治療晚期膽系腫瘤總有效率為35.0%，中位總生存時間（MOS）為9.4個月，PFS 為 3.7 個月。

3.2 聯(lián)合化療

3.2.1 GP 方案（吉西他濱+順鉑）

2010年英國學者Valle［7］等在ASCO會議上公布了在ABC－01實驗基礎上的Ⅲ期隨機對照多中心臨床實驗（ABC－O2）。該實驗共納入410例局部晚期或轉移性膽管癌、膽囊癌及壺腹癌患者，接受長達 24周的 GEM 聯(lián)合 DDP （GEM 1000 mg·m－2靜脈滴注 d1、8+DDP 25 mg·m－2靜脈滴注 d1、8，每3周 1次） 或 GEM 單藥（GEM 1000 mg·m－2靜脈滴注 d1、8及15，每4周1次）治療，主要終點為MOS，次要終點是中位無進展生存期（MFS）。結果2組 MOS 分別為 11.7 及 8.1 個月，MFS 分別為 8.0及 5.0 個月（均 P＜0.001），2 組不良事件比較差異無統(tǒng)計學意義，聯(lián)合化療沒有增加毒性反應。最終得出:GEM聯(lián)合DDP治療膽系腫瘤較GEM單藥治療有更顯著的生存優(yōu)勢。基于近幾年來針對GEM為基礎的臨床研究，目前專家公認GEM聯(lián)合DDP為進展期膽道系統(tǒng)腫瘤的首選姑息治療方案，同時根據(jù)ABC－02試驗評估了GEM聯(lián)合DDP與GEM單藥治療的成本效益，得出GEM聯(lián)合DDP治療對于患者成本效益更高一些［8］。

3.2.2 GEMOX 方案

奧沙利鉑（OXA）是第3代鉑類衍生物，與DDP相比，OXA與DNA的結合速率更快，結合作用更強，因此細胞毒作用更強；同時，OXA的消化道和血液學毒性較輕，幾乎無肝、腎毒性，已廣泛用于胃腸道腫瘤的化療［2］。

Andre 等［9］采用 GEMOX 方案 （OXA+GEM，GEM采用固定劑量速率用法，1000 mg·m－2，d2,14 d 為 1周期）治療了56例晚期膽系腫瘤患者，研究中根據(jù)體力狀況評分（ECOG）和血清膽紅素水平將患者分為 2 組:A 組（ECOG 0～2 分，膽紅素水平＜2.5 倍正常上限）33 例，B 組（ECOG＞2 分，膽紅素水平＞2.5倍正常上限或既往曾行化療數(shù)值）23例。結果顯示:A 組獲部分緩解（PR）36%和穩(wěn)定（SD）26%，中位PFS為 5.7個月，MOS為 15.4個月，預后明顯優(yōu)于 B組（中位PFS和 MOS分別為3.9個月和7.6個月）。Hollebecque等［10］采用GEMOX方案治療44例患者也得到類似的結果。從以上幾項研究結果可以看出，GEMOX方案是一個很有前景的聯(lián)合方案，特別是對于體力狀態(tài)較好的患者。

3.2.3 GEM 聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物

5－氟尿嘧啶（5－Fu）在GEM治療晚期膽系腫瘤的地位被確立之前是最常用的藥物，但效果較差。而從以往一些研究結果來看，GEM聯(lián)合5－Fu方案與單藥GEM相比療效并無優(yōu)勢。

口服卡培他濱能夠使膽系腫瘤患者的RR達到20%［11］，似乎高于 5－Fu 單藥的療效。 在一系列與其他細胞毒藥物聯(lián)合應用的Ⅱ期臨床試驗中，卡培他濱聯(lián)合 GEM 方案（卡培他濱 650 mg·m－2，口服，2次·d1，d1～14；GEM 1000 mg·m－2靜脈滴注，d1、8，3周重復一次）的2個研究有效率均達30% 左右，MOS 為 14 個月［12－13］。 其中韓國 Cho 等［14］開展的Ⅱ期臨床研究結果顯示，PR為32%，SD為34%，TTP和 MOS分別為 6.0個月和 14.0個月，1年生存率為58%。未發(fā)生4級毒副反應，3級毒副反應主要包括粒細胞減少和血小板減少，可控的惡心、腹瀉和手足綜合征較為常見。另一項納入55例患者（53% 膽管癌，47% 膽囊癌）的加拿大［15］研究顯示，客觀緩解率（ORR）為31%，SD為42%，疾病控制率為73%。中位無進展生存期（mPFS）為7個月（95%CI，4.6～11.8 個月），MOS 為 14 個月（95%CI，7.3－ND）。耐受性好，可控的粒細胞減少和血小板減少、疲乏和手足綜合征較為常見。1年PFS率和OS率分別為30%和49%。而腫瘤類型（膽管癌和膽囊癌）是顯著影響 OS（HR=3.61，95%CI，1.35～9.67，P＜0.01）或PFS（HR=2.37，95%CI，1.11～5.06，P=0.026）的唯一預測因子。分層分析顯示，膽管癌的總生存期（mOS）和mPFS分別為19個月和9個月，而膽囊癌的mOS和mPFS分別為6.6個月和4.4個月。該研究似乎同樣反映出膽囊癌較膽管癌惡性程度更高的特性。上述研究數(shù)據(jù)顯示卡培他濱聯(lián)合GEM的方案可以用于膽系腫瘤的治療，特別是膽管癌的治療。

S－1是另一種新型的口服氟尿嘧啶類藥物，成分包括替加氟（FT－207）、吉美嘧啶（CDHP）及奧替拉西（Oxo），通過生化調(diào)變達到提高療效、降低藥物毒性的目的。S－1對眾多實體腫瘤效果良好，特別是在亞洲人群之中［2］。期待GS方案的Ⅲ期研究結果為膽系腫瘤治療提供新的可靠數(shù)據(jù)。

4 晚期膽系腫瘤患者二線治療

在晚期膽系腫瘤患者一線治療失敗后，目前還沒有標準方案可供選擇。2010年日本學者報道，使用S－1作為一線藥物GEM治療難治性膽道癌失敗后的二線單藥化療［12］，22例復發(fā)轉移的膽系腫瘤患者，口服S－1單藥化療，ORR 為22.7%，總體疾病控制率為 50.0%，MOS 為 13.5 個月 （95%CI，7.1～23.1個月）和TTP為5.4個月，從而得出 S－1單藥用于膽系腫瘤的二線治療是可行的。Sasaki等［13］也開展了一項二線治療的可行性研究，入組了59例一線治療失敗的膽系腫瘤患者，中位年齡68歲，其中膽囊癌24例、肝內(nèi)膽管癌18例、肝外膽管癌15例、壺腹部癌2例，其中4例曾接受GEM單藥化療，54例曾接受GS方案化療。所有患者給予GP方案（GEM 1000 mg·m－2，d1、d8；DDP 25 mg·m－2，d1、d8，21 d為1周期）化療。結果顯示，59例患者的RR和疾病控制率（DCR）分別為 1.7%和 56%，TTP和 OS分別為3.9個月和6.4個月，顯示出GP方案具有一定的療效。

5 分子靶向治療

5.1 索拉菲尼

索拉菲尼是一種多靶點酪氨酸抑制劑的口服劑型，后因TAR GET和SHARP臨床試驗中顯著療效被美國FDA批準用于晚期腎癌和肝細胞癌的治療［1］。 意大利學者 Bengala 等［16］在 2010 年發(fā)表的一項Ⅱ期臨床試驗上,報道了采用索拉非尼治療進展期晚期膽系腫瘤患者46例，其中膽囊癌14例、膽管癌32例，口服索拉菲尼400 mg，bid。得到客觀反應率為 2.0%，PFS 為 2.3 個月，OS 為 4.4 個月，最常見的不良反應為皮疹（35%）及乏力（33%）。

5.2 西妥昔單抗

西妥昔單抗是一種重組的人鼠嵌合型IgG1單克隆抗體，作用的靶點為表皮生長因子受體（EGFR）。西妥昔單抗與EGFR結合后，除了導致競爭性抑制以外，還可觸發(fā)受體的內(nèi)吞和降解，這兩種作用均可阻斷EGFR通路的信號轉導，從而抑制腫瘤細胞的增殖、侵襲以及腫瘤血管的形成。西妥昔單抗與化療藥物聯(lián)合治療結直腸癌、頭頸部腫瘤等實體瘤的效果已經(jīng)得到確認。2010年奧地利學者公布的一項Ⅱ期臨床試驗［17］，30例晚期膽道癌患者，接受西妥昔單抗+GEM+奧沙利鉑化療12個周期，結果CR 3例（10%），PR 16例（53%），9例得到二次手術機會，Ⅲ級不良反應為皮疹、周圍神經(jīng)病變，血小板、中性粒細胞減少，惡心及腹瀉。得出的結論:西妥昔單抗加GEMOX的耐受性良好，取得了積極的抗腫瘤活性，給患者創(chuàng)造了二期手術機會。這項試驗提示了西妥昔單抗聯(lián)合化療可對膽系腫瘤治療有一定的積極效果，但仍需要進一步研究明確。

5.3 重組人血管內(nèi)皮抑素（恩度）

重組人血管內(nèi)皮抑素是一種較強的血管生成抑制藥，其抗腫瘤治療具有廣譜、低毒及不產(chǎn)生耐藥性等特點而備受關注。

6 小結

膽系腫瘤是病因復雜、癥狀不典型、發(fā)病率較低、惡性程度高及預后差的腫瘤，近些年來發(fā)病率呈上升趨勢。對于確診的患者，不管是膽囊癌還是膽管癌都應該強調(diào)及時施行根治性手術，而不是單純性手術切除；對于預后不良的患者術后輔助化療可以獲得更多生存的優(yōu)勢，但大多數(shù)患者診斷時已失去了手術的機會，所以化療和分子靶向治療等已成為重要的治療手段，同時必須強調(diào)多學科綜合治療。ABC－02研究的陽性結果奠定了GP方案在晚期膽系腫瘤治療方面的重要地位［2］，盡管如此，膽系腫瘤總體療效尚不能令人滿意，期待膽系腫瘤的治療能有更進一步的發(fā)展。

［1］鄧穎慧，陸海波.膽道系統(tǒng)惡性腫瘤的內(nèi)科治療新進展［J］.現(xiàn)代生物醫(yī)學進展，2012,8（24）:4791－4800.

［2］龔新雷，秦叔逵，劉秀峰.膽系腫瘤的內(nèi)科治療進展 ［J］.臨床腫瘤學雜志，2013,5（5）:459－467.

［3］Kato A,Shimizu H,Ohtsuka M,et al.Surgical resection after downsizing chemotherapy for initially unresectable locally advanced biliary tract cancer:a retrospective single －center study［J］.Ann Surg Oncol,2013,20（1）:318－324.

［4］Thongprasert S.The role of chemotherapy in cholangiocarcinoma［J］.Ann Oncol,2005,16（Sl 2）:ii93－ii96.

［5］Park J S,Oh S Y,Kim S H,et al.Single－agent gemcitabine in the treatment of advanced biliary tract cancers:a phaseⅡ study［J］.Jpn J Clin Oncol,2005,35（2）:68－73.

［6］Furuse J,Okusaka T,Boku N,et al.S －1 monotherapy as first－line treatment in patients with advanced biliary tract cancer:a multicenter phase Ⅱ study［J］.Cancer Chemother Pharmacol,2008,62（5）:849－855.

［7］Valle J,Wasan H,Palmer D H,et al.Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer［J］.N Engl J Med,2010,362（14）:1273－1281.

［8］Roth J A,Carlson J J.Cost－effectiveness of gemcitabine+cisplatin vs.gemcitabine monotherapy in advanced biliary tract cancer ［J］.J Gastrointest Cancer,2012,43 （2）:215－223.

［9］Andre T,Tournigand C,Rosmorduc O,et al.Gemcitabine combined with oxaliplatin （GEMOX）in advanced biliary tract adenocarcinoma:a GERCOR study［J］.Ann Oncol,2004,15（9）:1339－1343.

［10］Hollebecque A,Bouché O,Romano O,et al.Experience of gemcitabine plus oxaliplatin chemotherapy in patients with advanced biliary tract carcinoma［J］.Chemotherapy,2010,56（3）:234－238.

［11］Patt Y Z，Hassan M M，Aguayo A，et al.Oral capecitabine for the treatment of hepatocellular carcinoma,cholangiocarcinoma,and gallbladder carcinoma ［J］.Cancer,2004,101（3）:578－586.

［12］Sasaki T,Isayama H,Nakai Y,et al.Multicenter phase II study of S－1 monotherapy as second－line chemotherapy for advanced biliary tract cancer refractory to gemcitabine［J］.Invest New Drugs,2012,30（2）:708－713.

［13］Sasaki T,Isayama H,Nakai Y,et al.A retrospective study of gemcitabine and cisplatin combination therapy as second－line treatment for advanced biliary tract cancer［J］.Chemotherapy， 2013,59（2）:106－111.

［14］Cho J Y，Paik Y H，Chang Y S，et al.Capecitabine combined with gemcitabine（CapGem）as first－line treatment in patients with advanced/metastatic biliary tract carcinoma［J］.Cancer，2005,104（12）:2753－2758.

［15］Knox J J，Hedley D，Oza A，et al.Combining gemcitabine and capecitabine in patients with advanced biliary cancer:a phase II trial ［J］.J Clin Oncol，2005，23（10）:2332－2338.

［16］Bengala C,Bertolini F,Malavasi N,et al.Sorafenib in patients with advanced biliary tract carcinoma:a phase II trial［J］.Br J Cancer,2010,102（1）:68－72.

［17］Gruenberger B,Schueller J,Heubrandtner U,et al.Cetu －ximab,gemcitabine,and oxaliplatin in patients with unresectable advanced or metastatic biliary tract cancer:a phase 2 study［J］.Lancet Oncol,2010,11（12）:1142－1148.