蘇曉路 李曉鳴 田衛(wèi)華 張 煦

Aurora-A mt-P53和c-myc在大腸癌中的表達及意義

蘇曉路①李曉鳴①田衛(wèi)華②張 煦③

目的：研究中心體相關激酶Aurora-A、突變型P53（mt-P53）和c-myc在大腸癌中的表達規(guī)律，探討其相互關系及在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用。方法：應用組織芯片和免疫組織化學技術（SP法）檢測Aurora-A、mt-P53和c-myc在130例大腸癌、癌旁組織和正常大腸組織中的表達，并結(jié)合臨床病理學參數(shù)進行綜合分析。結(jié)果：Aurora-A在正常大腸組織、癌旁組織和大腸癌中的陽性表達率分別為0，35%，69%。mt-P53分別為0，20%，57%。c-myc分別為0，37%，76%。與正常大腸組織和癌旁相比，癌組織中Aurora-A、mt-P53和c-myc的表達明顯升高（P＜0.01）；三者的表達與腫瘤的浸潤程度有關（P＜0.05），mt-P53和c-myc還與Dukes'分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關系密切（P＜0.05）。在大腸癌中Aurora-A的陽性表達與mt-P53、c-myc的陽性表達呈顯著正相關（分別為r=0.362，P＜0.01；r=0.487，P＜0.01），mt-P53和c-myc之間也存在顯著正相關（r=0.242，P＜0.01）。結(jié)論：Aurora-A和c-myc蛋白的過表達與P53的突變在大腸癌的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用。綜合分析Aurora-A、mt-P53和c-myc蛋白的表達對大腸癌的早期診斷及預后判斷具有重要價值。

Aurora-A P53 c-myc 組織芯片 大腸癌

有絲分裂過程的偏差會導致基因組不穩(wěn)定從而引發(fā)腫瘤，研究發(fā)現(xiàn)，Aurora-A是維持基因組穩(wěn)定性所必需的、關鍵的有絲分裂調(diào)節(jié)因子，這個中心體相關激酶在腫瘤細胞中過度表達［1］。目前，國外有文獻報道Aurora-A和經(jīng)典抑癌基因P53、原癌基因c-myc在腫瘤的發(fā)病機制中可能存在一定聯(lián)系［2-4］。而大腸癌是威脅人類健康的重要疾病之一，全球每年有超過1百萬的新發(fā)病例，近50萬的患者死于該病。其發(fā)病率位于歐美發(fā)達國家惡性腫瘤第3位，死亡率位于第2位［5］。我國大腸癌發(fā)病率呈上升趨勢，發(fā)病率位于惡性腫瘤的第3位，而病死率位于第5位［6-7］。本研究利用組織芯片和免疫組化技術檢測Aurora-A、mt-P53和c-myc蛋白在大腸癌組織、癌旁組織和正常大腸組織中的表達，旨在探討它們在大腸癌發(fā)生、發(fā)展中的作用及相互關系，并為臨床綜合判斷患者的預后提供幫助。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 標本選擇 收集蘭州大學第二醫(yī)院、甘肅省腫瘤醫(yī)院和蘭州石化醫(yī)院2001年6月至2013年7月手術切除大腸腺癌石蠟包埋標本130例，其中男69例，女61例；平均年齡52.5（26～77）歲。入選條件：1）病史資料齊全；2）術前未經(jīng)放療及化療患者。組織學類型：管狀腺癌45例，乳頭狀腺癌36例，黏液腺癌49例。組織分化：高分化30例，中分化52例，低分化48例。浸潤程度：黏膜及黏膜下層22例，肌層48例，漿膜層60例。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移72例，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移58例。3）取該組大腸腺癌病例中腫瘤手術切除標本切緣處正常大腸組織（病理證實）石蠟包埋標本56例作為對照。4）在大腸癌石蠟包埋標本相應部位標記癌旁組織，在組織芯片制作時取出，選54例作為對照。

1.1.2 組織芯片設計和制備 將大腸腺癌石蠟包埋標本重新切片，HE染色。由病理專家復查HE切片，在顯微鏡下分別用標記筆畫圈標記出典型癌灶（富有腫瘤細胞且無壞死出血的區(qū)域）及癌旁組織（距腫瘤2 cm），然后在組織蠟塊上相應的區(qū)域標記選取組織點，并參照文獻［8］的方法應用組織芯片儀制備組織芯片。

1.2 方法

1.2.1 免疫組織化學染色 采用SP法，兔抗人Aurora-A多克隆抗體購自英國AbD seroTec公司，鼠抗人P53單克隆抗體（此抗體與人來源的野生型和突變型P53氨基末端的11-25氨基酸殘基所組成的抗原決定簇反映，但免疫組織化學方法只能檢出mt-P53，因wt-P53蛋白極不穩(wěn)定，免疫組織化學一般難以檢測）、鼠抗人c-myc單克隆抗體、SP超敏試劑盒、DAB顯色試劑盒、PBS緩沖液、檸檬酸鹽抗原修復緩沖液和防脫片購自福州邁新公司。染色步驟按說明書進行，抗體Aurora-A工作液濃度為1∶100，P53和c-myc為即用型，三者都需要抗原修復，DAB顯色，蘇木素復染。以PBS代替一抗作為陰性對照，已知陽性片作為陽性對照。

1.2.2 判定標準 Aurora-A、mt-P53和c-myc陽性染色為黃色、棕黃色或棕褐色顆粒，Aurora-A定位于細胞質(zhì)，mt-P53定位于細胞核，c-myc則主要定位于細胞核，胞質(zhì)中也有少量分布。采用二級計分法，染色強度分類：0分為無色；1分為黃色；2分為棕黃色；3分為棕褐色（深淺與背景色相對比）。陽性細胞計數(shù)：在400倍鏡下選定10個視野肉眼顯微鏡下觀察，每個視野計數(shù)100個腫瘤細胞，共計1 000個細胞，計算陽性細胞所占百分比。陽性細胞百分比=陽性細胞數(shù)/所計數(shù)細胞總數(shù)×100%。1分為陽性細胞≤10%；2分為11%～50%；3分為51%～75%；4分為＞76%。兩者記分相乘后0～3分為陰性；＞3分為陽性［9］。

1.3 統(tǒng)計學方法

計數(shù)資料采用χ2檢驗，相關分析采用Spearman等級相關分析。統(tǒng)計學軟件采用SPSS 19.0軟件包，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 Aurora-A、mt-P53和c-myc在大腸癌、癌旁組織、正常大腸組織中的表達

構建六張組織芯片分別含42個位點（包括2個標記點）。其中個別脫落位點用常規(guī)切片補充。在正常大腸組織中，Aurora-A低表達，僅個別腺細胞胞質(zhì)中出現(xiàn)黃色顆粒并呈散在分布，mt-P53和c-myc無一例表達，三者陽性表達率全部為0。在癌旁組織中，Aurora-A、mt-P53和c-myc染色陽性細胞胞質(zhì)或胞核呈黃色或棕黃色顆粒并散在或片狀分布，陽性表達率分別為35%（19/54）、20%（11/54）和37%（20/54），陽性細胞主要見于異型增生的上皮，成纖維細胞、平滑肌細胞和血管內(nèi)皮細胞中未見表達。Aurora-A、mt-P53和c-myc在大腸癌組織中的表達明顯增強，染色強度均強于正常組織和癌旁，陽性細胞胞質(zhì)或胞核出現(xiàn)棕褐色顆粒并呈片狀和/或彌漫分布，陽性表達率分別是69%（90/130）、57%（74/130）和76%（99/130），明顯高于癌旁組織（P＜0.01）和正常組織（P＜0.01）。病理免疫組織化學結(jié)果見圖1、2、3。

2.2 Aurora-A、mt-P53和c-myc的表達與大腸癌臨床病理特征的關系

Aurora-A、mt-P53和c-myc的表達與性別、年齡、組織學分型及病理學分級無關（P＞0.05），但都與浸潤程度有關（P＜0.05），mt-P53和c-myc還與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和Dukes'分期關系密切（P＜0.05），而Aurora-A則與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和Dukes'分期無關（P＞0.05，表1）。

2.3 Aurora-A、mt-P53和c-myc在大腸癌中的表達關系

將130例大腸腺癌組織Aurora-A、mt-P53和c-myc的表達結(jié)果相互對照，經(jīng)Spearman等級相關分析顯示，Aurora-A和mt-P53、c-myc之間存在顯著正相關（r=0.362，P＜0.01；r=0.487，P＜0.01）；mt-P53和c-myc之間也存在顯著正相關（r=0.242，P＜0.01，表2，3）。

圖1 Aurora-A在中分化大腸腺癌中的表達 （SP×200）Figure 1 Expression of Aurora-A in moderately differentiated adenocarcinoma （SP×200）

圖2 mt-P53在中分化大腸腺癌中的表達 （SP×200）Figure 2 Expression of mt-P53 in moderately differentiated adenocarcinoma （SP×200）

圖3 c-myc在低分化大腸腺癌中的表達 （SP×200）Figure 3 Expression of c-myc in poorly differentiated adenocarcinoma （SP×200）

表1 Aurora-A,mt-P53,c-myc蛋白表達與大腸癌臨床病理特征的關系Table 1 Relationship of Aurora-A,mt-P53,and c-myc expression with the clinicopathologic characteristics of colorectal cancer

表2 Aurora-A和mt-P53,c-myc在大腸癌中表達的關系Table 2 Correlation among the expression of Aurora-A,mt-P53,and c-myc in colorectal cancer

表3 mt-P53和c-myc在大腸癌中表達的關系Table 3 Correlation between the expression of mt-P53 and c-myc in colorectal cancer

3 討論

人類Aurora-A屬于Aurora家族，是新近發(fā)現(xiàn)的一個和中心體相關的絲氨酸/蘇氨酸激酶，它在有絲分裂中發(fā)揮重要作用，參與調(diào)節(jié)中心體功能成熟、紡錘體裝配和染色體的正確分離，當Aurora-A過表達時可導致中心體擴增、染色體不穩(wěn)定和細胞惡性轉(zhuǎn)化［1］。因此，高表達的Aurora-A是一種潛在的癌基因，它在有絲分裂中的調(diào)節(jié)作用可能是其引發(fā)腫瘤的原因之一。野生型P53（wt-P53）蛋白在維持基因組穩(wěn)定方面同樣發(fā)揮重要作用，它參與細胞周期調(diào)控，對細胞分裂及增殖起負調(diào)控作用，被認為是細胞生長的“監(jiān)控器”。wt-P53基因突變將導致其蛋白產(chǎn)物功能的改變，并以負顯性的方式控制正常等位基因的活性。研究［2-3］發(fā)現(xiàn)wt-P53下調(diào)、缺失或突變都會導致中心體擴增和基因組不穩(wěn)定。與wt-P53相比，mt-P53蛋白由于構象改變，半衰期延長至2～12 h，含量增高，代謝穩(wěn)定性增加，故可用免疫組織化學方法檢出。原癌基因c-myc為一管家基因，其蛋白在細胞質(zhì)內(nèi)合成，與蛋白配基（只要是Max蛋白）形成雜合體后轉(zhuǎn)移到細胞核，再與特異性DNA序列相結(jié)合，進而激活或抑制許多靶基因的轉(zhuǎn)錄，參與細胞的生長、凋亡和分化。當細胞中的c-myc基因被異常激活后，其mRNA和蛋白表達水平異常增高，活化轉(zhuǎn)錄，使細胞脫離正常生長調(diào)節(jié)的限制而具有高度增生潛能，開始向惡性表型轉(zhuǎn)化。因此c-myc作為一種核蛋白轉(zhuǎn)錄因子，其過表達常導致腫瘤的發(fā)生，最近有研究發(fā)現(xiàn)Aurora-A可直接激活c-myc［4］。本文的實驗結(jié)果顯示，與癌旁及正常組織相比，Aurora-A、mt-P53和c-myc在大腸癌中的表達明顯增強（P＜0.01），提示Aurora-A、mt-P53和c-myc蛋白表達的升高與大腸癌的發(fā)生有關，聯(lián)合檢測這三種蛋白的表達有助于臨床早期診斷大腸癌。

關于Aurora-A、mt-P53和c-myc與大腸癌臨床病理特征的關系，本研究結(jié)果顯示，c-myc的表達在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的大腸癌中明顯增高，并且與Dukes'分期和浸潤深度均有相關性，提示c-myc基因的異常表達與大腸癌的浸潤和轉(zhuǎn)移關系密切，可作為判斷病人預后的一個獨立指標。對于Aurora-A，既往研究顯示［10］其表達異常不僅與腫瘤的發(fā)生密切相關，而且與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移也存在很大程度相關性。我們的實驗發(fā)現(xiàn)Aurora-A在腫瘤細胞的表達僅與腫瘤的浸潤深度有關，其浸潤程度越深，Aurora-A的陽性表達率越高，提示Aurora-A蛋白表達的升高在大腸癌的侵襲潛能中起重要作用。另外本研究結(jié)果顯示mt-P53蛋白在腫瘤細胞的表達率與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和Dukes'分期也均有相關性，其中有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組，而且mt-P53蛋白的陽性表達率隨著腫瘤浸潤程度的加深而增高，相比差異有統(tǒng)計學意義，說明mt-P53在大腸癌的侵襲和轉(zhuǎn)移過程中也起著重要作用，其蛋白的過表達提示大腸癌的預后較差。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是目前公認的大腸癌預后不良的重要指標，因此，共同檢測Aurora-A、mt-P53和c-myc蛋白的表達水平可有助于大腸癌的早期診斷和預后判斷。

對于Aurora-A和mt-P53在大腸癌演變過程中的相互關系，有文獻報道［2-3］wt-P53蛋白對Aurora-A起負調(diào)控作用，在細胞內(nèi)以轉(zhuǎn)錄活化非依賴的方式（transactivation-independent）直接結(jié)合在Aurora-A的N端并抑制其活性，阻止Aurora-A過表達所誘導的中心體擴增和細胞轉(zhuǎn)化。另一方面，Aurora-A高度活化又可抑制wt-P53所介導的負性調(diào)節(jié)，原因是Aurora-A對wt-P53的Ser315磷酸化，從而促進MDM2介導的wt-P53通過泛素化途徑降解，也可對wt-P53的Ser215磷酸化，抑制wt-P53的轉(zhuǎn)錄活性，最終使wt-P53失去正常功能。這些發(fā)現(xiàn)提示Aurora-A引發(fā)腫瘤的原因之二是它能與一些底物蛋白相互作用，影響細胞凋亡和分裂之間的平衡，過表達或過度激活Aurora-A會打破細胞內(nèi)的Aurora-A－P53平衡，造成細胞惡性增殖。我們采用同一組病例作了兩種蛋白表達的檢測，結(jié)果顯示，Aurora-A與mt-P53在大腸癌中的表達顯著正相關（P＜0.01），并且隨著腫瘤細胞浸潤程度的加深，二者的表達都有所增強，這些都提示Aurora-A和mt-P53在大腸癌的發(fā)生發(fā)展過程中存在一定聯(lián)系，它們協(xié)同作用使腫瘤具有侵襲的特征，因此可以作為判斷預后的重要指標。

Aurora-A在腫瘤轉(zhuǎn)化中具有樞紐作用，最近研究發(fā)現(xiàn)［4］高表達的Aurora-A可以上調(diào)c-myc，并通過人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（hTERT）啟動子上c-myc結(jié)合位點誘導端粒酶活性，RNAi干擾c-myc后，可以減弱Aurora-A所誘導的hTERT表達和端粒酶活性。此發(fā)現(xiàn)提供了細胞惡性轉(zhuǎn)化的又一分子機制，即Aurora-A通過上調(diào)c-myc而誘導端粒酶活性。我們的研究結(jié)果顯示，在90例Aurora-A陽性表達的標本中，c-myc有81例高表達，40例Aurora-A陰性表達的標本中，c-myc有22例陰性表達，經(jīng)相關分析表明Aurora-A與c-myc的表達呈顯著正相關（P＜0.01），并且二者都與腫瘤的浸潤程度關系密切，提示Aurora-A和c-myc對大腸癌的發(fā)生和發(fā)展過程具有共同調(diào)節(jié)作用，使大腸癌細胞具有侵襲性并向遠處轉(zhuǎn)移。

c-myc作為原癌基因，可給予細胞雙重選擇，即增殖或凋亡，其作用的選擇是由其所受信號決定的。許多學者認為［11］P53與c-myc之間存在協(xié)同作用，即wt-P53蛋白可抑制c-myc蛋白的過表達和細胞轉(zhuǎn)化功能，從而激活c-myc促進細胞凋亡的作用；而mt-P53蛋白則可激活c-myc促進細胞分裂增殖的作用，當mt-P53蛋白積聚時，正常wt-P53蛋白抑制c-myc表達及細胞轉(zhuǎn)化的作用減弱甚至消失，c-myc異常增多，使得誘導細胞凋亡的作用減弱，而誘導細胞增殖和轉(zhuǎn)化的作用加強，促使細胞異常增殖，加快分化并向惡性方向發(fā)展。本研究中mt-P53和c-myc蛋白的表達在130例大腸腺癌中也顯著正相關（P＜0.01），而且二者都與浸潤程度、Dukes'分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關系密切（P＜0.05），提示mt-P53和c-myc蛋白的過表達在大腸腫瘤的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移中起著相互促進的作用，檢測這兩種蛋白在大腸癌中的表達有助于臨床判斷患者的預后。

本文研究發(fā)現(xiàn)從正常大腸組織、癌旁組織到大腸癌，這個進程與Aurora-A、mt-P53和c-myc表達的遞增密切相關，三者在腫瘤的發(fā)生、浸潤和轉(zhuǎn)移中起著相互促進的作用，聯(lián)合檢測這三種蛋白在大腸癌中的表達水平有助于臨床早期診斷和及時判斷患者預后。另外，由于Aurora-A與腫瘤的發(fā)生有關，并且在腫瘤轉(zhuǎn)化中具有樞紐作用，因此，Aurora-A有可能成為腫瘤治療的一個新靶點。目前，相繼報道有小分子Aurora-A抑制劑［12-15］，實驗發(fā)現(xiàn)它們具有抗腫瘤活性，這有可能成為未來抗腫瘤新藥的研發(fā)方向。

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（2013-08-06收稿）

（2013-11-29修回）

Expression of centrosome-associated kinaseAurora-A,mt-P53,and c-myc in colorectal cancer and its significance

Xiaolu SU1,Xiaoming LI1,Weihua TIAN2,Xu ZHANG3

Xiaolu SU;E-mail:Suxl2004@126.com
1Department of Pathology,Lanzhou University Second Hospital,Lanzhou 730030,China.
2Department of Pathology,Luohu District People's Hospital of Shenzhen City,Shenzhen 518000,China.
3Department of Pathology,School of Basic Medical Sciences,Lanzhou University,Lanzhou 730000,China.

Objective:This study aimed to investigate the expression levels of centrosome-associated kinase Aurora-A,mutant type P53(mt-P53),and c-myc in colorectal cancer.This study was also conducted to investigate the mutual relationship and functions of these factors in tumorigenesis and tumor progression.Methods:We examined the pathological specimens obtained from colorectal cancer,pericancerous tissues,and normal colorectal tissues by tissue microarray technique and immunohistochemistry(SP method)to determine the expression levels of Aurora-A,mt-P53,and c-myc proteins.The clinicopathological parameters were then analyzed.Results:The positive rates of Aurora-A expression in normal colorectal tissues,pericancerous tissues,and colorectal cancer were 0%,35%,and 69%respectively;by comparison,the positive rates of mt-P53 were 0%,20%,and 57%,respectively.For c-myc,the positive rates were 0,37%,and 76%,respectively.The expression levels of Aurora-A,mt-P53,and c-myc were significantly higher in tumor tissues than in normal colorectal tissues and pericancerous tissues(P＜0.01).Aurora-A overexpression was related to the depth of invasion(P＜0.05).Mt-P53 and c-myc overexpression was related to the depth of invasion,lymph node metastasis,and Dukes'classification(P＜0.05).A strong positive correlation was observed between the expressions of Aurora-A,mt-P53,and c-myc in colorectal cancer(r=0.362,P＜0.01;r=0.487,P＜0.01).A strong positive correlation was also observed between the expressions of mt-P53 and c-myc in colorectal cancer(r=0.242,P＜0.01).Conclusion:The overexpression of Aurora-A and c-myc and the mutation of P53 were important in tumorigenesis,tumor invasion,and metastasis of colorectal cancer.Thus,the co-detection of Aurora-A,mt-P53,and c-myc may be useful for the early diagnosis and prognosis of colorectal cancer.

Aurora-A,P53,c-myc,tissue microarray,colorectal cancer

10.3969/j.issn.1000-8179.20131265

①蘭州大學第二醫(yī)院病理科（蘭州市730030）；②深圳市羅湖區(qū)人民醫(yī)院病理科；③蘭州大學基礎醫(yī)學院病理學研究所

蘇曉路 Suxl2004@126.com

（本文編輯：楊紅欣）

蘇曉路 主治醫(yī)師，碩士研究生，主要研究方向為臨床病理診斷。

E-mail：suxl2004@126.com