王曉珊 陳 琳 梁 良

宮頸癌是全球婦女中第三位常見腫瘤，其中78%發(fā)生在發(fā)展中國家，是導(dǎo)致婦女死亡的第二常見腫瘤[1]。在中國發(fā)病率居婦科惡性腫瘤的首位，全身惡性腫瘤第7位[2-3]。目前局部晚期的宮頸癌治療較為困難，放療聯(lián)合順鉑為基礎(chǔ)的同步放化療是局部晚期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇[4]，但總體5年生存率仍低于40%。治療失敗的的主要原因是腫瘤局部未控或復(fù)發(fā)，如何提高局部晚期宮頸癌的局部控制率是目前治療的難題。熱療目前是繼手術(shù)、放療、化療及免疫治療后的又一種治療腫瘤的方法，利用熱效應(yīng)使腫瘤組織的溫度上升到41℃～43℃并維持一段時間以達到殺滅癌細(xì)胞而又不損害正常組織的治療方法。熱療不僅能有效殺傷惡性腫瘤細(xì)胞，而且與放化療聯(lián)合應(yīng)用可增加放化療的敏感性以及減輕放化療不良反應(yīng)。熱療作為局部晚期宮頸癌的一種輔助治療手段與放化療聯(lián)合目前已應(yīng)用于臨床[5]，我們在本文中對這些研究進行全面的Meta分析來了解其療效和安全性，為臨床治療提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 觀察對象 ①病例均經(jīng)病理和(或)細(xì)胞學(xué)檢查證實宮頸癌患者；②依據(jù)FIGO分期標(biāo)準(zhǔn)均為Ⅱb～Ⅳa期的局部晚期宮頸癌患者；③KPS評分≥60分；④治療前無熱療及放化療禁忌癥。

1.1.2 研究類型 隨機對照試驗及半隨機對照試驗。

1.1.3 干預(yù)類型 治療組采用深部熱療聯(lián)合放化療，對照組單純行放化療。

1.1.4 結(jié)果測量指標(biāo) ①有效率RR(CR+PR，按照RECIST標(biāo)準(zhǔn))；②局部腫瘤完全消退率(外照射結(jié)束時依據(jù)婦科檢查結(jié)果評價)；③不良反應(yīng)(依據(jù)RTOG/EORTC不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn))；④1年無瘤生存率；⑤3年生存率。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

① 伴有嚴(yán)重內(nèi)科疾患及感染者；② 同時患第二個惡性腫瘤者。

1.3 檢索策略

以Hyperthermia 、Radiotherapy、Chemotherapy、Concurrent chemoradiotherapy、Cervical cancer、熱療、放療、化療、同步放化療、宮頸癌為檢索詞檢索了MEDL IN E (1966 ～2012) 、Cochrane圖書館(2012年第3期)、CNKI (1994 ～2012) 、VIP (1963 ～2012) 、萬方數(shù)據(jù)庫(1994～2012)。

1.4 質(zhì)量評價

按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.0版推薦的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)評價納入研究的質(zhì)量：①隨機方法；②分配方案的隱藏；③盲法；④ 結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤ 選擇性報告研究結(jié)果；⑥其它偏倚來源。評價結(jié)果判定：①低度偏倚風(fēng)險：每一項偏倚均為低風(fēng)險；②不清楚偏移風(fēng)險：一項或多項偏倚風(fēng)險未知；③高度偏倚風(fēng)險：一項或多項偏倚為高風(fēng)險。質(zhì)量評價由2名作者獨立進行并互相核對，由3名作者共同討論解決分歧。

1.5 資料提取

設(shè)計數(shù)據(jù)提取格式，由2名作者獨立提取資料，第3名作者進行核對。由3名作者共同進行質(zhì)量分析，采用討論解決分歧。

1.6 資料分析

首先采用描述的方法將每個臨床研究的特征進行總結(jié)并列成表格，而后采用Cochrane系統(tǒng)評價軟件RevMan5.1進行Meta分析：采用卡方檢驗分析統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，顯著性水平設(shè)定為0.10，P<0.10時行卡方檢驗[6]。無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性研究結(jié)果采用固定效應(yīng)模型，有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性研究結(jié)果采用隨機效應(yīng)模型，假設(shè)檢驗采用U檢驗，用P值表示，顯著性水平設(shè)定為0.05。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

共檢索到23篇文章。通過閱讀題目和摘要，篩出12個研究，再通過閱讀全文，排除3個研究；最后納入9個研究[7-15]，所有納入研究均以中文形式發(fā)表，實施地點都在中國；未檢索到符合納入標(biāo)準(zhǔn)的英文研究。

2.2 納入研究特點

各研究納入病例數(shù)從40～138例不等，共計658例，所有研究的基本設(shè)計為深部熱療聯(lián)合放化療與放化療進行比較。納入研究者基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究質(zhì)量評價

所有研究均判定為具有高度偏倚風(fēng)險，評價結(jié)果見表2。

表2 納入研究的質(zhì)量評價

2.4 分析結(jié)果

2.4.1 有效率 共有9個研究進行了有效率比較[7-15]，Meta分析提示P=0.53，因P>0.1不存在統(tǒng)計學(xué)差異性，固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示：熱療聯(lián)合同步放化療的近期有效率明顯較單純放化療高，有統(tǒng)計學(xué)差異[OR 4.94，95%CI(2.75-8.89)，P<0.00001]。

2.4.2 局部腫瘤完全消退率 共有3個研究進行了局部腫瘤完全消退率比較[9，12，14]。Meta分析提示P=0.5，因P>0.1不存在統(tǒng)計學(xué)差異，固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示：熱療聯(lián)合同步放化療與單純放化療相比明顯提高了局部腫瘤完全消退率，存在統(tǒng)計學(xué)差異[OR 4.18，95%CI(2.47-7.07)，P<0.00001]。

2.4.3 胃腸道反應(yīng) 共有7個研究進行了治療后胃腸道反應(yīng)發(fā)生率的比較[7，9-14]。Meta分析提示P=0.62，因P>0.1不存在統(tǒng)計學(xué)差異性，固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示：熱療聯(lián)合同步放化療與單純放化療相比治療后胃腸道反應(yīng)發(fā)生率不存在統(tǒng)計學(xué)差異[OR 1.38，95%CI(0.94-2.02)，P=0.1]。

2.4.4 白細(xì)胞減少 共有7個研究進行了治療后白細(xì)胞減少發(fā)生率的比較[7，9-14]。Meta分析提示P=0.23，因P>0.1不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示：熱療聯(lián)合同步放化療與單純放化療比較，降低了治療后白細(xì)胞減少發(fā)生率，存在統(tǒng)計學(xué)差異[OR 1.53，95%CI(1.06-2.20)，P=0.02]。

2.4.5 膀胱反應(yīng) 共有8個研究進行了治療后膀胱反應(yīng)的比較[7，9-15]。Meta分析提示P=0.25，因P>0.1不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示：熱療聯(lián)合同步放化療與單純放化療相比，治療后膀胱反應(yīng)發(fā)生率不存在統(tǒng)計學(xué)差異[OR 0.63，95%CI(0.38-1.05)，P=0.08]。

2.4.6 直腸反應(yīng) 共有7個研究進行了治療后直腸反應(yīng)的比較[7-12，14-15]。Meta分析提示P=0.94，因P>0.1不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示：熱療聯(lián)合同步放化療與單純放化療相比治療后直腸反應(yīng)發(fā)生率不存在統(tǒng)計學(xué)差異[OR 0.79，95%CI(0.54-1.15)，P=0.21]。

2.4.7 1年無瘤生存率 共有6個研究進行了1年無瘤生存率的比較[8-13]。Meta分析提示P=0.99，因P>0.1不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示：熱療聯(lián)合同步放化療與單純放化療相比1年無瘤生存率明顯提高了，存在統(tǒng)計學(xué)差異[OR 6.24，95%CI(3.75-10.38)，P<0.00001]。

2.4.8 3年生存率 共有2個研究進行了3年生存率的比較[14-15]。Meta分析卡方檢驗提示P=0.04，因P<0.1存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，隨機效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示：熱療聯(lián)合同步放化療與單純放化療相比3年生存率不存在統(tǒng)計學(xué)差異[OR 2.74，95%CI(0.61-12.29)，P=0.19]。

3 討論

當(dāng)前大量研究表明，熱療聯(lián)合放化療在抗腫瘤治療中可以增強療效，降低放療照射以及化療藥物劑量，在增強局部治療的同時，消滅遠(yuǎn)處微小的轉(zhuǎn)移灶，起到協(xié)同作用。但目前熱療與放化療聯(lián)合治療局部晚期宮頸癌的隨機對照研究還不多，報道的病例數(shù)有限。本系統(tǒng)評價共納入了9個隨機對照研究，Meta分析顯示熱療聯(lián)合放化療與單純放化療相比可以明顯改善治療有效率、局部腫瘤完全消退率、1年無瘤生存率，降低治療后白細(xì)胞減少，具有顯著統(tǒng)計學(xué)差異；不增加治療后胃腸反應(yīng)、膀胱反應(yīng)、直腸反應(yīng)；但在3年生存率方面兩組結(jié)果相似沒有統(tǒng)計學(xué)差異。Meta分析結(jié)果顯示：熱療聯(lián)合放化療在近期有效率以及局部控制率方面相比單純放化療有優(yōu)勢，不增加治療后不良反應(yīng)且可以降低治療后白細(xì)胞減少，但在長期生存率方面無明顯差異。但因納入文獻具有高度偏倚風(fēng)險，且進行長期生存隨訪報告的納入研究少，仍需要高質(zhì)量的大樣本隨機對照研究提供更多的證據(jù)支持。

由于納入的9個隨機對照試驗因兩組治療方法的差異無法采用分配隱藏和盲法，存在選擇性偏倚的高度可能性；因腫瘤放療和熱療治療的顯著差異難以對醫(yī)療人員和患者實施盲法，因此實施偏倚無法避免；雖然研究的生存指標(biāo)為客觀指標(biāo)，但治療毒副反應(yīng)大部分為患者主觀指標(biāo)，故仍有測量偏倚的可能，大部分納入文獻未進行長期隨訪和報道終點指標(biāo)，且無符合本研究納入排除標(biāo)準(zhǔn)的RCT國外文獻，未檢索沒有發(fā)表的灰色文獻，故對于試驗的結(jié)果評價應(yīng)持謹(jǐn)慎的態(tài)度。

今后的抗腫瘤治療隨機對照研究建議應(yīng)采用充分隨機、充分實施分配隱藏，條件允許情況下盡量實施盲法；重視腫瘤患者生存質(zhì)量指標(biāo)的報道；盡量進行長期隨訪并報道終點指標(biāo)；規(guī)范和充分報告治療不良反應(yīng)；重視陰性結(jié)果臨床試驗的報道，避免選擇性報道研究結(jié)果。因此，我們需要高質(zhì)量的隨機對照試驗來為局部晚期宮頸癌的治療提供更為可靠的臨床證據(jù)，幫助臨床醫(yī)生為宮頸癌患者選擇更合理的治療。

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