韓艷 高傳玉 程兆云 王憲沛 楊朝寬
ApoB/A1比值與支架內(nèi)再狹窄相關(guān)性研究
韓艷 高傳玉 程兆云 王憲沛 楊朝寬
目的研究ApoB/A1比值與冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率的相關(guān)性。方法選取182例行冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)并于48~52周后復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影患者,分別于支架置入術(shù)前及1年后復(fù)查時(shí)檢測(cè)TC、LDL、HDL、TG、LP(a)、LDL/HDL、ApoB、ApoA1、ApoB/A1 比值,并進(jìn)行比較分析,統(tǒng)計(jì)介入治療所在冠脈病變的最小管腔內(nèi)徑、參考血管內(nèi)徑、管腔狹窄率、管腔病變長(zhǎng)度和管腔病變內(nèi)徑。結(jié)果①1年后隨訪時(shí)支架內(nèi)再狹窄組的 ApoB/A1比值和 ApoB 水平顯著高于無(wú)狹窄組[(0.87±0.25)比(0.75±0.23),P<0.01,(0.85±0.24)g/L 比(0.77±0.24)g/L,P<0.05)]。②高水平 ApoB/A1組(ApoB/A1>1)支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率(67.7%)顯著高于中等水平(1.0>ApoB/A1>0.7)及低水平(ApoB/A1<0.7)ApoB/A1組支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率(P<0.05),其中中等水平組支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率為32.7%,低水平組的發(fā)生率為11.1%。③多因素回歸分析顯示,冠心病患者支架置入術(shù)后1年隨訪時(shí)高水平ApoB/A1是支架內(nèi)再狹窄發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.01,風(fēng)險(xiǎn)比2.40,95%可信區(qū)間2.206~3.078)。結(jié)論高水平ApoB/A1比值是冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
ApoB/A1比值; 支架內(nèi)再狹窄; 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù); 他汀治療
盡管支架置入術(shù)與球囊擴(kuò)張成形術(shù)相比已經(jīng)顯著降低了冠狀動(dòng)脈再狹窄的發(fā)生率,但是支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis,ISR)依然是一個(gè)很嚴(yán)重的問(wèn)題。目前研究表明,新生內(nèi)膜在支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生中起著重要的作用,而新生內(nèi)膜的發(fā)生主要和血管內(nèi)皮損傷、血管內(nèi)炎癥反應(yīng)及血脂異常代謝密切相關(guān)[1]。
低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)被認(rèn)為是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的始動(dòng)血脂危險(xiǎn)因素,但不能全面反映體內(nèi)血脂代謝狀態(tài)。近幾年血脂研究熱點(diǎn)指向了載脂蛋白(Apolipoprotein,Apo),主要包括ApoB、ApoA1。ApoB的主要作用是促使脂蛋白向血管壁轉(zhuǎn)運(yùn),一分子的致動(dòng)脈粥樣硬化的脂蛋白顆粒中包含一分子的ApoB,所以總的ApoB就代表了致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白顆粒數(shù)目。ApoA1的主要作用是從外周細(xì)胞中攝取多余的膽固醇然后通過(guò)HDL顆粒將其運(yùn)輸?shù)礁闻K,ApoA1代表了抗動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白顆粒數(shù)目。因此,ApoB/A1比值是反映體內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)平衡的一個(gè)最簡(jiǎn)單的形式。ApoB/A1比值越大,說(shuō)明有更多的膽固醇存在于血液循環(huán)中,就更容易沉積在血管壁中,進(jìn)而促發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和心血管事件的發(fā)生。先前的研究已經(jīng)表明,ApoB/A1是致命性心肌梗死、再次心肌梗死、心肌梗死后并發(fā)癥、頸動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展及健康人冠狀動(dòng)脈狹窄進(jìn)展的一個(gè)強(qiáng)烈危險(xiǎn)因素,且要強(qiáng)于任何血脂、脂蛋白及血脂比值[2-5]。新近研究表明,ApoB/A1比值與血管內(nèi)皮損傷、血管內(nèi)炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[6,7],而二者是支架內(nèi)再狹窄發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。那么ApoB/A1比值與冠脈支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生有無(wú)關(guān)聯(lián)呢?術(shù)后1年的ApoB/A1比值能否預(yù)測(cè)支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生呢?目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)此方面研究。本研究的目的就是研究ApoB/A1比值、血脂水平及血脂比值與支架內(nèi)再狹窄的相關(guān)性,繼而評(píng)估ApoB/A1比值可否作為預(yù)測(cè)冠心病PCI術(shù)后患者支架內(nèi)再狹窄的一個(gè)強(qiáng)危險(xiǎn)因素。
1.1 研究對(duì)象 從2008年6月至2010年3月連續(xù)在河南省人民醫(yī)院心內(nèi)科就診并成功完成支架置入術(shù)的658例冠心病患者中,選擇于48~52周后因胸部不適而復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影的182例患者。182例患者均符合以下幾個(gè)標(biāo)準(zhǔn):年齡<80歲;無(wú)抗血小板藥物的口服禁忌證;無(wú)急性或慢性炎癥疾病、肝功能損害、腎功能不全、甲狀腺疾??;近期無(wú)口服激素史;無(wú)嚴(yán)重惡病質(zhì)狀態(tài)。所有患者均服用雙重抗血小板藥物(阿司匹林100 mg/d,氯吡格雷75 mg/d)12個(gè)月。
1.2 PCI手術(shù) 全部患者于PCI手術(shù)前嚼服阿司匹林300 mg,口服氯吡格雷300 mg,靜脈注射肝素100 IU/kg。支架置入術(shù)后用QCA觀察任意狹窄段的血管狹窄率<30%,且梗死區(qū)域開通后血流可達(dá)到3級(jí)視為手術(shù)成功。QCA由一位經(jīng)驗(yàn)豐富的介入醫(yī)生用無(wú)線系統(tǒng)操作(medias medical imaging system,nuenen,the netherlands,CMS)?;€和隨訪時(shí)的冠狀動(dòng)脈造影在同一個(gè)視野中進(jìn)行評(píng)估。將隨訪冠狀動(dòng)脈造影時(shí)管腔狹窄率達(dá)到50%定義為支架內(nèi)再狹窄。在能觀察到血管病變最嚴(yán)重節(jié)段的視野中測(cè)量治療冠脈節(jié)段的最小管腔內(nèi)徑、參考血管內(nèi)徑、管腔狹窄率及管腔病變長(zhǎng)度。
1.3 血脂、脂蛋白及載脂蛋白生化參數(shù)分析 血清血脂濃度測(cè)定:入院后于PCI術(shù)前及復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影的前一天采集空腹12 h以上靜脈血4 ml,使用日本OLMPUS AU5400全自動(dòng)生化分析儀,檢查前24 h禁酒和高脂膳食。血清TG、TC及HDL-C用過(guò)氧化酶法檢測(cè),LDL-C用Friedewald公式計(jì)算,ApoA1、ApoB用免疫透射比濁法測(cè)定,然后計(jì)算apoB/A1比值、LDL-C/HDL-C比值和TC/HD。
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0軟件包分析數(shù)據(jù)。參數(shù)結(jié)果用±s表示,對(duì)正態(tài)分布連續(xù)變量用t檢驗(yàn),率的比較用χ2檢驗(yàn),多組之間比較用方差分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 基線特征 在182例行支架置入術(shù)的冠心病患者中,有51例患者1年后復(fù)查時(shí)發(fā)生了支架內(nèi)再狹窄(28%)。非參數(shù)分析顯示,支架內(nèi)再狹窄組與無(wú)狹窄組相比,患者的年齡、性別、吸煙、體重指數(shù)、高血壓比例、糖尿病比例、藥物涂層支架使用比例及口服藥使用(如口服硝酸酯類、ACEI類、鈣離子拮抗劑及β受體阻斷劑)無(wú)明顯差異。所有患者均口服抗血小板藥物(阿司匹林100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d)及他汀類降脂藥物1年。
2.2 造影特征 非參數(shù)分析顯示,兩組的病變范圍及冠脈病變范圍無(wú)顯著差異。定量冠脈造影數(shù)據(jù)分析顯示,支架內(nèi)再狹窄組的平均參考管腔內(nèi)徑小于無(wú)狹窄組[(2.92±0.30)mm 比(3.20±0.44)mm,P<0.01],病變長(zhǎng)度顯著長(zhǎng)于無(wú)狹窄組[(14.2±5.3)mm比(11.6±4.9)mm,P<0.01]。支架置入術(shù)前兩組間的最小管腔內(nèi)徑和管腔狹窄率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。支架內(nèi)再狹窄組患者置入支架的直徑小于無(wú)狹窄組[(2.90±0.20)mm 比(3.24±0.32)mm,P<0.01],置入支架的長(zhǎng)度長(zhǎng)于無(wú)狹窄組[(18.90±5.58)mm比(16.90±4.00)mm,P<0.01]。見表 1。
2.3 血脂濃度、血脂比值、載脂蛋白及載脂蛋白比值和支架內(nèi)再狹窄的相關(guān)性分析 支架置入術(shù)前,兩組的 TC、LDL、HDL、TG、LP(a)、LDL/HDL、ApoB、ApoA1、ApoB/A1比值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;支架置入術(shù)后1年隨訪時(shí),支架內(nèi)再狹窄組的ApoB、ApoB/A1顯著高于無(wú)狹窄組[(0.85±0.24)g/L 比(0.77±0.24)g/L,P<0.01,0.87±0.25 比 0.75±0.23,P<0.01],其他血脂指標(biāo)兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。
2.4 支架內(nèi)再狹窄率和ApoB/A1比值的相關(guān)性分析 AMORIS[8]和INHEART[9]研究均推薦將ApoB/A1>0.7作為冠心病發(fā)生的一個(gè)危險(xiǎn)因素。研究表明,當(dāng)ApoB/A1>0.7時(shí),發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)將提高2 倍。Wallenfeldt等[10]研究發(fā)現(xiàn),當(dāng) ApoB/A1>1 時(shí),冠心病進(jìn)展將大大加快,是冠心病發(fā)生發(fā)展的一個(gè)高危險(xiǎn)指標(biāo)。本研究根據(jù)患者隨訪時(shí)的ApoB/A1值將冠心病患者分為3組:低危組(ApoB/A1<0.7)、中危組(0.7>ApoB/A1>1) 和高危組(ApoB/A1>1),比較三組患者的支架內(nèi)再狹窄率。三組相比,高危組的支架內(nèi)再狹窄率(67.7%)顯著高于其余兩組(低危組的支架內(nèi)再狹窄率為11.1%,中危組為32.7%)。隨訪時(shí)高危組的最小管腔內(nèi)徑顯著小于其余兩組。見表3。
表1 支架內(nèi)再狹窄組與無(wú)架內(nèi)再狹窄組QCA及冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果[±s,例數(shù)及百分率(%)]
表1 支架內(nèi)再狹窄組與無(wú)架內(nèi)再狹窄組QCA及冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果[±s,例數(shù)及百分率(%)]
注:與支架內(nèi)再狹窄組比較,aP<0.05,bP<0.01
組別 例數(shù) 冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)置入支架長(zhǎng)度(m m)支架內(nèi)再狹窄組 51 1.46±0.57 50/68/20 3.20±0.44 3.24±0.32 11.5±5.0 16.9±4.5無(wú)支架內(nèi)再狹窄組 131 1.53±0.52 19/27/7 2.92±0.30a 2.92±0.28a 14.3±5.2a 19.3±5.5a右冠/左前降支/左回旋支參考管腔內(nèi)徑(m m)置入支架直徑(m m)病變長(zhǎng)度(m m)置入多個(gè)支架者支架內(nèi)再狹窄組 0.74±0.34 2.71±0.42 2.28±0.34 75.8±10.5 16.7±4.7 29.2±9.8 10(7.6)無(wú)支架內(nèi)再狹窄組 0.70±0.31 2.67±0.40 1.00±0.29b 76.1±10.3 17.5±4.5 67.5±10.3b 4(7.8)組別PCI術(shù)前最小管腔內(nèi)徑(m m)PCI術(shù)后最小管腔內(nèi)徑(m m)隨訪時(shí)最小管腔內(nèi)徑(m m)PCI術(shù)前管腔狹窄率(m m)PCI術(shù)后管腔狹窄率(m m)隨訪時(shí)管腔狹窄率(m m)
表2 支架內(nèi)再狹窄組與無(wú)狹窄組患者生化指標(biāo)比較(±s)
表2 支架內(nèi)再狹窄組與無(wú)狹窄組患者生化指標(biāo)比較(±s)
注:與無(wú)支架內(nèi)再狹窄組比較,aP<0.05,bP<0.01
LDL-C(mmol/L) HDL-C(mmol/L) TC(mmol/L) TG(mmol/L)PCI術(shù)前 隨訪時(shí) PCI術(shù)前 隨訪時(shí) PCI術(shù)前 隨訪時(shí) PCI術(shù)前 隨訪時(shí)無(wú)支架內(nèi)再狹窄組 131 2.84±0.95 2.22±0.70 1.12±0.25 1.05±0.22 4.76±1.33 3.88±0.90 1.61±0.21 1.53±0.23支架內(nèi)再狹窄組 51 2.85±0.97 2.39±0.65 1.13±0.27 1.07±0.21 4.78±1.33 3.99±1.02 1.64±0.23 1.57±0.24組別 例數(shù)ApoB(g/L) ApoA1(g/L) LP(a)(mg/dl) LDL-C/HDL-C ApoB/A1 PCI術(shù)前 隨訪時(shí) PCI術(shù)前 隨訪時(shí) PCI術(shù)前 隨訪時(shí) PCI術(shù)前 隨訪時(shí) PCI術(shù)前 隨訪時(shí)無(wú)支架內(nèi)再狹窄組 0.96±0.20 0.77±0.24 0.96±0.25 1.05±0.22 23.01±6.80 22.74±7.70 2.69±1.09 2.13±0.66 0.97±0.37 0.75±0.23支架內(nèi)再狹窄組 0.98±0.18 0.85±0.23a 0.95±0.24 1.00±0.20 25.30±5.00 24.90±4.50 2.70±1.08 2.34±0.63 0.98±0.37 0.88±0.25b組別
表3 不同ApoB/A1比值組患者的QCA分析及支架內(nèi)再狹窄率[±s,例數(shù)及百分率(%)]
表3 不同ApoB/A1比值組患者的QCA分析及支架內(nèi)再狹窄率[±s,例數(shù)及百分率(%)]
注:與低危組比較,aP<0.05;與中危組比較,bP<0.01
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2.5 多因素回歸分析 在年齡、性別及支架類型調(diào)整一致的多因素回歸分析模型中,本研究發(fā)現(xiàn)ApoB/A1值、ApoB、參考血管內(nèi)徑和病變長(zhǎng)度都是支架術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,其他血脂及血脂比值均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表4。
3.1 隨訪時(shí)高水平的ApoB/A1比值與支架內(nèi)再狹窄發(fā)生的相關(guān)性 本研究結(jié)果顯示,支架內(nèi)再狹窄組經(jīng)過(guò)1年降脂治療隨訪時(shí)的ApoB和ApoB/A1比值顯著高于無(wú)狹窄組,但是兩組間的TC、TG、LDL-C、HDL-C和LDL-C/HDL-C無(wú)顯著差異。多因素回歸分析顯示,參考血管內(nèi)徑、病變長(zhǎng)度、ApoB/A1比值和ApoB亦是支架內(nèi)再狹窄發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而 TC、TG、LDL-C、HDL-C、LDL-C/HDL-C及ApoA1與支架內(nèi)再狹窄無(wú)明顯相關(guān)性。因此我們的結(jié)論是:對(duì)于支架術(shù)后接受降脂治療的冠心病患者,1年隨訪時(shí)的ApoB/A1比值是支架內(nèi)再狹窄發(fā)生的一個(gè)強(qiáng)大的預(yù)測(cè)因子。
表4 多因素回歸分析結(jié)果
3.2 1年隨訪時(shí)的ApoB/A1比值與支架內(nèi)再狹窄相關(guān)的可能原因 從本研究結(jié)果可知,1年隨訪時(shí)的ApoB/A1比值,較其他血脂參數(shù)及血脂比值對(duì)支架術(shù)后接受降脂治療的冠心病患者支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生有更強(qiáng)大的預(yù)測(cè)作用。分析可能的發(fā)生機(jī)制包括以下幾點(diǎn):①高水平的ApoB/A1比值和血管內(nèi)皮損傷密切相關(guān)。如前所述,支架內(nèi)再狹窄和血管內(nèi)皮損傷密切相關(guān)。最近的PIVUS研究顯示,高水平的ApoB/A1比值和內(nèi)皮依賴性的血管舒張功能不全密切相關(guān),從而證實(shí)ApoB/A1比值和血管內(nèi)皮損傷嚴(yán)重程度密切相關(guān)[6,7]。②高水平的ApoB/A1比值代表高水平的sd-LDL顆粒數(shù)目。在大部分時(shí)候,90%以上的ApoB存在于LDL顆粒中,但是當(dāng)LDL濃度處在正?;蛏缘蜐舛葧r(shí),高水平的ApoB數(shù)目就代表了不斷增加的sd-LDL顆粒數(shù)目[11]。研究發(fā)現(xiàn),即使經(jīng)過(guò)降脂治療,sd-LDL和支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生仍密切相關(guān),所以高水平的ApoB/A1比值能預(yù)測(cè)支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生可能是和sd-LDL密切相關(guān)[12]。③高水平的ApoB/A1比值代表體內(nèi)嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。先前研究顯示,ApoB顆粒具有一定的致炎作用,和hs-CRP、IL-6、IL-8及一些炎癥因子密切相關(guān)。此外,ApoA1尚有一定的抗炎、抗氧化功能,在抗動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中發(fā)揮一定作用[6,13]。④ApoB、ApoA1的檢測(cè)方法顯著優(yōu)于其他血脂檢測(cè)。在常規(guī)的臨床檢測(cè)中,LDL-C是通過(guò)其他幾個(gè)血脂參數(shù)計(jì)算出來(lái)的,通常是用Friedewald公式計(jì)算得來(lái)。而通過(guò)此公式計(jì)算出的LDL誤差很大,尤其是LDL水平低于3 mmol/L時(shí),測(cè)量數(shù)值更加不準(zhǔn)確從而導(dǎo)致臨床的錯(cuò)誤判斷[14]。在本試驗(yàn)中,83%的患者經(jīng)過(guò)一年的降脂治療,LDL-C濃度降到了 3.0 mmol/L以下。而 ApoB、ApoA1是采用標(biāo)準(zhǔn)化、國(guó)際化技術(shù)直接測(cè)定得出,比較直接、精確,而且測(cè)量時(shí)不需要空腹,這為臨床工作提供了極大的方便。
研究發(fā)現(xiàn),在細(xì)小冠狀動(dòng)脈中置入直徑為2.5 mm的支架,再狹窄率明顯增高;進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),較長(zhǎng)支架的置入是支架內(nèi)再狹窄發(fā)生的一個(gè)重要預(yù)測(cè)因子[15]。其可能機(jī)制是,如果置入支架所在的冠狀動(dòng)脈比較細(xì)和病變長(zhǎng)度比較長(zhǎng),可能影響局部的血流從而導(dǎo)致血管壁的損傷。和此研究結(jié)果一致,我們也發(fā)現(xiàn)置入支架的內(nèi)徑和病變的長(zhǎng)度是支架內(nèi)再狹窄發(fā)生的預(yù)測(cè)因子。
3.3 如何將ApoB/A1比值降得更好 本研究結(jié)果顯示,低危組(ApoB/A1<0.7)的支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率(11.1%)顯著低于其他兩組,低ApoB/A1比值意味著低的支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率,因此對(duì)于支架術(shù)后接受降脂治療的冠心病患者來(lái)說(shuō),ApoB/A1比值較LDL-C是更好的評(píng)價(jià)降脂治療的靶目標(biāo)。所以,積極地將apoB/A1比值引入臨床實(shí)踐并把它降到一個(gè)相當(dāng)?shù)偷乃绞欠浅1匾摹?/p>
1年隨訪的ApoB/A1比值是支架術(shù)后接受降脂治療的冠心病患者支架內(nèi)再狹窄發(fā)生的一個(gè)很強(qiáng)的預(yù)測(cè)因素,要強(qiáng)于其他任何的血脂及血脂比值。
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Association between ApoB/ApoA1 ratios and restenosis after stent implantation
HAN Yan*,GAO Chuan-yu,CHENG Zhao-yun,et al.*Department of ICU of Cardiac Surgery,the People′s Hospital of Henan Province,Zhengzhou 450002,China
YANG Chao-kuan,E-mail:thisishanyan@126.com
ObjectiveTo study the association between ApoB/ApoA1 ratios and restenosis after coronary stent implantation.Methods182 patients who underwent follow-up angiography at 48-52 weeks later after elective coronary stent implantation were selected.The level of TC,LDL,HDL,TG,LP(a),LDL/HDL,ApoB,ApoA1,ApoB/A1 ratio were measured just before the day of stent implantation and on the following day,then some analysis were done.Quantitative coronary angiography was done by a experienced doctor just before the PCI and on the following day.The minimal luminal diameter(MLD)of the treated coronary segments,the reference diameter,the percentage of the diameter stenosis and the lesion length were note.Results⑴The ApoB/A1 ratio,ApoB at follow-up in the restenosis group (0.87±0.25)g/L,(0.85±0.24)g/L were higher than the no-restenosis group (0.75±0.23)g/L,(0.77±0.24)g/L(P<0.01,P<0.05).⑵Among ApoB/A1 ratio,the rate of restenosis(67.7%)in the high ApoB/A1group (ApoB/A1>1)was greater compared with the other groups:32.7%in the intermediate ApoB/A1 group(0.7<ApoB/A1<1.0),and 11.1%in the low ApoB/A1 group(ApoB/A1<0.7)(P<0.01).⑶In a multivariate regression mode ApoB/A1(P<0.01,odds ratio(OR)2.40,95%CI 2.206-3.078)remained significant independent predictors of restenosis in patients undergoing stent implantation.ConclusionApoB/A1 ratio is a strong independent predictor of stent restenosis other than other lipids,lipid ratios and lipoproteins for the patient on statins therapy
ApoB/A1 Ratio; Restenosis; PCI; Statins therapy
450002 鄭州市,河南省人民醫(yī)院心外科重癥監(jiān)護(hù)室(韓艷、高傳玉、程兆云、王憲沛);河南省職工醫(yī)學(xué)院院辦(楊朝寬)
楊朝寬,E-mail:thisishanyan@126.com
10.3969/j.issn.1672-5301.2014.01.007
R541.4
A
1672-5301(2014)01-0021-06
2013-09-05)