賈寧，韓錕

(遼寧醫(yī)學(xué)院 附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 錦州 121001)

E G C G改善A P P/P S 1轉(zhuǎn)基因小鼠認(rèn)知功能及減輕海馬胰島素抵抗的機(jī)制研究

賈寧，韓錕△

(遼寧醫(yī)學(xué)院 附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 錦州 121001)

目的探討EGCG沒(méi)食子酸酯（epigallocatechin-3-gallate， EGCG）減輕APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠海馬胰島素抵抗并改善認(rèn)知功能機(jī)制。方法24只12月齡雌性APP/PS1小鼠隨機(jī)均分為模型組（Tg）、EGCG低劑量組（Tg/EGCG-L）、高劑量組（Tg/EGCG-H），同月齡雌性C 57 BL/6 J小鼠作為對(duì)照組（NT）。采用Morris水迷宮檢測(cè)各組小鼠學(xué)習(xí)、記憶能力，Western blot和免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)各組小鼠海馬TNF-α/JNK信號(hào)及IRS-1 pSer 312的表達(dá)。結(jié)果與NT組比較，Tg組小鼠尋找平臺(tái)的逃避潛伏期及平均路程顯著延長(zhǎng)（P＜0.05），海馬TNF-α/JNK信號(hào)異常活化、IRS-1 pSer 312表達(dá)明顯升高（P＜0.05）.EGCG各治療組較Tg組各異常指標(biāo)均顯著改善（P＜0.05）。結(jié)論EGCG可減輕APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠海馬胰島素抵抗，改善認(rèn)知功能，其機(jī)制可能與其降低TNF-α/JNK信號(hào)通路的活化相關(guān)。

表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯；APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠；TNF-α/JNK信號(hào)；胰島素抵抗

越來(lái)越多的證據(jù)支持阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）本質(zhì)上是一種代謝性疾病，與腦胰島素抵抗導(dǎo)致的信號(hào)通路紊亂密切聯(lián)系，包括調(diào)控神經(jīng)元存活，能量生成，基因表達(dá)和突觸可塑性，這一系列變化將最終損害記憶和認(rèn)知的神經(jīng)系統(tǒng)[1-2]。在外周組織炎癥與胰島素抵抗密切相關(guān)，許多炎癥分子包括TNF-α等，能夠使胰島素受體底物-1（insulin receptor substrate-1，IRS-1）絲氨酸位點(diǎn)發(fā)生異常磷酸化，阻斷了正常的信號(hào)下傳，導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生[3-4]。最新研究[5-6]顯示AD患者尸檢腦組織及動(dòng)物模型腦IRS-1 pSer636，312水平升高，提示存在中樞胰島素抵抗。目前有效的預(yù)防或延遲AD中這一神經(jīng)病理改變發(fā)生、發(fā)展的治療手段仍非常有限。與其對(duì)胰島素或其它合成藥物感興趣，我們更關(guān)注于研究一個(gè)大量存在于綠茶中的自然多酚類化合物，表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯（epigallocatechin-3-gallate，EGCG）。已有研究證實(shí)在外周胰島素抵抗組織EGCG通過(guò)抗氧化、抗炎機(jī)制降低IRS-1 pSer 307水平從而減輕胰島素信號(hào)阻斷[7-10]。本實(shí)驗(yàn)我們首次通過(guò)給予

APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠EGCG治療4周，觀察學(xué)習(xí)、記憶能力及海馬IRS-1 pSer 312水平的變化，同時(shí)探討其發(fā)生機(jī)制。

1 材料

EGCG（純度95%，批號(hào)：E 4143），Sigma公司；兔抗IRS-1 pSer 312抗體（批號(hào)：ab 66154），Abcam；兔抗TNF-α抗體（批號(hào)：3707 S）、兔抗JNK抗體（批號(hào)：9258 P）、兔抗p-JNK抗體（批號(hào)：4668 P），Cell Signaling Technology；鼠抗GAPDH抗體（批號(hào)：KC-5G4），KangChen biotechnology；辣根酶標(biāo)記羊抗兔或羊抗鼠IgG，北京中杉金橋有限公司；RIPA組織/細(xì)胞裂解液，碧云天生物技術(shù)研究所；PVDF膜，Millipore公司；蛋白Marker，F(xiàn)ermentas公司；ECL發(fā)光試劑盒，Pierce公司；超敏SP濃縮試劑盒，北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司；DAB顯色試劑盒，武漢博士德生物工程有限公司。

Morris水迷宮，江蘇正華機(jī)電科技有限公司；生物研究顯微鏡，日本Olympus BX 51；數(shù)碼照相機(jī)，日本NikonE 4500；電子天平，美國(guó)Ohaus；低溫離心機(jī)、垂直電泳儀、凝膠圖像分析系統(tǒng)，美國(guó)Bio-Rad；石蠟切片機(jī)，德國(guó)Leica。

SPF級(jí)12月齡雌性APPswe/PSldE 9（APP/PS 1）雙轉(zhuǎn)基因小鼠24只，相同月齡同背景C 57 BL/6 J小鼠8只，體質(zhì)量25～30 g，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物部提供，許可證號(hào)：SYXK（遼）2008-0005。

2 方法

2.1 動(dòng)物分組及給藥 APP/PS1小鼠隨機(jī)分為3組，每組8只。參照文獻(xiàn)[11]給藥方法如下：模型組（transgenic，Tg）：每天灌胃0.15 mL的雙蒸水1次；EGCG低劑量組（Tg/EGCG-L）：每天1次按2 mg/kg灌胃0.04%的EGCG 0.15 mL；EGCG高劑量組（Tg/EGCG-H）：每天1次按6 mg/kg灌胃0.12%的EGCG 0.15 mL。C 57 BL/6 J小鼠作為對(duì)照組（nontransgenic type，NT）：每天灌胃0.15 mL的雙蒸水1次。各組小鼠均連續(xù)灌胃4周。

2.2 各組小鼠學(xué)習(xí)、記憶功能測(cè)定 給藥第3周末，采用Morris水迷宮測(cè)試小鼠定位航行等學(xué)習(xí)記憶能力。水迷宮實(shí)驗(yàn)期間，各組小鼠每日仍連續(xù)給藥直至第4周末。實(shí)驗(yàn)平臺(tái)設(shè)于水面下約1.5 cm，將小鼠于象限邊緣1/2弧度處頭朝池壁入水，同時(shí)攝像機(jī)開(kāi)始記錄。小鼠找到平臺(tái)后，讓其在平臺(tái)上站立10 s。經(jīng)60 s未找到平臺(tái)者，則由實(shí)驗(yàn)者用手牽引其到平臺(tái)上，放置10 s，再放回籠中。每只小鼠每天訓(xùn)練3次，時(shí)間間隔30 min。記錄小鼠入水至找到平臺(tái)并站立于其上所需時(shí)間，作為逃避潛伏期（tatency），用秒（s）表示，并記錄從小鼠入水至找到平臺(tái)通過(guò)路徑的總長(zhǎng)度（path length），用米（m）表示。若小鼠在60 s內(nèi)未找到平臺(tái)，則記錄為60 s。實(shí)驗(yàn)共進(jìn)行5 d。數(shù)據(jù)采集及圖像分析均由圖像自動(dòng)監(jiān)視和處理系統(tǒng)完成。

2.3 Western blot檢測(cè)TNF-α/JNK 信號(hào)蛋白表達(dá) 行為學(xué)檢測(cè)結(jié)束后，各組小鼠斷頭處死，迅速取出大腦放在冰盤上，從中間矢狀縫切開(kāi)，一半放入4%多聚甲醛中固定，常規(guī)制備石蠟切片，用于免疫組織化學(xué)染色；另一半迅速剝離海馬于-70℃液氮罐中儲(chǔ)存用于Western blot使用。取各組小鼠的海馬組織，RIPA buffer裂解，考馬斯亮藍(lán)G 250測(cè)定總蛋白含量。SDS-PAGE分離蛋白，濕轉(zhuǎn)蛋白質(zhì)至PVDF膜，5%脫脂奶粉室溫封閉2 h；一抗（TNF-α，1∶1000；JNK，1∶1000；p-JNK，1∶1000；GAPDH，1∶5000）4℃孵育過(guò)夜；辣根酶標(biāo)記羊抗兔或羊抗鼠IgG（1∶2000）室溫孵育60 min；暗室中ECL顯影；Bio-Rad凝膠電泳圖像分析儀進(jìn)行采圖，Quantity One軟件包分析。對(duì)蛋白條帶進(jìn)行灰度值（分別以目的蛋白的整合密度值比內(nèi)參GAPDH的整合密度值）分析。

2.4 SP法免疫組化檢測(cè)IRS-1 pSer 312表達(dá) 常規(guī)免疫組化步驟進(jìn)行。每組實(shí)驗(yàn)小鼠隨機(jī)選取5張海馬CA3區(qū)腦組織切片用光學(xué)顯微鏡（×400）觀察每個(gè)視野中陽(yáng)性蛋白表達(dá)，用計(jì)算機(jī)圖像分析系統(tǒng)分別測(cè)定各組小鼠每張切片內(nèi)表達(dá)陽(yáng)性蛋白神經(jīng)元的整合光密度值，并取各組平均值以反映海馬CA3區(qū)神經(jīng)元內(nèi)陽(yáng)性蛋白表達(dá)的相對(duì)含量。

2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析，測(cè)定結(jié)果以“±s”表示。組間比較采用單因素方差分析。以P＜0.05表示差異具有顯著性意義，P＜0.01為差異有極顯著性意義。

3 結(jié)果

圖1 EGCG 對(duì) APP/PS 1 轉(zhuǎn)基因小鼠 Morris 水迷宮定位航行試驗(yàn)中尋找平臺(tái)逃避潛伏期（A）和尋找平臺(tái)平均路程（B）的影響#P＜0.05，##P＜0.01，與NT組相比；*P＜0.05，與Tg組相比Fig.1 Effect of EGCG on the escape latency(A)and swimming distance(B)of the navigation training in Morris water maze test with APP/PSl mice#P＜0.05，##P＜0.01，compared with NT group；*P＜0.05 compared with Tg group

3.1 EGCG對(duì)APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠學(xué)習(xí)、記憶能力的影響 分析整理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，得到各組小鼠在連續(xù)測(cè)試5天期間搜索隱蔽平臺(tái)的逃避潛伏期（見(jiàn)圖1 A）和搜索的平均路程（見(jiàn)圖1 B）的趨勢(shì)圖。結(jié)果顯示，隨著訓(xùn)練時(shí)間的延長(zhǎng)，各組小鼠搜索平臺(tái)的潛伏期及找到平臺(tái)所經(jīng)過(guò)的路程隨游泳次數(shù)增多呈下降趨勢(shì)。試驗(yàn)第3天，與NT組相比，Tg組小鼠尋找平臺(tái)的逃避潛伏期和尋找平臺(tái)的平均路程均顯著延長(zhǎng)（P＜0.05），實(shí)驗(yàn)第4天和第5天與NT組相比差異性極顯著（P＜0.01）。這提示APP/PSl小鼠與同月齡相同遺傳背景的C 57 BL/6 J小鼠相比具有明顯的學(xué)習(xí)記憶障礙。與Tg組相比，在隱蔽平臺(tái)試驗(yàn)的第3～5天，Tg/ EGCG-L組與Tg/EGCG-H組小鼠尋找平臺(tái)的逃避潛伏期和平均路程均顯著縮短（P＜0.05），結(jié)果表明 EGCG 可以有效改善APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠的學(xué)習(xí)與記憶障礙。

3.2 Western blot 檢測(cè)各組小鼠海馬 TNF-α/JNK 信號(hào)的表達(dá) 結(jié)果顯示（見(jiàn)圖2），Tg組小鼠海馬TNF-α蛋白表達(dá)較NT組明顯增加（P＜0.05），EGCG各治療組TNF-α蛋白表達(dá)較Tg組明顯減少（P＜0.05）；Tg組小鼠海馬p-JNK蛋白表達(dá)較NT組明顯增加，總JNK蛋白各組表達(dá)水平不變，Tg組p-JNK/總JNK蛋白比值較NT組明顯增加（P＜0.01）。EGCG各治療組p-JNK蛋白表達(dá)較Tg組減少，p-JNK/總JNK蛋白比值較Tg組明顯減少（P＜0.05）。以上結(jié)果提示EGCG可有效降低APP/PS1小鼠海馬內(nèi)TNF-α/JNK信號(hào)通路的異?；罨?。

圖2 Western blot 方法測(cè)定 EGCG 對(duì) APP/PS 1 小鼠海馬 TNF-α/JNK 信號(hào)蛋白表達(dá)的影響#P＜0.05，##P＜0.01，與NT組相比；*P＜0.05，與Tg組相比Fig.2 Effect of EGCG on the expression of TNF-α/JNK signaling in the hippocampus of APP/PS 1 transgenetic mice detected by Western blot#P＜0.05，##P＜0.01 compared with NT group；*P＜0.05 compared with Tg group

3.3 免疫組化檢測(cè)EGCG對(duì)APP/PS1小鼠海馬IRS-1 pSer 312蛋白表達(dá)的影響 染色后，觀察海馬CA3區(qū)IRS-1 pSer 312的表達(dá)情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)（見(jiàn)圖3），NT組未見(jiàn)明顯IRS-1 pSer 312 陽(yáng)性反應(yīng)細(xì)胞；Tg組可見(jiàn)大量棕黃色的胞漿著色的IRS-1 pSer 312蛋白陽(yáng)性細(xì)胞；EGCG各干預(yù)組可見(jiàn)中等量棕黃色的IRS-1 pSer 312蛋白陽(yáng)性細(xì)胞，胞漿著色，較Tg組淡染。統(tǒng)計(jì)分析顯示Tg組小鼠海馬IRS-1 pSer 312蛋白表達(dá)與NT組相比明顯增加，其整合光密度值顯著升高（P＜0.05）；Tg/EGCG-L組和Tg/EGCG-H組小鼠治療4周，IRS-1 pSer 312蛋白表達(dá)較Tg組明顯減少，其整合光密度值明顯降低（P＜0.05）。提示EGCG治療可有效減低APP/PS1小鼠腦內(nèi)IRS-1 Ser 312磷酸化水平。

圖3 免疫組化法觀察EGCG對(duì)APP/PS1小鼠海馬IRS-1 pSer 312蛋白表達(dá)的影響(×400)#P＜0.0，與NT組相比；*P＜0.05與Tg組相比Fig.3 Effect of EGCG on the expression of IRS-1 pSer 312 in the hippocampus of APP/PS 1 transgenetic mice detected by Immunohistochemical staining(×400)#P＜0.05 compared with NT group；*P＜0.05 compared with Tg group

4 討論

阿爾茨海默病是老齡人群最常見(jiàn)的癡呆原因，多種病因參與了AD的發(fā)病機(jī)制。在大腦，胰島素信號(hào)在調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)記憶必需的突觸活性中起著關(guān)鍵作用，因此胰島素抵抗伴隨信號(hào)通路破壞可能有助于形成AD認(rèn)知功能損害[1-2]。生理情況下，胰島素與胰島素受體結(jié)合，酪氨酸磷酸化IRS-1，活化下游磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3 K），使胰島素信號(hào)正常下傳，發(fā)揮其生理功能。任何原因引起IRS-1絲氨酸位點(diǎn)的磷酸化，可以阻斷其酪氨酸位點(diǎn)的正常磷酸化，使胰島素信號(hào)下傳受阻，導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生。胰島素抵抗的后果是胰島素作用減弱，最終損害記憶和認(rèn)知的神經(jīng)系統(tǒng)。2012年，Talbot[12]等證實(shí)，AD患者腦內(nèi)存在胰島素抵抗，這種病理狀態(tài)與腦內(nèi)IRS-1功能異常及認(rèn)知功能下降密切相關(guān)。某些治療2型糖尿病的藥物可能治療AD也有效，Bomfim等[6]發(fā)現(xiàn)給予APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠腹腔內(nèi)注射長(zhǎng)效胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動(dòng)劑exendin-4能夠減輕升高的IRS-1 pSer 636和IRS-1 pSer 312水平并且改善小鼠認(rèn)知功能。本實(shí)驗(yàn)首次得到結(jié)論，綠茶提取物EGCG亦可以有效減輕APP/PS1小鼠海馬IRS-1 pSer 312表達(dá)，調(diào)節(jié)中樞胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，減輕腦胰島素抵抗同時(shí)改善此動(dòng)物模型在水迷宮定位航行實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出的學(xué)習(xí)、記憶障礙，其潛在的藥用價(jià)值越來(lái)越受到科學(xué)工作者的關(guān)注。

JNK被認(rèn)為是最重要的介導(dǎo)外周胰島素抵抗組織IRS-1絲氨酸磷酸化的應(yīng)激激活激酶之一[13-14]。與2型糖尿病外周胰島素抵抗發(fā)生機(jī)制相似的是，Bomfim[6]等證實(shí)JNK在腦神經(jīng)元胰島素抵抗發(fā)生過(guò)程中也起著關(guān)鍵性作用，JNK的異?；罨梢砸鸷ｑR神經(jīng)元IRS-1絲氨酸位點(diǎn)磷酸化程度的升高，阻斷胰島素信號(hào)下傳，導(dǎo)致中樞胰島素抵抗的發(fā)生。已有研究證實(shí)EGCG作用于外周胰島素抵抗組織，通過(guò)抗氧化、抗炎機(jī)制降低肝臟、脂肪、肌肉組織的IRS-1 pSer 307水平從而使胰島素信號(hào)正常下傳[7-10]。有一篇報(bào)道顯示EGCG可以通過(guò)減輕TNF-α誘導(dǎo)的JNK活化緩解外周脂肪組織胰島素抵抗[15]。但其能否作用于中樞未知，本實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)EGCG可以減輕APP/PS1小鼠海馬TNF-α/JNK信號(hào)通路的異?；罨@可能部分解釋了EGCG調(diào)節(jié)此動(dòng)物模型中樞胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制。由于EGCG除了抗炎特性，還可以通過(guò)降低氧化應(yīng)激、防止線粒體功能異常以及扮演潛在的自噬調(diào)節(jié)劑等角色來(lái)治療外周胰島素抵抗[16]，而其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)也具有廣泛的生物學(xué)作用，因此下一步我們將深入探討EGCG改善AD等中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病認(rèn)知功能障礙的其他可能機(jī)制。

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The mechanism study of EGCG on improvement of cognitive function and alleviation of hippocampal insulin resistance in APP/PS 1 transgenetic mice

JIA Ning，HAN Kun△
(Department of Neurology, The First Affiliated Hospital of Liaoning Medical University, Jinzhou 121001, China)

ObjectiveTo explore mechanism of epigallocatechin-3-gallate (EGCG) on improvement of cognitive function and alleviation of hippocampal insulin resistance in APP/PS 1 transgenetic mice。Method12 months old female APP/PS 1 mice were randomly divided into 3 groups: model group(Tg), EGCG low dose group (Tg /EGCG-L), high dose group(Tg /EGCG-H). C 57 BL/6 J mice were utilized as control. learning and memory ability in 4 group mice were detected by morris water maze test(MWM). The hippocampal TNF-α/JNK signal and IRS-1 pSer 312 expression were detected by Western blot and immunohistochemical staining。ResultsCompared with NT mice, Tg mice showed a marked prolongation of the escape latency and swimming distance in the MWM test(P＜0.05); Abnormal activation of TNF-α/JNK signaling and increased IRS-1 pSer 312 expression in the hippocampus of Tg mice(P＜0.05). EGCG-treated Tg mice showed signi fi cantly improvement of all these abnormal changes(P＜0.05)。ConclusionEGCG treatment is able to alleviate hippocampal insulin resistance and improve cognitive function in the APP/PS 1 mice. which may be partly attributed to the reduction of TNF-α/JNK signaling activity in this AD mouse model.

epigallocatechin-3-gallate; APP/PS 1 transgenetic mice; TNF-α/JNK signaling ; insulin resistance

R 741.05

A

1005-1678(2014)01-0012-04

遼寧省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（2013022028）；遼寧省科學(xué)技術(shù)計(jì)劃項(xiàng)目（2012225019）

賈寧，女，博士,主治醫(yī)師；韓錕，通信作者，男，研究方向：神經(jīng)系統(tǒng)變性病的基礎(chǔ)與臨床研究工作，E-mail:13700166350@163.com。