李孟徽 周俊才

胃感染霉菌所致的潰瘍，常規(guī)治療潰瘍的方法常無效而經(jīng)久不愈，在臨床上及內(nèi)鏡下與癌性潰瘍不易區(qū)別，容易誤診為胃癌[1-2]，從而造成不必要的手術(shù)治療。本文收集本院2009年1月-2013年6月間經(jīng)電子內(nèi)鏡檢查和病理診斷的32例霉菌性胃潰瘍，對(duì)其臨床及內(nèi)鏡下表現(xiàn)、病理特征和防治方法進(jìn)行分析探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組32例中，男19例，女13例，年齡31～76歲，中位年齡52歲，病程1～9年。病程內(nèi)臨床表現(xiàn)可有典型的消化性潰瘍病癥狀。近期內(nèi)上腹部疼痛規(guī)律性消失、消瘦、乏力、納差。其中14例伴有輕微的嘔血和黑便。基礎(chǔ)疾病和誘因：使用腫瘤化療藥物的結(jié)腸癌術(shù)后3例及卵巢癌術(shù)后1例，胃潰瘍術(shù)后殘胃2例，糖尿病2例，因反復(fù)上腹疼痛診斷慢性胃炎長(zhǎng)期不規(guī)則服用抗生素、抑酸劑10例，因長(zhǎng)期患風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)及頭痛長(zhǎng)期服用激素、非甾體類藥物9例，抗幽門螺旋桿菌治療5例。

1.2 方法

1.2.1 內(nèi)鏡和病理檢查 所有病例行電子內(nèi)鏡檢查，在潰瘍邊緣取包括壞死組織在內(nèi)的組織4～6塊。所有標(biāo)本經(jīng)10%的甲醛固定，常規(guī)脫水、浸蠟、石蠟包埋、切片、HE染色，其中4例標(biāo)本重復(fù)切片，六胺銀染色。顯微鏡下觀察組織變化和查找霉菌。

1.2.2 治療方法 治療包括去除誘因，停止使用化療藥、抗生素、激素或抑酸劑等減弱機(jī)體免疫力及易引起霉菌感染的藥物，通過內(nèi)鏡清創(chuàng)后噴灑混有氟康唑粉的氫氧化鋁凝膠。具體操作方法：給予患者無痛麻醉，內(nèi)鏡下找到病灶，通過活檢孔用細(xì)胞毛刷對(duì)準(zhǔn)潰瘍面反復(fù)搓刷，清除潰瘍表面污苔及壞死組織，致使?jié)兠娓蓛?，輕度滲血為止；對(duì)于潰瘍邊緣有明顯瘢痕增生的，用活檢鉗咬除，以充分暴露新鮮組織。用去腎上腺素生理鹽水反復(fù)沖洗抽吸，至病灶處清潔，然后噴灑凝血酶溶液（1 mL鹽水含50 U凝血酶）止血，觀察4～6 min如無明顯出血即可。最后局部噴灑已備好的混有氟康唑粉50 mg的氫氧化鋁凝膠聯(lián)合制劑20 mL，間隔1周重復(fù)1次，共治療3次，3周后復(fù)查內(nèi)鏡，并病理活檢，HE染色及六胺銀染色下查找霉菌。

2 結(jié)果

2.1 內(nèi)鏡下表現(xiàn) 病變位于胃竇、胃角及幽門管20例，胃體6例，胃底及賁門4例，殘胃吻合口2例，呈全胃分布。25例表現(xiàn)為直徑大于2.5 cm的巨大不規(guī)則潰瘍，最大5 cm×4.5 cm，最深的達(dá)1.6 cm，2例殘胃吻合口潰瘍直徑0.8～1.1 cm，潰瘍表面附有暗紅褐色或污穢的灰白色、灰黃色苔樣物，周邊黏膜充血水腫，皺襞增厚，部分邊緣不整齊、隆起呈火山口狀，周圍僵硬，蠕動(dòng)差，5例表現(xiàn)為片狀糜爛、壞死，其中有散在的小乳頭顆粒狀增生，充血明顯，活檢鉗觸之易出血。

2.2 病理學(xué)改變 病理組織學(xué)表現(xiàn)主要為潰瘍面壞死組織、炎性滲出物及周圍黏膜中見有數(shù)量不等的霉菌菌絲或孢子。菌絲或孢子周圍有大量中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，少數(shù)形成嗜酸性肉芽腫或巨細(xì)胞反應(yīng)性肉芽腫。潰瘍周圍黏膜腺上皮和/或纖維間質(zhì)反應(yīng)性增生，少數(shù)淺表片狀糜爛壞死型潰瘍面有散在的呈小乳頭顆粒狀的肉芽組織增生。4例活檢標(biāo)本中沒有炎性滲出壞死物，組織中HE染色未見明顯霉菌孢子及菌絲，但六胺銀染色顯示組織中有散在的黑褐色菌絲和孢子。霉菌屬性以念珠菌為多，占21例（65.6%）；曲霉菌6例（18.7%）；毛霉菌5例（15.6%）。

2.3 治療效果 27例臨床癥狀消失，潰瘍愈合或遺留瘢痕，組織活檢未發(fā)現(xiàn)霉菌；2例臨床癥狀明顯改善，潰瘍明顯縮小變淺，但組織活檢未發(fā)現(xiàn)霉菌，改為常規(guī)口服奧美拉唑，2周后潰瘍愈合；3例臨床潰瘍癥狀有所改善，潰瘍有所縮小變淺，組織活檢發(fā)現(xiàn)少量霉菌，但較治療前明顯減少。此3例中2例為結(jié)腸癌術(shù)后、1例為卵巢癌術(shù)后患者，體質(zhì)較差，且肝功異常，因此暫?？姑咕委?。

3 討論

霉菌為條件致病菌，可廣泛存在于自然界，正常消化道也存在霉菌，如白色念珠菌就可在健康人口腔中發(fā)現(xiàn)，更易隨食物進(jìn)入胃腔，但通常情況下對(duì)健康人并不致病。研究表明，當(dāng)機(jī)體狀況發(fā)生一定變化，如長(zhǎng)期大量使用廣譜抗生素；長(zhǎng)期接受激素或抗腫瘤藥物治療；慢性病、術(shù)后及營(yíng)養(yǎng)不良等致機(jī)體抵抗力低下等情況下，宿主和微生物之間的動(dòng)態(tài)平衡發(fā)生紊亂，機(jī)體免疫功能受損均易發(fā)生霉菌感染[3-6]。本組32例霉菌性胃潰瘍臨床資料顯示與前面文獻(xiàn)報(bào)道的基本一致。霉菌感染可直接導(dǎo)致潰瘍，也可在原有潰瘍的基礎(chǔ)上加重病變，往往導(dǎo)致難治性潰瘍，經(jīng)各種藥物治療潰瘍反復(fù)不愈。

本病多發(fā)生在胃竇、胃角、幽門及胃體，其次為胃底賁門。內(nèi)鏡下主要表現(xiàn)為巨大潰瘍，特點(diǎn)是大、深、不規(guī)整，一般直徑在3 cm以上[4]。潰瘍表面附有暗紅褐色或污穢的灰白色、灰黃色苔樣物，周邊黏膜充血水腫，皺襞增厚，部分邊緣不整齊、隆起呈火山口狀，周圍僵硬，蠕動(dòng)差。少數(shù)表現(xiàn)為片狀糜爛、壞死，其中有散在的小乳頭顆粒狀增生，充血明顯，活檢鉗觸之易出血。此內(nèi)鏡下表現(xiàn)與癌性潰瘍鑒別困難。

霉菌性胃潰瘍內(nèi)鏡下形態(tài)酷似癌性潰瘍，確診依靠病理學(xué)檢查。菌屬以念珠菌最多，其次為曲霉菌與毛霉菌[4-5，7]，本組病例也是如此。病理組織學(xué)表現(xiàn)主要為潰瘍面壞死組織、炎性滲出物及周圍黏膜中見有數(shù)量不等的霉菌菌絲或孢子。菌絲或孢子周圍有大量中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，少數(shù)形成嗜酸性肉芽腫或巨細(xì)胞反應(yīng)性肉芽腫。潰瘍周圍黏膜腺上皮和/或纖維間質(zhì)反應(yīng)性增生，少數(shù)淺表片狀糜爛壞死型潰瘍面有散在的呈小乳頭顆粒狀的肉芽組織增生。病理讀片時(shí)，一定要仔細(xì)觀察，尤其在壞死組織中及周圍要仔細(xì)查找霉菌。對(duì)于活檢中沒有采集到炎性滲出壞死組織、病理又沒有查到惡性腫瘤組織、也沒見明顯霉菌的，一定要做特殊染色查找霉菌，必要時(shí)建議內(nèi)鏡下再活檢。由于霉菌主要位于壞死組織內(nèi)，內(nèi)鏡醫(yī)師活檢取材時(shí)應(yīng)盡量取一些壞死組織，以便查找霉菌。但壞死組織或炎性滲出物形成的假膜覆蓋在潰瘍表面，取材淺易漏診一些癌性潰瘍。因此，活檢時(shí)應(yīng)盡量多取材、深取材，必要時(shí)在取壞死組織活檢或刷取壞死物涂片的同時(shí)在潰瘍四周分點(diǎn)挖掘或同一部位反復(fù)深挖取材[8]，以提高檢查的陽性率。

霉菌性胃潰瘍患者的病程一般都較長(zhǎng)，有的甚至長(zhǎng)達(dá)20余年[4]，久治不愈是讓臨床醫(yī)師感到很棘手的一個(gè)問題，選擇一種有效的治療方法是臨床上一直探討的課題。本研究通過本文病例的研究和復(fù)習(xí)文獻(xiàn)認(rèn)為，霉菌性胃潰瘍之所以難治是因?yàn)榇嬖谝韵乱蛩兀海?）霉菌的持續(xù)存在；（2）潰瘍本身因素，如直徑大于2 cm的巨大潰瘍或深達(dá)肌層甚至漿膜層的潰瘍、潰瘍表面的炎性滲出物及壞死組織對(duì)潰瘍面的慢性持續(xù)的理化刺激以及瘢痕組織的阻礙也是潰瘍不易愈合的重要因素；（3）存在易引起霉菌持續(xù)感染或反復(fù)感染的原發(fā)病和誘發(fā)因素。針對(duì)以上原因，本研究采用內(nèi)鏡下清創(chuàng)后噴灑氫氧化鋁凝膠聯(lián)合氟康唑藥物，同時(shí)兼顧去除霉菌感染的誘發(fā)因素，積極治療原發(fā)病和支持治療，取得了很好的效果，較常規(guī)抗霉菌治療方法的療效有顯著的提高[9]。其主要機(jī)理是：（1）清除了潰瘍面的壞死組織、污苔及周圍功能低下的瘢痕組織，一方面根除了霉菌滋生的環(huán)境，阻止了霉菌所致的炎性反應(yīng)及壞死組織對(duì)局部的刺激；另一方面能使胃潰瘍?cè)谳^新鮮或正常黏膜組織基礎(chǔ)上迅速生長(zhǎng)愈合，這種愈合微血管重建好，微循環(huán)較豐富，局部黏膜的功能狀態(tài)及黏液分泌功能都較好[10]。（2）氟康唑是新一代廣譜抗霉菌藥，具有高效、低毒、耐受性好的特點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于全身及局部的霉菌感染。然而常規(guī)口服藥物由于潰瘍表面的壞死組織或炎性滲出物形成的假膜阻隔，使抗霉菌藥物與潰瘍面不能充分接觸，直接影響殺菌效果。但內(nèi)鏡直視下清創(chuàng)后把藥物噴灑于潰瘍的新鮮創(chuàng)面，更利于藥物的滲透、吸收，在局部的濃度比口服后經(jīng)腸道吸收入血到達(dá)局部濃度要高很多，能達(dá)到更好的殺菌作用。（3）氫氧化鋁凝膠容易黏附于潰瘍表面，形成一層保護(hù)膜，而且可改善局部微循環(huán)，促使病變部位黏膜上皮細(xì)胞代謝，促進(jìn)黏膜的修復(fù)。同時(shí)作為氟康唑的載體，使藥物黏附于潰瘍表面，直接作用于潰瘍部位，從而達(dá)到抑菌作用，同時(shí)延長(zhǎng)藥物存留，使?jié)兠嬗峡?，并有預(yù)防復(fù)發(fā)的作用。（4）去除誘發(fā)因素、積極治療原發(fā)病和支持治療，有利于療效的鞏固和預(yù)防復(fù)發(fā)。

對(duì)于霉菌性胃潰瘍的治療方式的選擇，一定要依據(jù)病理學(xué)檢查結(jié)果來定，否則易誤診癌性潰瘍而造成不必要的手術(shù)治療。文獻(xiàn)[1-2]報(bào)道誤診為胃癌的病例大多在外科手術(shù)前沒有行內(nèi)鏡下病理活檢，即使活檢，在沒有查到癌細(xì)胞時(shí)臨床醫(yī)生認(rèn)為是取材不當(dāng)，仍進(jìn)行手術(shù)探查。這種情況的發(fā)生在過去是相當(dāng)普遍的，分析可能是因?yàn)椋海?）霉菌性胃潰瘍大多潰瘍大面深，且久治不愈，在臨床上及內(nèi)鏡下表現(xiàn)酷似癌性潰瘍；（2）相關(guān)醫(yī)師對(duì)本病的意識(shí)不強(qiáng)，內(nèi)鏡檢查遇到巨大潰瘍時(shí)，只考慮到惡性潰瘍，而沒有考慮到霉菌感染的可能，從面造成內(nèi)鏡醫(yī)師取材不當(dāng)或局限，可能未取到霉菌的孢子或菌絲；病理醫(yī)師可能只注意查找腫瘤細(xì)胞而沒注意仔細(xì)查找霉菌。（3）巨大胃潰瘍（直徑>2.5 cm）是外科手術(shù)治療的一項(xiàng)指征，這可能是導(dǎo)致本病手術(shù)治療的最主要原因。

綜上所述，筆者認(rèn)為，對(duì)胃潰瘍選擇正確的治療方式，嚴(yán)格、全面的病理學(xué)檢查是關(guān)鍵，只有通過病理學(xué)檢查找到潰瘍的致病原因，針對(duì)病因治療才是最佳的治療方式。而對(duì)于霉菌性胃潰瘍，不管病程有多長(zhǎng)、潰瘍有多大，只要不是穿透潰瘍，不存在嚴(yán)重的出血、穿孔、惡性變等并發(fā)癥，決不行手術(shù)治療。因?yàn)槭中g(shù)并不能改善胃腸功能和提高患者生活質(zhì)量，原因是：（1）胃手術(shù)后由于重建的胃腸是非生理性胃腸通道，機(jī)械的和功能的變化可同時(shí)存在，相互影響，近期和遠(yuǎn)期殘胃并發(fā)癥較多見；（2）術(shù)后殘胃更易引起霉菌感染[5-6]。因此，筆者認(rèn)為霉菌性胃潰瘍的治療仍應(yīng)遵循消除霉菌感染、促進(jìn)潰瘍愈合、防止復(fù)發(fā)的原則，在內(nèi)鏡跟蹤觀察下進(jìn)行嚴(yán)格的內(nèi)科治療。這種內(nèi)鏡下清創(chuàng)后噴灑聯(lián)合藥物并結(jié)合去除致病誘因的治療，是治愈霉菌性胃潰瘍、避免不必要手術(shù)、提高患者生活質(zhì)量的有效方法，值得臨床推廣。另外，隨著診斷和治療技術(shù)的不斷發(fā)展和提高，巨大胃潰瘍（直徑>2.5 cm）是否還是外科手術(shù)治療的一項(xiàng)指征，值得探討。有關(guān)霉菌性胃潰瘍的預(yù)防：積極治療原發(fā)病，規(guī)范使用廣譜抗生素、激素、非甾體類消炎藥物，合理使用抑酸藥物及化療藥物是預(yù)防的關(guān)鍵。

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