段 斌 職 瑾 裴繼文 職利琴 孫建國

(陜西省人民醫(yī)院腎移植科，陜西 西安 710068)

1 陜西省西安市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 西安 710002

2 陜西省西安市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)科，陜西 西安 710001

3 陜西省西安市第五醫(yī)院心內(nèi)科，陜西 西安 710082

腎小管間質(zhì)纖維化是指腎小管萎縮和消失，腎間質(zhì)淋巴和單核細(xì)胞浸潤及纖維組織增生。轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)是一類多功能的多肽類生長因子，由體內(nèi)分泌的信號分子組成，目前已知約有30多種蛋白，TGF-β除調(diào)節(jié)細(xì)胞功能外，還參與了細(xì)胞發(fā)育和致癌作用，同時是導(dǎo)致體內(nèi)纖維化最強(qiáng)和最廣泛的介質(zhì)之一，尤其在肺纖維化、肝纖維化、慢性胰腺炎、硬皮病和腎小球纖維化及放療、化療和組織移植中并發(fā)的多器官纖維化方面，TGF-β均為重要的介質(zhì)之一。臨床和實(shí)驗(yàn)研究提供的大量證據(jù)表明，TGF-β在腎小管間質(zhì)纖維化發(fā)生機(jī)制中起重要作用，因此了解TGF-β的生物學(xué)活性及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，對腎小管間質(zhì)纖維化的防治，以及有效延緩腎衰竭的進(jìn)展有著重要的臨床意義［1］。丹參、川芎對正常人及硬皮病患者成纖維細(xì)胞增殖的抑制作用有相似的趨勢，說明它們對成纖維細(xì)胞增殖的抑制作用是非特異性的，不僅對病變細(xì)胞有抑制作用，對正常細(xì)胞也有相同的作用，不僅能抑制成纖維細(xì)胞的增殖，同時可以抑制成纖維細(xì)胞合成膠原，發(fā)揮抗纖維化作用［2］。2010-10—2012-12，我們采用參芎葡萄糖注射液對移植腎纖維化21例進(jìn)行干預(yù)性治療，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部21例均為陜西省人民醫(yī)院腎移植科行腎移植術(shù)后，經(jīng)移植腎穿刺檢查證實(shí)為慢性纖維化患者。男13例，女8例;年齡24～56歲，中位齡37歲。

1.2 治療方法 均予應(yīng)用免疫抑制劑、激素沖擊治療、抗感染及維持水、電解質(zhì)和酸堿平衡等常規(guī)綜合治療，并予參芎葡萄糖注射液(貴州景峰注射劑有限公司，國藥準(zhǔn)字H52020703)200 mL，每日1次靜脈滴注，14 d為1個療程，療程間隔10 d，共治療3個療程。

1.3 觀察指標(biāo)及方法 分別于治療前及治療1、2、3個療程后測定血清 TGF-β1表達(dá)水平。抽取外周靜脈血5 mL，分離血清，-20℃保存?zhèn)溆?。血清TGF-β1的測定采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)，試劑盒選用深圳晶美生物工程技術(shù)有限公司，全部操作均按試劑盒說明書進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 13統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

21例移植腎纖維化治療前及治療1、2、3個療程后血清TGF-β1水平變化比較見表1。

表1 21例移植腎纖維化治療前及治療1、2、3個療程后血清TGF-β1水平變化比較ng/mL，±s

表1 21例移植腎纖維化治療前及治療1、2、3個療程后血清TGF-β1水平變化比較ng/mL，±s

個療程后TGF-β1治療前 治療1個療程后 治療2個療程后 治療3 80.0 ±13.0 68.0 ±11.5 56.8 ±7.3 47.9 ±12.4

經(jīng)秩和檢驗(yàn)統(tǒng)計分析，治療1、2、3個療程后血清TGF-β1水平與治療前比較均有明顯降低(P＜0.05)，且隨著治療療程的增加，下降水平越明顯(P＜0.05)。

3 討論

組織纖維化可累及人體幾乎所有器官和系統(tǒng)，其病因眾多，機(jī)制復(fù)雜，屬于典型的多基因、多表型疾病，是許多不同組織損傷的共同后果，也是嚴(yán)重威脅人類健康疾病的基本病理改變?，F(xiàn)代細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)的研究認(rèn)為，其發(fā)生過程極復(fù)雜，是由多種細(xì)胞和炎性介質(zhì)參與的網(wǎng)絡(luò)式炎性反應(yīng)。多年來，人們致力于從各方面了解此網(wǎng)絡(luò)，希望為臨床尋找有效的防治措施。目前臨床上常規(guī)的治療手段均收效甚微。纖維化的西醫(yī)治療以腎上腺皮質(zhì)激素及免疫抑制藥為主，皮質(zhì)激素可以減少膠原的合成，但它同時也抑制了膠原酶的產(chǎn)生，且長期應(yīng)用皮質(zhì)激素可使機(jī)體免疫力下降，使隱匿感染灶播散或誘發(fā)新的感染，而嚴(yán)重的繼發(fā)感染又是纖維化致死的重要原因。

腎間質(zhì)纖維化是多種慢性腎臟疾病進(jìn)展至終末期引起腎衰竭的共同病理改變。間質(zhì)纖維化的程度對腎臟疾病的預(yù)后起著決定性作用，形成的機(jī)制尚不完全明確，一般認(rèn)為與成纖維細(xì)胞的過量增殖和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的過量分泌、異常沉積有關(guān)。腎小管間質(zhì)病變與腎小球?yàn)V過率之間均呈高度相關(guān)性，腎小管間質(zhì)纖維化程度預(yù)示著腎功能受損嚴(yán)重性，決定慢性腎臟疾病患者的預(yù)后。在腎臟疾病中，由于殘存腎單位的腎小管代償性耗氧量增加，促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞產(chǎn)生氨和氧自由基增多，可引起補(bǔ)體活化，產(chǎn)生膜攻擊復(fù)合物Csb-9，激活腎小管上皮細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子和膠原，進(jìn)而導(dǎo)致間質(zhì)纖維化，在這些細(xì)胞因子中，TGF-β1的作用是較明顯的。TGF-β1是一種公認(rèn)的強(qiáng)烈的促纖維化因子，同時亦是重要的促炎癥因子，它從多個方面促使纖維化的發(fā)生和發(fā)展，低氧、高血糖、高蛋白可直接引起人近端腎小管上皮細(xì)胞TGF-β1的表達(dá)增加，繼而在腎小管間質(zhì)纖維化的發(fā)生發(fā)展中多個環(huán)節(jié)起作用。研究表明，TGF-β1主要通過激活Smad通路促進(jìn)纖維化的發(fā)生和發(fā)展，Smad蛋白在腎臟的固有細(xì)胞中普遍表達(dá)，而且在多種腎臟纖維化模型中表達(dá)增高，間質(zhì)成纖維細(xì)胞在TGF-β1的刺激下能活化為肌成纖維細(xì)胞，肌成纖維細(xì)胞出現(xiàn)是慢性腎間質(zhì)纖維化的決定性事件［3］。

參芎葡萄糖注射液是丹參和川芎提取物的復(fù)方制劑，主要成分為丹參素和川芎嗪。丹參具有祛瘀止痛、活血通經(jīng)、清心除煩等功用，相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究表明，丹參可以減輕心肌、腦缺血再灌注損傷，抑制血小板凝聚和血栓形成［4］，減少α平滑肌肌動蛋白的表達(dá)，通過抑制腎小管細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，起到延緩腎間質(zhì)纖維化的作用［5］。川芎具有活血行氣、消散瘀血、祛風(fēng)止痛的功效，川芎嗪是由川芎的根莖提取的有效成分，相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究表明，川芎嗪具有抗血小板凝聚、擴(kuò)張小動脈、改善微循環(huán)、抗氧化、拮抗鈣離子及抗纖維化等作用［6］，能降低血壓，減少腎血管阻力，減輕腎小球代償性增殖肥大，從而延緩腎小球硬化的進(jìn)程，川芎嗪可抑制成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，使肌成纖維細(xì)胞的表達(dá)減少，從而抑制了腎間質(zhì)纖維化的形成和發(fā)展［7］。

近年來，丹參聯(lián)合川芎治療肝纖維化、肺纖維化及心肌纖維化等方面均有報道，在腎臟纖維化的動物模型試驗(yàn)中也有驗(yàn)證，近年因腎源緊缺，臨床工作更傾向于腎移植術(shù)后的長期效果及慢性并發(fā)癥的診治。本研究結(jié)果表明，采用參芎葡萄糖注射液治療移植腎纖維化具有顯著療效，可有效降低TGF-β1水平，且隨著療程的增加效果更明顯，有效改善移植腎纖維化，使得移植腎達(dá)到更好的長期存活。

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［2］商慶新，張滌生.丹參和川芎嗪對瘢痕成纖維細(xì)胞DNA含量及細(xì)胞周期進(jìn)程的影響［J］.中國修復(fù)重建外科雜志，1998，12(6):325-328.

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［4］張洪波，史華，陳波，等.丹參對大鼠腎缺血再灌注損傷保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)研究［J］.中國中醫(yī)藥科技，2002，9(3):148.

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［7］王亞平，李伯祥.川芎嗪防治腎間質(zhì)纖維化作用的實(shí)驗(yàn)研究［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2002，3(2):77-78.