梁子坤 吳恩東 孫 勇 尹顏軍 時廣利▲ 張寶秋

1.首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院外科，北京 101149；2.首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院檢驗科，北京 101149

肺癌是當今世界最常見的威脅人類健康的惡性腫瘤。近幾年來，在中國的許多大中城市中，肺癌的發(fā)病率和病死率逐年上升，已成為常見的惡性腫瘤之首[1]。大多數(shù)肺癌患者到醫(yī)院就診時就已經(jīng)處于晚期，從而不能得到手術(shù)治療，多年的臨床實踐證明，化療能夠有效地延長晚期肺癌患者的生存時間[2]。大量的研究表明，腫瘤標志物在肺癌的早期診斷、輔助診斷、判斷預后情況以及化療療效監(jiān)測中有著非常重要的應用價值[3-4]。本課題組前期的實驗結(jié)果表明，血清中神經(jīng)元特異性烯醇化酶 （NSE）和細胞角質(zhì)蛋白19（CYFRA21-1）對于肺癌的鑒別診斷和輔助診斷具有非常好的臨床應用價值[5]。本研究重點為觀察肺癌患者化療前后血清中NSE和CYFRA21-1的濃度變化，評價其在肺癌化療效果評估中的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年8月～2013年6月首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院腫瘤科收治的初治肺癌患者124例。其中男77例，女47例；年齡38～85歲，平均59歲。所有患者均經(jīng)細胞學或組織學確診，以往未進行過放療或化療。其中非小細胞肺癌（NSCLC）患者70例、小細胞肺癌（SCLC）患者54例。

1.2 方法

1.2.1 標本采集 抽取肺癌患者空腹靜脈血4 mL（包括化療前、化療后1個周期和化療后2個周期的血液標本）。所有標本經(jīng)4000 r/min離心后分離出血清，放入-20℃冰箱冷凍保存，血清標本集中檢測前室溫融化。NSE和CYFRA21-1檢測試劑盒均由瑞典康乃格公司生產(chǎn)，檢測的臨界值分別為15 ng/mL和4 ng/mL。

1.2.2 化療方案 吉西他濱（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準字 H20030105）1250 mg/m2，第 1 天、第 8天；順鉑 （南京制藥廠有限公司，國藥準字H20103216）75 mg/m2，第1天，21 d為1個周期。每個周期開始時如果血液學毒性未恢復，則推遲第1天的給藥，直至血中性粒細胞≥2.0×109/L，血小板≥100×109/L。

1.2.3 化療效果評價 全部肺癌患者至少經(jīng)過2個周期的化療后，參照世界衛(wèi)生組織實體瘤療效評價的標準進行綜合評價，療效評價結(jié)果分為疾病完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進展（PD）。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用統(tǒng)計軟件SPSS 17.0對數(shù)據(jù)進行分析，非正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)（M）及四分位數(shù)間距（Q）表示，采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 肺癌患者化療前和化療后血清中NSE和CYFRA21-1濃度變化

結(jié)果顯示：SCLC患者化療后1個周期與化療前比較，NSE的水平顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義，差異有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；NSCLC患者化療1個周期后與化療前比較，CYFRA21-1的水平顯著下降，差異有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.05）?；?個周期后與化療1個周期后比較，血清中NSE和CYFRA21-1的水平變化差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 不同病理分型患者血清NSE和CYFRA21-1濃度比較（M，Q）

2.2 不同化療效果的肺癌患者化療前和化療后NSE和CYFRA21-1濃度變化

應用實體瘤法對所有肺癌患者化療2個周期后的療效進行評價，評價結(jié)果顯示：PD 9例，SD 49例，PR 66例，CR 0例?；?個周期后，PD患者血清中NSE和CYFRA21-1的水平顯著升高，差異有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；化療2個周期后與化療1個周期后比較，PD患者血清中NSE和CYFRA21-1的水平變化差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）?；?個周期后，SD和PR患者血清中NSE和CYFRA21-1的水平顯著下降，差異有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；化療2個周期后與化療1個周期后比較，SD和PR患者血清中NSE和CYFRA21-1的水平變化差異無統(tǒng)計學意義（P ＞ 0.05）。 見表 2。

3 討論

腫瘤標志物是在腫瘤發(fā)生和增殖過程中，由腫瘤細胞生物合成，存在于腫瘤組織本身或分泌至血液或其他體液中[6]。腫瘤標志物異常產(chǎn)生或升高，能夠反映腫瘤的存在和生長，有助于進行腫瘤診斷、分類、判斷預后及指導治療。細胞角蛋白是上皮細胞的一種中微絲蛋白，是細胞骨架的中間絲蛋白家族中最復雜的亞類，在多數(shù)腫瘤細胞中均出現(xiàn)細胞角蛋白的過度表達，其已成為上皮來源惡性腫瘤臨床輔助診斷、鑒別診斷、療效監(jiān)測及判斷預后的有效指標。目前發(fā)現(xiàn)細胞角蛋白有20多種，在惡性上皮腫瘤中，激活的蛋白酶加速了細胞的降解，釋放出大量的可溶性細胞角蛋白19片段。通過檢測外周血中細胞角蛋白19片段的濃度可用于腫瘤的早期診斷、判斷預后和療效評估[7-9]。目前最常用的細胞角蛋白19片段是CYFRA21-1，CYFRA21-1是上皮細胞骨架的一種中間絲狀物，其主要分布于上皮腫瘤細胞的細胞質(zhì)中,當上皮組織細胞發(fā)生突變時，會有大量的CYFRA21-1釋放出來進入血液[10-12]。NSE是烯醇化酶的一種同工酶，主要分布于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞中，肺癌組織中的NSE含量明顯高于正常肺組織。而小細胞肺癌是一種神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤，其惡性程度較高，具有神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的特性。NSE在小細胞肺癌中有較好的敏感性和特異性，因此，NSE可作為小細胞肺癌輔助診斷和鑒別診斷的重要指標[13-15]。

表2 不同化療效果患者化療前后血清NSE、CYFRA21-1濃度比較（M，Q）

化學治療能夠有效地提高肺癌患者的生存率，但是肺癌一線化療的有效率只有30%左右，大部分的肺癌患者需要進行二線化療。目前臨床上大多應用WHO的實體瘤療效評價法評估肺癌患者的化療效果，一般是在肺癌患者至少進行2個周期的化療后，根據(jù)相應的影像學資料進行療效評價。因此，這種化療效果評價方法費用較高，而且評價周期長，不僅增加了經(jīng)過一線化療后效果不佳患者的醫(yī)療費用，還不能讓患者在第一時間獲得最佳的化療方案。而腫瘤標志物在臨床實際應用中可用來評估化療效果的好壞，優(yōu)點是費用低廉、檢測方便[17-18]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過1個周期的化療后，SCLC患者NSE的水平顯著下降，NSCLC患者CYFRA21-1的水平顯著下降，差異均有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；化療2個周期后與化療1個周期后比較，肺癌患者血清中NSE和CYFRA21-1的水平變化差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；化療1個周期后，PD患者血清中NSE和CYFRA21-1的水平顯著升高，SD和PR患者血清中NSE和CYFRA21-1的水平顯著下降，差異均有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；化療2個周期后與化療1個周期后比較，PD、SD和PR患者血清中NSE和CYFRA21-1的水平變化差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。以上研究結(jié)果與劉天舟等[19]、段惠潔等[20]的研究結(jié)果基本一致，這些研究結(jié)果表明，NSE對于SCLC的化療效果評價以及CYFRA21-1對于NSCLC的化療效果評價有著重要的臨床參考價值。由于在肺癌患者進行1個周期的化療后，血清中NSE和CYFRA21-1的水平與化療2個周期時的水平變化不大，都能夠?qū)熜ЧM行評價。因此，在臨床應用中，根據(jù)肺癌患者化療前和化療1個周期后血清中NSE和CYFRA21-1的濃度變化，可以評估肺癌患者一線化療的效果[21]。

總之，根據(jù)本研究結(jié)果得出結(jié)論，血清NSE和CYFRA21-1濃度變化能夠在化療1周期后對化療效果進行評估。NSE可用于SCLC化療效果的早期評價，CYFRA21-1可用于NSCLC化療效果的早期評價。

[1]Jemal A，Siegel R，Ward E，et al.Cancer statistics，2009[J].CA Cancer J Clin，2009，59（4）：225-249.

[2]Pfister DG，Johnson DH，Azzoli CG，et al.American society of clinical oncology treatment of unresectable non small cell lung cancer guideline：update 2003[J].J Clin Oncol，2004，22（8）：330-353.

[3]Hatzakis KD，F(xiàn)roudarakis ME， Bouros D， et al.Prognostic value of serum tumor markers in patients with lung cancer[J].Respiration，2002，69（1）：25-29.

[4]Buccheri G，F(xiàn)errigno D.Lung tumor markers in onlogy practice：A study of TPA and CA125[J].Br J Cancer，2002，87（10）：1112-1118.

[5]張寶秋，丁湘彧，王雪玉，等.腫瘤標志物聯(lián)合檢測在肺癌診斷中的應用價值[J].國際檢驗醫(yī)學雜志，2012，33（4）：388-390.

[6]陳梅，周靜，陳緒元.腫瘤標志物檢測在非小細胞肺癌放化療中的臨床意義[J].第四軍醫(yī)大學學報，2009，30（16）：1512-1514.

[7]Nagler RM，Barak M，Peled M，et al.Early diagnosis and treatment monitoring roles of tumor markers cyfra21-1 and TPS in oral squamous cell carcinoma[J].Cancer，1999，85（5）：1018-1025.

[8]Zissimopoulos A，Stellos K，Permenopoulou U，et al.The importance of the tumor marker CYFRA21-1 in patients with lung cancer after surgery or chemotherapy[J].Hell J Nucl Med，2007，10（3）：62-66.

[9]Vollmer RT，Govindan R，Graziano SL，et al.Serum CYFR A21-1 in advanced stage non-small cell lung cancer：an early measure of response[J].Clin Cancer Res，2003，9（5）：1728-1733.

[10]Swellam M，Ragab HM，Abdalla NA，et al.Soluble cytokeratin-19 and E-selectin biomarkers：their relevance for lung cancer detection when tested independently or in combinations[J].Cancer Biomark，2008，4（1）：43-54.

[11]丁湘彧，張寶秋，張潔，等.肺癌患者血清中腫瘤標志物檢測的臨床意義[J].中華臨床醫(yī)師雜志，2011，5（16）：22-25.

[12]孫紅梅，陳文彰，徐廣萍，等.血清腫瘤標志物在肺腺癌檢測的臨床意義[J].西部醫(yī)學，2013，25（9）：1304-1308.

[14] 朱波，王英，黃玲，等.血清 SCC-Ag、NSE、CAl25 聯(lián)合檢測對肺癌的診斷價值[J].臨床肺科雜志，2009，14（11）：1455-1457.

[15] 徐紅萍，薛冰，徐笛.腫瘤標志物 CEA、NSE、CYFRA21-1聯(lián)合檢測在肺癌診斷中的應用[J].實用醫(yī)學雜志，2010，26（16）：2943-2944.

[16]潘建英.聯(lián)合檢測CEA、CYFRA21-1、NSE在肺癌診斷中的意義[J].臨床和實驗醫(yī)學雜志，2013，12（14）：1140-1141，1144.

[17]朱穎，文昱婷，楊旸，等.非小細胞肺癌患者胸腔積液中VEGF聯(lián)合CYFRA21-1、CEA檢測的臨床意義[J].實用老年醫(yī)學，2013，（10）：816-818.

[18]陳武，孫艷麗，席妍.腫瘤標志物水平與肺癌分期、近期療效及生存時間的相關(guān)性的臨床觀察[J].標記免疫分析與臨床，2008，15（4）：112-122.

[19]劉天舟，張琳，邊箐.肺癌患者化療前后血清CYFRA21-1、NSE和CA125水平比較[J].鄭州大學學報：醫(yī)學版，2012，47（5）：736-738.

[20]段惠潔，黃相增.血清腫瘤標志物Cyfra21-1在非小細胞肺癌中的臨床應用價值[J].新疆醫(yī)科大學學報，2009，32（2）：167-168.

[21]陳鋼，袁應選，李麗，等.非小細胞肺癌GP方案化療前后腫瘤標志物變化臨床意義分析[J].臨床和實驗醫(yī)學雜志，2012，11（5）：335-336.