駱明旭　羅丹　趙萬紅

【摘要】槲皮素是一種天然的黃酮類物質(zhì)，具有抗腫瘤、抗氧化、抗感染、免疫抑制、心血管保護和血糖調(diào)節(jié)等多種藥理作用。近年來，槲皮素因其生物活性強、藥理作用廣泛、副作用小而受到眾多學者的關(guān)注。本文綜述近10年槲皮素藥理作用的研究進展， 指出了目前存在的主要問題及今后研究的方向， 以期對槲皮素的進一步研究有一定的指導作用。

【關(guān)鍵詞】槲皮素；抗腫瘤；抗氧化；抗炎；心血管保護；血糖調(diào)節(jié)；免疫抑制

【中圖分類號】R282.71【文獻標志碼】 A【文章編號】1007-8517（2014）17-0012-03

Research Progress on Pharmacological Action of QuercetinLUO Ming-xu， LUO Dan， ZHAO Wan-hong

Hubei University of Medicine， Shiyan， 442000，ChinaAbstract：Quercetin，a natural flavonoid ， has the antitumor， antioxidant， anti-infection， immune suppression， cardiovascular protection， regulation of blood glucose and any other pharmacological effects. In recent years， quercetin has got the attention of many scholars because of its high biological activity， extensive pharmacological action and little side effect. This review sums up the research progress on pharmacological action of quercetin in recent 10 years and points out the main existing problems and future research direction， aiming to direct further study on quercetin.

Keywords：Quercetin； Antitumor； Antioxidant； Anti-inflammation； Cardiovascular protection； Regulation of blood glucose； Immunosuppression

槲皮素（quercetin）又名櫟精、槲皮黃素，屬于黃酮類化合物，分子式為C15H10O7，不溶于水，溶于甲醇、冰醋酸、丙酮和堿等。槲皮素廣泛存在于植物的花、葉和果實中，具有抗氧化、抗腫瘤、抗炎、抗血小板聚集、免疫抑制和心血管保護等多種藥理作用。隨著藥物開發(fā)“綠色浪潮”時代的到來，來自天然植物的槲皮素受到越來越多的關(guān)注。為促進槲皮素類藥物的研究、開發(fā)和利用，本文綜述了近10年來槲皮素藥理作用的研究新進展。

1防癌、抗癌的作用

1.1誘導癌細胞凋亡槲皮素可誘導腫瘤細胞凋亡，但對正常組織細胞的影響卻很小。Niu等[1]在研究槲皮素對急性白血病細胞株HL-60活性作用機制中發(fā)現(xiàn)，槲皮素誘導癌細胞發(fā)生凋亡主要是通過下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl2表達、上調(diào)促凋亡蛋白Bax的表達。槲皮素還可以通過抗線粒體途徑和激活CASP途徑來誘導人乳腺癌MDA-MB-231細胞的凋亡[2]。一方面，槲皮素可增加胞內(nèi)Ca2+水平，降低細胞線粒體膜電位，通過促進由線粒體釋放的凋亡誘導因子（AIF） 移位到細胞核發(fā)揮誘導凋亡效應(yīng)。另一方面，槲皮素可以促進凋亡效應(yīng)酶CASP-3，CASP-8和CASP-9在MDA-MB-231細胞中的活化，且CASP抑制劑能使槲皮素誘導的細胞活力降低。

1.2抑制癌細胞的生長和增殖槲皮素在誘導癌細胞凋亡的同時，能夠通過對抗致癌和促癌因子，抑制癌細胞的生長和增殖[3]。槲皮素能夠有效的誘導微粒體芳烴羥化酶和環(huán)氧化物水解酶，使多環(huán)芳烴和苯并芘通過羥化或水解而失去致癌活性，也可通過抑制細胞色素P-450和磺基轉(zhuǎn)移酶活性而減少雜環(huán)胺類等前致癌物質(zhì)的生成。槲皮素亦能通過表皮生長因子受體（EGFR）介導，抑制乳腺腫瘤細胞中基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9）的分泌而限制腫瘤細胞的侵襲能力[4]。有研究表明，槲皮素可通過下調(diào)ATP介導的Akt/mTOR/p70S6K信號傳導通路的表達，使后者作用于血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGF-R2）受到抑制而限制腫瘤的生長和血管生成，降低細胞活力[5]。

1.3逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥槲皮素還具有逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥（multi-drug resistance， MDR）效果，與其他抗癌藥物聯(lián)合應(yīng)用也可增強抗癌藥的作用[6]。楊俊玲等[7]在研究槲皮素與人子宮內(nèi)膜癌耐藥細胞株B-MD-C1/ADR的關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，槲皮素可以從基因水平和蛋白水平降低P糖蛋白（ P-glycoprotein，P-gp）的表達，增加阿霉素在細胞內(nèi)的分布。同時，槲皮素提高TOPO II ɑ蛋白表達水平，增加阿霉素的作用靶點，進而增強對腫瘤細胞的殺傷作用，因而逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR。進一步研究發(fā)現(xiàn)，抑制轉(zhuǎn)運蛋白的表達、誘導癌細胞的凋亡和抑制P-gp的表達是槲皮素逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的主要機制[8]。此外，槲皮素可以逆轉(zhuǎn)耐藥細胞株KB-MRP的MDR。作為一種廣泛的ATP酶抑制劑，槲皮素可競爭抑制多藥耐藥相關(guān)蛋白1（MRP1）的核苷酸結(jié)合功能區(qū)（NBD）部分ATP酶活性，從而抑制MRP的藥物泵功能，發(fā)揮逆轉(zhuǎn)耐藥的作用[9]。

2抗氧化作用

2.1直接清除研究表明，黃酮類化合物能夠清除活性氧（ROS）自由基，包括羥自由基（·OH）、超氧陰離子（·O2-）和單線態(tài)氧（1O2），這與黃酮類化合物結(jié)構(gòu)中的3，7-羥基有關(guān)。槲皮素通過其鄰二酚羥基經(jīng)單電子轉(zhuǎn)移方式直接清除羥自由基和超氧陰離子，槲皮素在此過程中起一個供氫體的作用，而自身形成更為穩(wěn)定的分子內(nèi)氫鍵，從而有效阻止不飽和脂肪酸、花生四烯酸的過氧化，減少對生物膜的破壞[10]。endprint

2.2作用于自由基相關(guān)的酶Alía等發(fā)現(xiàn)槲皮素能夠防御人肝癌HepG2細胞氧化應(yīng)激，其通過抗氧化酶類物質(zhì)如超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽還原酶（GR）、脂質(zhì)過氧化酶（GPx）和過氧化氫酶（CAT）等而發(fā)揮重要作用[11]。槲皮素可減少HepG2細胞中的ROS及丙二醛（MDA）水平，進而延緩或阻止氧化應(yīng)激的發(fā)生。在檢測不同劑量槲皮素培養(yǎng)的HepG2細胞中也發(fā)現(xiàn)，SOD、GR、GPx 和CAT酶的活性明顯提高，且呈現(xiàn)明顯的劑量依賴關(guān)系。

2.3螯合金屬離子過渡金屬Fe、Cu是許多自由基產(chǎn)生過程的催化劑，可介導脂質(zhì)過氧化。槲皮素能夠與Fe2+、Cu2+離子絡(luò)合，通過影響金屬離子的平衡，改變細胞內(nèi)氧化狀態(tài)而實現(xiàn)其抗氧化作用。槲皮素能顯著抑制Fe2+介導的高密度脂蛋白（HDL）氧化修飾，致使HDL中MDA含量明顯下降，維生素E含量升高，同時還能夠保護SOD活性[12]。

目前，關(guān)于槲皮素在體內(nèi)抗氧化作用的研究較少，其可能主要通過保護血管內(nèi)皮細胞、提高NO水平和外周血總抗氧化力等途徑而發(fā)揮抗氧化作用。

3抗感染、抗炎

槲皮素對耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）具有良好的抑制作用。K-B紙片法表明，50mg/片的槲皮素濃度能使MRSA的抑菌圈達9mm，且其對霍亂弧菌和糞腸球菌也有很好的抗菌活性[13]。有學者用藥敏紙片法考察槲皮素的抗菌活性中結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，槲皮素對金黃色葡萄球菌的抗菌效果最好，最低殺菌濃度<0.0061umol/mL[14]。槲皮素對HepG2.2.15細胞分泌的HBsAg和HBeAg都具有良好的抑制作用，其中對HBsAg的抑制率為64.3%，強于陽性對照組拉夫米定的29.6%[15]。有學者發(fā)現(xiàn)給A型流感病毒感染的小鼠口服槲皮素-3-鼠李糖苷后，能夠有效降低小鼠死亡率。該研究發(fā)現(xiàn)，服用槲皮素3-鼠李糖苷的小鼠肺部流感病毒抗體滴度遠低于安慰劑治療的對照組（約為對照組的1/2000），而且比奧司他韋治療的對照組還低[20]。

槲皮素主要通過抑制炎癥因子的表達產(chǎn)生抗炎效果。如在人類干細胞源性細胞株（XHL），槲皮素通過組織NF-κB的活性在mRNA水平和蛋白水平抑制誘導型一氧化氮合酶（iNOS）、環(huán)氧化酶2（COX-2）和C反應(yīng)蛋白（CRP），因此具有抗炎效果[17]。侵襲性牙周炎的主要致病菌是伴放線放線桿菌，它能夠刺激牙齦上皮細胞產(chǎn)生IL-1β、TNF-α、IL-17、核因子κB受體活化因子配體（RANKL）和細胞間粘附因子（ICAM-1）進而造成牙周支持組織的破壞，槲皮素對此具有抑制作用[18]。在炎癥反應(yīng)過程中，槲皮素在不影響牙周組織細菌數(shù)量的同時，可以降低牙周組織上述炎癥因子和水平，從而降低了牙槽骨的喪失程度。有研究表明，槲皮素通過Toll4作用蛋白沉默作用阻止LPS誘導的細胞表面粘附分子（CD80， CD86和MHC I/II）的表達和促炎癥因子（TNF-α， IL-1β， IL-6和IL-12）的產(chǎn)生[19]。

4心血管保護和血糖調(diào)節(jié)

大量研究表明，槲皮素因具有抗氧化、抑制炎癥、降血壓、擴張血管、抑制血小板聚集和血管平滑肌細胞增殖等生物學效應(yīng)而發(fā)揮心血管事件的保護作用。Loke等[20]通過多種黃酮類化合物喂養(yǎng)ApoE-/-基因敲出小鼠，發(fā)現(xiàn)槲皮素能夠改善動脈粥樣硬化（AS），可能是通過其抗氧化，抗炎癥作用進而減輕內(nèi)皮細胞功能障礙。巨噬細胞RAW264清道夫受體能夠攝取并氧化修飾低密度脂蛋白（LDL），使細胞類脂質(zhì)蓄積并轉(zhuǎn)化為泡沫細胞[21]。而槲皮素在人體血漿中的主要抗氧化代謝產(chǎn)物—槲皮酮葡萄醣醛酸（Q3GA）通過下調(diào)A類清道夫受體（SR-A）和CD36相關(guān)蛋白的表達，從而抑制泡沫細胞的形成，表明血管內(nèi)皮的損傷及炎癥巨噬細胞的活化是Q3GA的潛在作用靶點[22]。研究發(fā)現(xiàn)，低劑量槲皮素對缺血再灌注后的心肌損傷具有保護作用，推測其機制可能與降低炎癥反應(yīng)、增強心肌的能量代謝、減輕鈣超載和抗氧化應(yīng)激有關(guān)[23]。

研究發(fā)現(xiàn)槲皮素可以改善胰島素抵抗和增強胰島素的敏感性[24]。有學者在TNF-α誘導的C2C12骨骼肌細胞損傷中發(fā)現(xiàn)，槲皮素可以適度減弱TNF-α對骨骼肌細胞的損傷作用，通過Akt和AMPK傳導途徑來增加骨骼肌細胞對葡萄糖的攝取和對胰島素的敏感度來改善2型糖尿病[25]。槲皮素還可通過與血紅素組成成分或與過氧化氫酶蛋白區(qū)的結(jié)合提高氧化應(yīng)激標志物CAT活性，槲皮素具有與降糖藥羅格列酮作為PPARγ激動劑相似的功效，但其不良反應(yīng)比羅格列酮弱，它能夠在不影響脂肪生成的情況下改善3T3-L1前脂肪細胞對葡萄糖的攝取，這預示著其可能成新一代的胰島素增敏劑[26]。

5對蛋白激酶的抑制及免疫抑制作用

槲皮素是蛋白激酶CK2的一種有效抑制劑，其可能機制為槲皮素與ATP呈競爭性抑制CK2，與酪蛋白呈現(xiàn)非競爭性抑制CK2。中國學者劉新光等[27]利用重組人CK2全酶通過測定藥物作用后轉(zhuǎn)移到CK2底物上的[γ-32P]ATP 的32P的放射性活度，發(fā)現(xiàn)槲皮素能夠顯著抑制重組人CK2活性（IC50=0.52μm），抑制作用大于CK2已知抑制劑5，6-二氯-1-β-D呋喃核糖苯并咪唑（RB）和5，6-二氯-1-β-D呋喃核糖苯并咪唑（A3）。

槲皮素還是一種天然的免疫抑制劑，它能夠通過通過IgE高親和力受體（FCεRI）交聯(lián)誘導肥大細胞系HMC-1細胞，抑制HMC-1細胞分泌內(nèi)胰蛋白酶和IL-6釋放，同時下調(diào)HMC-1細胞組氨酸脫羧酶（HDC）mRNA的轉(zhuǎn)錄導致組胺釋放減少[28]。有學者發(fā)現(xiàn)在OVA誘導的小鼠哮喘模型實驗中發(fā)現(xiàn)，槲皮素可以調(diào)節(jié)T-bet和GATA-3基因的表達而影響Th1/Th2細胞因子的產(chǎn)生，最終導致Th2細胞因子IL4水平降低和Th1細胞因子IFN-γ水平升高[29]。活化T淋巴細胞產(chǎn)生的IL-2的免疫放大效應(yīng)是急性免疫排斥反應(yīng)發(fā)生的重要機制，槲皮素可對抗CD3+和抗CD28活化的初級人類T淋巴細胞的增殖具有抑制作用，從而減少IL-2的產(chǎn)生[30]。endprint

6小結(jié)與前景

槲皮素作為一種自然界天然存在的黃酮類化合物，因其具有抗炎、抗病毒、抗腫瘤、抗氧化、保護心血管、免疫抑制和維持血糖等穩(wěn)定強大的生物活性和廣泛的藥理作用，對感染，心血管疾病、糖尿病、腫瘤和自身免疫病等疾病的治療及預防具有重要的臨床意義。所以在日常生活中需要適當食用富含槲皮素的食物來防治上述疾病。目前，槲皮素作用的研究主要還集中在臨床前期模型上，在人體內(nèi)是否具有同樣作用尚未完全得知，因此，需要更深入地研究槲皮素的各種生物學作用，使其應(yīng)用于臨床治療。

參考文獻

[1]Niu G， Yin S， Xie S， et al. Quercetin induces apoptosis by activating caspase-3 and regulating Bcl-2 and cyclooxygenase-2 pathways in human HL-60 cells [J]. Acta Biochim Biophys Sin， 2011，43（1）：30-37.

[2]Chien SY， Wu YC， Chung JG， et al. Quercetin-induced apoptosis acts through mitochondrial and caspase-3-dependent pathways in human breast cancer MDA-MB-231 cells [J].Hum Exp Toxicol， 2009， 28（8）：493-503 .

[3]Wang P， Vadgama JV， Said JW， et al. Enhanced inhibition of prostate cancer x enograft tumor growth by combining quercetin and green tea [J].J Nutr Biochem， 2014 ，25（1）：73-80.

[4]Lin CW， Hou WC， Shen SC， et al. Quercet in inhibition of tum or invasion via suppressing PKC delta/ERK/AP-1-dependent matrix metalloproteinase-9 activation in breast carcinoma cells [J]. Carcin ogenesis， 2008， 29（9） ： 1807- 1815.

[5]Pratheeshkumar P， Budhraja A， Son YO， et al. Quercetin inhibits angiogenesis mediated human prostate tumor growth by targeting VEGFR- 2 regulated AKT/mTOR/P70S6K signaling pathways [J].PLoS One，2012， 7（10）：e47516 .

[6]Yuan J， Wong IL， Jiang T， et al. Synthesis of methylated quercetin derivatives and their reversal activities on P-gp- and BCRP-mediated multidrug resistance tumour cells [J].Eur J Med Chem，2012，54：413-422.

[7]楊俊玲. 槲皮素對人子宮內(nèi)膜癌耐藥細胞株B-MD-C1（ADR+/+）的耐藥逆轉(zhuǎn)作用及其體內(nèi)外機制研究[D].石家莊： 河北醫(yī)科大學， 2009.

[8]Borska S， Chmielewska M， Wysocka T， et al. In vitro effect of quercetin on human gastric carcinoma： Targeting cancer cells death and MDR [J]. Food Chem Toxicol，2012， 50（9）： 3375-3383.

[9]杜方兵，包明紅，梅曉冬. 槲皮素對多藥耐藥細胞株KB-MRP的耐藥逆轉(zhuǎn)研究[J].臨床腫瘤學雜志，2007，12（09）：659-662.

[10]Amaral S， Mira L， Nogueira JM， et al. Plant extracts with anti-inflammatory properties a new approach for characterization of their bioactive compounds and establishment of structure-antioxidant activity relationships [J]. Bioorg Med Chem， 2009， 17（5）：1876-1879.

[11]Alia M， Mateos R， Ramos S， et al. Influence of quercetin and rutin on growth and antioxidant defense system of a human hepatoma cell line HepG2 [J]. Eur J Nutr， 2006，45（1）：19-28.

[12]李家富，何濤，李剛，等. 醋柳黃酮單體對高密度脂蛋白氧化修飾的影響 [J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2004，13（24）：3234-3235.

[13]Xu HX， Lee SF. Activity of plant flavonoids against antibiotic-resistant bacteria [J].Phytother Res，2001， 15（1）：39-43.endprint

[14]秦曉蓉，張銘金，高緒娜，等. 槲皮素抗菌活性的研究 [J].化學與生物工程，2009，26（4）：55-78.

[15]楊國紅.瑞香狼毒等三種藥用植物的生物活性成分 [D]. 上海：復旦大學，2005.

[16]Choi HJ， Song JH， Park KS， et al. Inhibitory effects of quercetin 3-rhamnoside on influenza A virus replication [J].Eur J Pharm Sci， 2009，37（3-4）：329-333.

[17]García-MV，Crespo I， Collado PS， et al.The anti-inflammatory flavones quercetin and kaempferol cause inhibition of inducible nitric oxide synthase， cyclooxygenase-2 and reactive C-protein， and down-regulation of the nuclear factor kappaB pathway in Chang Liver cells [J].Eur J Pharmacol，2007 ，557（2-3）：221-229 .

[18]Napimoga MH， Clemente-Napimoga JT， et al. Quercetin inhibits inflammatory bone resorption in a mouse periodontitis model [J].J Nat Prod， 2013，76（12）：2316-2321.

[19]Byun EB， Yang MS， Choi HG， et al. Quercetin negatively regulates TLR4 signaling induced by lipopolysaccharide through Tollip expression [J].Biochem Biophys Res Commun，2013，431（4）：698-705.

[20]Loke W M， Proudfoot J M， Hodgson J M， et al. Specific dietary polyphenols attenuate atherosclerosis in apolipoprotein E-knockout mice by alleviating inflammation and endothelial dysfunction [J].Arterioscler Thromb Vasc Biol， 2010， 30（4）： 749-757.

[21]Zhou F， Pan Y， Huang Z， et al. Visfatin induces cholesterol accumulation in macrophages through up-regulation of scavenger receptor-A and CD36 [J].Cell Stress Chaperones， 2013，18（5）：643-652.

[22]Kawai Y， Nishikawa T， Shiba Y， et al. Macrophage as a target of quercetin glucuronides in human atherosclerotic arteries： implication in the anti-atherosclerotic mechanism of dietary flavonoids [J].J Biol Chem，2008，283（14）：9424-9434 .

[23]王興紅，鄭亞萍，李海霞.槲皮素對大鼠心肌缺血再灌注損傷的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2013，19（4）：266-270.

[24]Jennings A， Welch AA， Spector T， et al. Intakes of anthocyanins and flavones are associated with biomarkers of insulin resistance and inflammation in women [J].J Nutr， 2014， 144（2）：202-208 .

[25]Dai X， Ding Y， Zhang Z，et al. Quercetin but not quercitrin ameliorates tumor necrosis factor-alpha-induced insulin resistance in C2C12 skeletal muscle cells [J].Biol Pharm Bull， 2013，36（5）：788-795.

[26]Fang XK， Gao J， Zhu DN. Kaempferol and quercetin isolated from Euonymus alatus improve glucose uptake of 3T3-L1 cells without adipogenesis activity [J]. Life Sciences，2008， 82： 615-622.

[27]劉新光，梁念慈.槲皮素對重組人蛋白激酶CK2全酶的抑制作用及其動力學分析 [J]. 中草藥，2002，33（7）：626-629.

[28]Kempuraj D， Castellani ML， Petrarca C， et al. Inhibitory effect of quercetin on tryptase and interleukin-6 release， and histidine decarboxylase mRNA transcription by human mast cell-1 cell line [J]. Clin Exp Med，2006，Dec；6（4）：150-156.

[29] Park HJ， Lee CM， Jung ID， et al. Quercetin regulates Th1/Th2 balance in a murine model of asthma [J]. Int Immunopharmacol，2009，9（3）：261-267.

[30] Hushmendy S， Jayakumar L， Hahn AB， et al. phytochemicals suppress human T-lymphocytes and mouse splenocytes suggesting their use in autoimmunity and transplantation [J].Nutr Res， 2009， 29（8）： 568-578.endprint