楊春梅，黎艷艷，李華榮

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬荊州醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，荊州 434020)

藥物臨床試驗(yàn)是在人體(患者或健康志愿者)進(jìn)行的藥物系統(tǒng)性研究，目的是為了確定試驗(yàn)藥物的療效和安全性[1]，其臨床試驗(yàn)結(jié)果為藥品監(jiān)督管理部門新藥評(píng)審和批準(zhǔn)提供重要的依據(jù)，而有效的臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制是確保臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)及結(jié)果的科學(xué)性、真實(shí)性和可靠性的關(guān)鍵手段。我院國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)實(shí)行“三級(jí)質(zhì)量控制”模式，一級(jí)質(zhì)控員是每個(gè)專業(yè)科室指定的專業(yè)秘書，同時(shí)也是臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的研究者之一，二級(jí)質(zhì)控員是機(jī)構(gòu)辦公室設(shè)置的專職質(zhì)控員，三級(jí)質(zhì)控員是機(jī)構(gòu)辦公室負(fù)責(zé)人及相關(guān)專業(yè)科室的負(fù)責(zé)人;由于參與一級(jí)質(zhì)量控制的質(zhì)控員通常也是科室的骨干醫(yī)生，他們承擔(dān)著繁重的醫(yī)療、科研、教學(xué)任務(wù)，能夠?qū)Ｐ姆诺脚R床試驗(yàn)上的時(shí)間不多[2]，沒有太多時(shí)間對(duì)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行仔細(xì)的質(zhì)量控制，而三級(jí)質(zhì)控員又均是機(jī)構(gòu)與臨床試驗(yàn)相關(guān)專業(yè)科室的負(fù)責(zé)人，他們業(yè)務(wù)更繁忙、進(jìn)行質(zhì)量控制的時(shí)間更少，只有二級(jí)質(zhì)控員為機(jī)構(gòu)辦公室設(shè)置的專職人員，有充足的時(shí)間對(duì)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行全過程質(zhì)量控制，同時(shí)機(jī)構(gòu)辦公室作為全院各臨床試驗(yàn)專業(yè)科室的監(jiān)管部門，加大對(duì)臨床試驗(yàn)各專業(yè)的管理力度，加強(qiáng)臨床試驗(yàn)各項(xiàng)目的質(zhì)量控制，也是保證臨床試驗(yàn)質(zhì)量的重要措施之一。由此可見，在確保臨床試驗(yàn)質(zhì)量的工作中機(jī)構(gòu)辦公室的二級(jí)質(zhì)量控制尤顯重要。在此，重點(diǎn)介紹我院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室實(shí)施的二級(jí)質(zhì)量控制體系。

1 質(zhì)量控制體系

1.1 成立專職的質(zhì)量控制小組并明確職責(zé) 機(jī)構(gòu)辦公室選拔3名分別具有醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、護(hù)理專業(yè)學(xué)歷的人員成立專職的質(zhì)量控制小組。質(zhì)控員必須經(jīng)過嚴(yán)格的《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(Good Clinical Practice，GCP)培訓(xùn)，熟悉GCP和相關(guān)法律法規(guī)知識(shí)，對(duì)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目實(shí)行全過程質(zhì)量控制，其主要職責(zé)為:①臨床試驗(yàn)啟動(dòng)前組織對(duì)專業(yè)研究者進(jìn)行試驗(yàn)方案、入選和排除標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)流程、試驗(yàn)用藥品管理、原始病歷及病例報(bào)告表(Case Report Form，CRF)填寫要求、相關(guān)的GCP規(guī)范要求、合并用藥及注意事項(xiàng)等內(nèi)容的培訓(xùn)[3]。②審核知情同意是否符合GCP原則，臨床試驗(yàn)中是否保護(hù)了受試者權(quán)益。③審核受試者是否符合試驗(yàn)方案入選標(biāo)準(zhǔn)，合并用藥有無違反試驗(yàn)方案，核對(duì)受試者的各期訪視時(shí)間是否在窗口期[4]。④試驗(yàn)方案要求的各項(xiàng)檢查是否齊全，有無漏項(xiàng);對(duì)檢測(cè)結(jié)果異常的或超過入選時(shí)本來異常的基線值時(shí)，研究者是否及時(shí)做出客觀、科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床判定且是否合理。⑤檢查試驗(yàn)用藥品是否按GCP規(guī)定和試驗(yàn)方案要求執(zhí)行，試驗(yàn)用藥品分發(fā)、回收等是否及時(shí)記錄;對(duì)試驗(yàn)用藥品數(shù)量、使用量、回收量等進(jìn)行重點(diǎn)核對(duì)。⑥核查臨床試驗(yàn)過程中出現(xiàn)的不良事件(adverse event，AE)、嚴(yán)重不良事件(serious adverse event，SAE)是否及時(shí)處理并追蹤，且SAE是否按GCP規(guī)定及時(shí)上報(bào)。⑦核對(duì)CRF與原始記錄數(shù)據(jù)是否一致，并對(duì)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)進(jìn)行溯源。⑧了解臨床試驗(yàn)的研究進(jìn)展，記錄試驗(yàn)中存在的問題并及時(shí)匯報(bào)。⑨接受監(jiān)察員的定期訪視和稽查人員的現(xiàn)場(chǎng)檢查。臨床試驗(yàn)中質(zhì)控員從以上幾個(gè)方面對(duì)各臨床試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行質(zhì)量控制，使所有參與該臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的研究人員熟悉該臨床試驗(yàn)方案及相關(guān)注意事項(xiàng)，并對(duì)GCP及其相關(guān)知識(shí)的理解與認(rèn)識(shí)更透徹，促使研究者在臨床試驗(yàn)過程中更加嚴(yán)格遵循GCP原則及臨床試驗(yàn)方案，從而保護(hù)受試者權(quán)益，保障受試者安全，并保證臨床試驗(yàn)過程規(guī)范、結(jié)果科學(xué)可靠;同時(shí)還能及時(shí)發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)中出現(xiàn)的問題并采取有效措施、給予及時(shí)修正，又能避免類似問題的再次發(fā)生，提高了臨床試驗(yàn)質(zhì)量。

1.2 質(zhì)量控制頻率 隨試驗(yàn)方案制訂質(zhì)控頻率，一般對(duì)每個(gè)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目?jī)芍苓M(jìn)行一次質(zhì)控，但對(duì)于試驗(yàn)周期短、訪視時(shí)間間隔短的試驗(yàn)項(xiàng)目每周質(zhì)控一次;對(duì)于試驗(yàn)進(jìn)度較快的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，視進(jìn)度情況隨時(shí)增加質(zhì)控次數(shù);對(duì)于發(fā)生SAE或特殊情況時(shí)隨時(shí)質(zhì)控。

1.3 質(zhì)量控制流程

1.3.1 相關(guān)表格的制訂 質(zhì)控過程中筆者運(yùn)用計(jì)算機(jī)、采用表格方式對(duì)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行質(zhì)量控制。常用的有臨床試驗(yàn)項(xiàng)目質(zhì)控進(jìn)度表、受試者信息登記表、質(zhì)控發(fā)現(xiàn)的問題反饋與追蹤表、AE記錄與追蹤表、終末質(zhì)控表等。每個(gè)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的質(zhì)控進(jìn)度表、受試者信息登記表均是專職質(zhì)控員在該臨床試驗(yàn)方案及其流程圖的基礎(chǔ)上制訂的。見表1～5。

1.3.2 文件夾的建立 每個(gè)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目固定有兩個(gè)文件夾，一個(gè)為紙質(zhì)的，另一個(gè)為電子的。紙質(zhì)文件夾側(cè)面標(biāo)注×××臨床試驗(yàn)、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(State Food and Drug Administration，SFDA)批件號(hào)及其研究專業(yè)的名稱，方便取閱，內(nèi)有該項(xiàng)目的質(zhì)控進(jìn)度表、每次質(zhì)控發(fā)現(xiàn)的問題反饋與追蹤表、AE記錄與追蹤表、終末質(zhì)控表、簡(jiǎn)要的臨床試驗(yàn)方案及其試驗(yàn)流程圖;電子文件夾是在筆記本電腦桌面上建立一個(gè)以×××臨床試驗(yàn)、SFDA批件號(hào)及其研究專業(yè)命名的文件夾，此文件夾內(nèi)有該項(xiàng)目的質(zhì)控進(jìn)度表、受試者信息登記表、質(zhì)控發(fā)現(xiàn)的問題反饋與追蹤表、AE記錄與追蹤表和終末質(zhì)控表這五個(gè)表的模版，以及錄入了每名受試者具體信息的受試者信息登記表的電子版。

1.3.3 質(zhì)量控制具體方法 質(zhì)控方式是所有病例和相關(guān)資料全部核查，而不是抽樣檢查，同時(shí)不同的研究階段質(zhì)控的重點(diǎn)也要注意。如病例入選階段，重點(diǎn)核查受試者入排要求、檢驗(yàn)項(xiàng)目的特殊要求、試驗(yàn)用藥品的管理、知情同意注意事項(xiàng)等;病例進(jìn)入隨訪階段，重點(diǎn)核查并督促研究者及時(shí)隨訪降低失訪率、AE上報(bào)及處理規(guī)定、合并用藥注意事項(xiàng)等;研究后期重點(diǎn)關(guān)注質(zhì)控中發(fā)現(xiàn)的問題是否及時(shí)修正、各項(xiàng)數(shù)據(jù)是否填寫完整、準(zhǔn)確、規(guī)范、AE是否追蹤等。質(zhì)控具體方法:當(dāng)某個(gè)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的第1名受試者入組后，即開始進(jìn)行此項(xiàng)目的第一次質(zhì)控。質(zhì)控員在到臨床專業(yè)科室進(jìn)行質(zhì)控之前，事先與該項(xiàng)目的研究者電話預(yù)約，了解試驗(yàn)進(jìn)展情況，商議質(zhì)控具體時(shí)間;時(shí)間確定后質(zhì)控員攜帶兩個(gè)文件夾到專業(yè)科室進(jìn)行質(zhì)控，按受試者信息登記表的各項(xiàng)逐項(xiàng)核查、記錄，并同步填寫紙質(zhì)的質(zhì)控進(jìn)度表;對(duì)發(fā)生AE的填寫AE記錄與追蹤表、發(fā)現(xiàn)問題的填寫問題反饋與追蹤表;此次質(zhì)控工作完成后，請(qǐng)研究者在問題反饋與追蹤表上簽署姓名、日期并交給研究者，并與研究者進(jìn)行溝通，要求研究者針對(duì)存在的問題逐一進(jìn)行解決;5個(gè)工作日內(nèi)質(zhì)控員對(duì)問題解決情況進(jìn)行復(fù)核，若存在的問題全部解決，先在對(duì)應(yīng)的電子版受試者信息登記表的相應(yīng)欄“有”字后面加注“已解決”，再請(qǐng)研究者在問題反饋與追蹤表上簽署姓名、日期并收回此表放于該試驗(yàn)項(xiàng)目的紙質(zhì)文件夾，待試驗(yàn)完畢后歸檔;若只部分解決，對(duì)未解決的問題轉(zhuǎn)抄至下次質(zhì)控的問題反饋與追蹤表上，下次質(zhì)控時(shí)對(duì)復(fù)核時(shí)未解決的問題首先進(jìn)行核查，再逐項(xiàng)質(zhì)控;以后每次質(zhì)控都按上述質(zhì)控流程進(jìn)行;臨床試驗(yàn)項(xiàng)目結(jié)束后進(jìn)行一次終末質(zhì)控，重點(diǎn)核對(duì)試驗(yàn)用藥品總量、使用量、回收量以及CRF與原始記錄上數(shù)據(jù)是否一致，所有發(fā)生的AE是否都追蹤至正?；蛉脒x時(shí)的基線水平，并填寫終末質(zhì)控表;若終末質(zhì)控中發(fā)現(xiàn)仍存在問題，及時(shí)與研究者溝通，請(qǐng)研究者及時(shí)修正，質(zhì)控員在5個(gè)工作日內(nèi)對(duì)問題修正情況進(jìn)行最后一次核查。

表1 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬荊州醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)質(zhì)控進(jìn)度表

表3 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬荊州醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)質(zhì)控發(fā)現(xiàn)的問題反饋與追蹤表

表4 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬荊州醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)AE記錄與追蹤表

表5 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬荊州醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)終末質(zhì)控表

1.3.4 相關(guān)醫(yī)技科室的數(shù)據(jù)溯源 隨著計(jì)算機(jī)科學(xué)、通信技術(shù)、網(wǎng)絡(luò)技術(shù)的不斷發(fā)展，以及這些技術(shù)和方法在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，我院已經(jīng)建立了如醫(yī)院管理信息系統(tǒng)(HIS)、醫(yī)學(xué)圖像存儲(chǔ)和傳輸系統(tǒng)(PACS)、檢驗(yàn)科管理系統(tǒng)(LIS)等融合了許多高科技的軟件系統(tǒng)[5-6]。因此，在實(shí)施臨床試驗(yàn)的質(zhì)控過程中充分利用計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)管理的優(yōu)勢(shì)，將臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的各個(gè)專業(yè)科室、功能檢查科室等有機(jī)且有序地連接在一起，實(shí)現(xiàn)全院信息資源的共享，質(zhì)控人員根據(jù)錄入計(jì)算機(jī)系統(tǒng)內(nèi)的受試者信息表上的相關(guān)信息在機(jī)構(gòu)辦公室就可隨時(shí)進(jìn)行數(shù)據(jù)溯源，及時(shí)發(fā)現(xiàn)檢測(cè)有無漏項(xiàng)、結(jié)果是否真實(shí)、檢測(cè)結(jié)果異常的AE是否及時(shí)追蹤等，同時(shí)也避免將原始資料帶到相關(guān)檢查科室進(jìn)行數(shù)據(jù)溯源時(shí)可能導(dǎo)致檢查單以及相關(guān)資料的遺失，保證了數(shù)據(jù)的完整性、準(zhǔn)確性及真實(shí)性。

2 結(jié)束語

藥物臨床試驗(yàn)是藥物上市前必經(jīng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，做好臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制工作是保證臨床試驗(yàn)過程規(guī)范、結(jié)果科學(xué)可靠的重要措施之一。我院藥物臨床機(jī)構(gòu)辦公室建立一套較為實(shí)用的二級(jí)質(zhì)量控制體系即設(shè)置專職的質(zhì)控員并明確職責(zé)、規(guī)定質(zhì)控頻率、制定質(zhì)控流程，并聯(lián)合應(yīng)用計(jì)算機(jī)對(duì)臨床試驗(yàn)各項(xiàng)目進(jìn)行全過程質(zhì)量控制，及時(shí)糾正試驗(yàn)方案的偏離，保護(hù)了受試者的權(quán)益并保障其安全，保證了臨床試驗(yàn)的科學(xué)性、真實(shí)性和可靠性，更好地保證了臨床試驗(yàn)質(zhì)量。同時(shí)利用計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行數(shù)據(jù)溯源，給質(zhì)控人員提供快速、便利的數(shù)據(jù)溯源工作，為臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制工作提供了有利條件。

[1]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范[S].2003:1.

[2]蔣發(fā)燁，吳一龍，余細(xì)勇，等.藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)臨床試驗(yàn)的組織管理和質(zhì)量控制[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011，30(3):400－402.

[3]張繼萍，李育民，王曉霞，等.開好啟動(dòng)會(huì)，為完成臨床試驗(yàn)夯實(shí)基礎(chǔ)[J].中國(guó)中醫(yī)藥咨訊，2010，32(2):174－175.

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[5]張勛，宋蘋，唐雪春.藥物臨床試驗(yàn)信息管理系統(tǒng)的設(shè)計(jì)探討[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2009，15(18):31 －32.

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