王大志 陳 娜 郭成業(yè)※ 魏 榮 韓淑紅 潘乃群

肺癌是癌癥死亡的主要原因之一隨著新藥的不斷出現(xiàn)，非小細胞肺癌的治療效果得到大幅度提高，以抗腫瘤藥物為主的綜合治療在晚期NSCLC治療中占有重要地位［1］。表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，目前越來越引起臨床的重視。而隨著社會人口老齡化和肺癌發(fā)病率的增加，老年患者日益增多，但該類藥物在這一人群中廣泛應用還存在很多不確定因素，急需開展這方面的研究。為進一步明確臨床相關(guān)因素對NSCLC療效的影響，本課題通過對98例老年患者，進行臨床療效研究，分析總結(jié)了影響表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑的臨床相關(guān)因素。

1.一般資料

1.1 病例情況 收集2007～2011年青島市市立醫(yī)院、青島市腫瘤醫(yī)院和中國人民解放軍401醫(yī)院住院，均有組織學和細胞學確診的晚期Ⅲ或Ⅳ期非小細胞肺癌，但無法取得腫瘤病理組織標本進行基因檢測的患者;預計生存期大于2個月;根據(jù)入選標準，最后完成入組并最終完成隨訪的老年肺癌患者98例。

1.2 入選標準 病理組織或細胞學證實的非小細胞肺癌，但無法取得腫瘤病理組織標本進行基因檢測的患者。不適合手術(shù)或放療的初治的ⅢBⅣ期患者;男性和女性患者，年齡＞60歲;至少有一處可測量腫塊(長徑大于1.5cm，短徑大于1.0cm);ECOG＜2分，無藥物治療禁忌癥，并簽署知情同意書。

1.3 病例排除標準 曾有針對本次腫瘤的化放療史;研究過程中可能需要接受其他抗腫瘤治療或者手術(shù)治療;在進行開始治療之前1月內(nèi)曾經(jīng)接受過其他藥物或試驗性醫(yī)療器械。對本實驗藥物的任何組分物質(zhì)有過敏史。

2.治療方法

所有患者均吉非替尼或厄羅替尼治療。

具體治療方法為，服用吉非替尼的為:吉非替尼250mg口服，每天1次，每28天重復。服用厄羅替尼為:厄羅替尼150mg口服，每天1次，每28天重復。以上藥物均直到病情進展或出現(xiàn)不可耐受毒副作用為止，用藥時間＞30天，可評估療效，有生存隨訪。

3.療效評價及生存隨訪

3.1 療效評價及生存隨訪方法 將化療前胸部CT與完成2周期治療方案后第3療程開始前所行胸部CT比較，根據(jù)實體瘤RECIST評價標準評價療效，通過治療后目標病灶縮小或增大的比例及非目標病灶的變化來評價療效。

課題通過對2007～2011年青島市市立醫(yī)院、青島市腫瘤醫(yī)院和中國人民解放軍401醫(yī)院的98例老年進展期NSCLC患者(均為無法取得腫瘤標本進行基因突變檢測患者)，通過臨床病例隨訪研究，觀察1年、2年和3年總生存率，總結(jié)臨床及病理因素對患者療效及預后的影響。生存期從治療開始之日起計算止日期為死亡日或末次隨訪日，隨訪截止日期為2012年12月。隨訪時仍存活的病例、失訪病例和非腫瘤死亡病例做統(tǒng)計學分析按截尾數(shù)據(jù)處理。

3.2 RECIST評價標準 根據(jù)實體瘤(RECIST)評價標準評價療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD)。以CR+PR計算有效率(RR)，以CR+PR+SD計算疾病控制率(DCR)。毒副反應按WHO標準分為0～Ⅵ度。生活質(zhì)量以治療前、后KPS評分增高≥10分為改善，降低≥10分為惡化，無變化為穩(wěn)定。

4.統(tǒng)計學方法

對年齡、性別、吸煙、發(fā)熱、消瘦、一般狀態(tài)(PS評分)、T分期、N分期、M分期、TNM分期、鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、胸膜轉(zhuǎn)移、心包轉(zhuǎn)移、病理類型、初治、手術(shù)、放療等因素進行數(shù)據(jù)匯總，應用multinomal logistic regression程序進行似然比卡方檢驗比較各組單因素有無差別，應用logitic回歸進行多因素析。

具體進行Logistic回歸分析時，為了更好地分析基本情況和藥物情況對因變量Y的影響，將自變向量X分為兩組BOCK1=(X1，X2…)和 BOCK2=(X5，X6，X7，X8，X9，…)。進行分析時分為兩大步，第一步將BOCK1的自變向量進行分析，第二步在第一步的基礎上加入BOCK2的自變向量進行分析，得出最后結(jié)論。兩組均采取各自變量逐步向前法(LR)，變量全部根據(jù)比分檢驗的概率大小依次進入方程，剔除變量的依據(jù)為偏似然比檢驗結(jié)果。同時應當有:Pa+Pb+Pc=1，可以看出Y=a成了b和c的共同參照組，如果希望比較b和c，則直接將Logit Pb和Logit Pc相減即可得到相應函數(shù)。廣義Logit模型的擬合可以通過SPSS中multinomal logistic過程實現(xiàn)。應用Wald檢驗得到引入模型的變量及常數(shù)項系數(shù)值(B)及相關(guān)數(shù)據(jù)，把三組數(shù)據(jù)(PR、SD、PD)經(jīng)過Multinomal logistic過程構(gòu)建2個logit模型，并對回歸結(jié)果行擬合優(yōu)度檢驗，評價總模型有無意義。設定進入方程的標準為得分統(tǒng)計量的概率P＜0.05，剔除標準為P＞0.10，分類割點值為0.5，最大迭代次數(shù)為20，回歸系數(shù)β的指數(shù)的可信區(qū)間CI為95%。具體計算與參數(shù)統(tǒng)計和模型檢驗由DPSsoftware進行。具體每個變量賦值見表1。

表1 每位病例賦值表

統(tǒng)計軟件為DPSsoftware軟件包，采用Kaplan-Meier法計算生存率及繪制生存曲線，預后價值判斷采用Log-rank檢驗，單因素分析有統(tǒng)計學意義的因素采用Cox比例風險模型進行多因素生存分析。所有分析結(jié)果均以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。影響預后的多因素分析中有統(tǒng)計學意義的影響因素進一步行Cox比例風險模型多因素生存分析，采用Conditionforward法分析各因素對患者預后的影響。對分類變量均選擇Indicator方式，

5.結(jié)果

5.1 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑療效的分層分析 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑療效的分層分析顯示，對于治療的有效率方面結(jié)果如下:性別、吸煙、一般狀態(tài)(PS評分)、骨轉(zhuǎn)移、胸膜轉(zhuǎn)移、心包轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、病理類型、等因素進行分層分析，其中性別因素的P=0.0056，具有統(tǒng)計學差異;吸煙因素的P=0.024，具有統(tǒng)計學差異;病理類型(腺癌或非腺癌)的因素的P=0.003，具有統(tǒng)計學差異。其余如是否有骨轉(zhuǎn)移、胸膜轉(zhuǎn)移、心包轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移等因素的均P＞0.05，療效的差異無統(tǒng)計學意義。詳見表2。

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑療效的分層分析顯示，對于治療的疾病控制率方面結(jié)果如下:性別、吸煙、一般狀態(tài)(PS評分)、骨轉(zhuǎn)移、胸膜轉(zhuǎn)移、心包轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、病理類型、等因素進行分層分析，其中性別因素的P=0.021，具有統(tǒng)計學差異;吸煙因素的P=0.031，具有統(tǒng)計學差異;病理類型(腺癌或非腺癌)的因素的P=0.002，具有統(tǒng)計學差異;是否有腦轉(zhuǎn)移因素的P=0.001，具有統(tǒng)計學差異。其余如是否有骨轉(zhuǎn)移、胸膜轉(zhuǎn)移、心包轉(zhuǎn)移等因素的均P＞0.05，疾病控制率的差異無統(tǒng)計學意義。對于患者是否有腦轉(zhuǎn)移雖然在有效率方面沒有差異，但是在疾病控制率方面，顯示出有統(tǒng)計學差異。詳見表2。

表2 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑治療療效的分層分析

5.2 影響表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑療效的LOFISTIC多因素分析 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑療效的多元Logistic回歸分析顯示，對于治療的客觀有效率方面結(jié)果如下:結(jié)果顯示性別因素的OR值為2.01，95%CI為1.413～3.829，P=0.001;病理類型 OR 值為 3.82，95%CI為1.521～15.212，P=0.019;吸煙因素的 OR 值為 2.12，95%CI為1.382～4.121，P=0.001。其余因素均P＞0.05，未納入最后分析結(jié)果。詳見表3。

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑療效的多元Logistic回歸分析顯示，對于治療的疾病控制率方面結(jié)果如下:結(jié)果顯示性別因素的OR值為1.78，95%CI為1.112～3.622，P=0.001;病理類型OR 值為2.13，95%CI為1.421～13.753，P=0.021;吸煙因素的OR值為2.42，95%CI為1.322～4.231，P=0.001;是否有腦轉(zhuǎn)移因素的 OR值為3.67，95%CI為1.467～5.423，P=0.001;其余因素均 P ＞0.05，未納入最后分析結(jié)果。詳見表4。

表3 客觀有效率(RR)的logistic多因素回歸分析

表4 疾病控制率(DCR)的logistic多因素回歸分析

5.3 多因素生存分析結(jié)果 影響預后的多因素分析中有統(tǒng)計學意義的影響因素進一步行Cox比例風險模型多因素生存分析，采用Condition-forward法分析各因素對患者預后的影響。對分類變量均選擇Indicator方式，在多因素回歸分析中，各影響因素下不同層次的分類變量均以最后一類作為參照分類，見表5。

表5 影響98例晚期NSCLC預后的多因素生存分析

多因素分析結(jié)果顯示:患者的性別(P=0.000)、吸煙因素(P=0.001)、近期療效(P=0.002)、PS 評分(P=0.003)、病理因素(P=0.006)均為老年晚期NSCLC的臨床預后因素;而其他因素的影響未顯出獨立的預后價值(P＞0.05)，統(tǒng)計學軟件自動將這些因素排除未進一步對其進行分析;從相對危險度(RR)值可以看出:男性患者死亡風險是女性的2.143倍;吸煙患者的死亡風險相比非吸煙患者的死亡風險高2.761倍;近期療效差的患者的風險為近期療效好的患者的2.158倍;病理為肺腺癌的患者其風險為腺癌患者的2.269倍。說明晚期NSCLC患者中女性、不吸煙、近期療效好、PS＞2分以及為腺癌的患者，其死亡風險更小。

6.討論

原發(fā)性支氣管肺癌是一種惡性程度極高、且容易發(fā)生局部復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤，而晚期SCLC(UICC肺癌分期中ⅢA、ⅢB及Ⅳ期)約占NSCLC總數(shù)的2/3，且目前雖著老齡化進展，老年患者越來越多［2，3］。老年人藥物代謝動力學特點是:藥物吸收減慢，作用強度下降;藥物代謝減慢，半衰期延長;藥物排泄下降，毒性易蓄積藥物;分布改變，水溶性藥物毒性增強［4］。因而對于老年患者，主張單藥治療。分子靶向藥物的特點符合老年患者的用藥原則，本課題通過對98例進展期NSCLC臨床病例的短期臨床療效進行前瞻性臨床研究。有國外研究結(jié)果顯示男性、老年患者的生存率低于女性和年輕患者，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，分析原因可能是女性患者中腺癌較多、分期較早、患者更年輕、對新輔助化療更敏感［5，6］。本研究經(jīng)多因素分析均顯示性別差異對表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑療效的影響有顯著差異性(P＜0.05)，故性別影響表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑的療效，進而可能對預后有影響。本研究經(jīng)分成分析及LOGISTIC多因素分析均顯示是否吸煙對表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑療效的影響有顯著差異性(P＜0.05)。因此，我們認為吸煙因素會影響治療方案的療效。

本研究課題組研究發(fā)現(xiàn)，對于TKI藥物的客觀有效率來說分層分析和LOGISTIC多因素分析均顯示腦、胸膜、骨及心包轉(zhuǎn)移則不是表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑療效的臨床因素;但是對于TKI治療的疾病控制率來說腦轉(zhuǎn)移在分層分析和LOGISTIC多因素分析均顯示腦轉(zhuǎn)移是表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑療效的臨床因素，而胸膜、骨及心包轉(zhuǎn)移則不是。病理類型對傳統(tǒng)的化療預后的影響在多因素分析中證實，腺癌預后較差與其易向淋巴道和血道轉(zhuǎn)移有關(guān)，但鱗癌、腺癌與其他病理類型的NSCLC的生存率比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。但是本研究結(jié)果表明，經(jīng)分層分析，及多因素分析均顯示病理類型對表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑療效的影響有顯著差異性(P＜0.05)。因此，根據(jù)本研究結(jié)果，我們認為組織病理類型是影響含TKI方案療效的臨床因素。

研究數(shù)據(jù)顯示PS評分＞2的NSCLC患者生存時間更長，預后更好。分析原因可能是PS評分高的患者自身免疫能力較好并能夠接受更為積極的治療手段。性別是否為NSCLC的預后因素，有不同意見的報道。Hanagiri［7］對713例手術(shù)切除的患者進行相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)性別不是腫瘤特異性生存的顯著預后因素。有國外研究結(jié)果顯示男性、老年患者的生存率低于女性和年輕患者，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，分析原因可能是女性患者中腺癌較多、分期較早、患者更年輕、對新輔助化療更敏感。本研究統(tǒng)計學數(shù)據(jù)顯示腺癌和非腺癌病理類型患者的中位生存期和生存率有差異。ANITA［8］研究也認為組織學類型對預后有影響，生存率產(chǎn)生差異的原因可能是NSCLC組織學成分的多樣性及生物學行為的多樣性所致。

吉非替尼通過表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，能有效的阻止細胞的增殖信號傳導，從而抑制瘤細胞的分裂和增殖，是治療晚期非小細胞肺癌很有效的分子靶向治療藥物［9］。厄洛替尼能抑制與表皮生長因子受體(EGFR)相關(guān)的細胞內(nèi)酪氨酸激酶的磷酸化。對其他酪氨酸激酶受體是否有特異性抑制作用尚未完全明確。EGFR表達于正常細胞和腫瘤細胞的表面。厄洛替尼能有效的阻止細胞的增殖信號傳導，從而抑制瘤細胞的分裂和增殖，是治療晚期非小細胞肺癌很有效的分子靶向治療藥物［10］。本次研究顯示對于同是表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑的吉非替尼和厄羅替尼，對于晚期老年NSCLC，在客觀有效率和疾病控制率方面均沒有顯著性差異。本次研究還顯示對于同是表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑的吉非替尼和厄羅替尼，對于晚期老年NSCLC，在生存期的亞層分析上，兩種藥物沒有顯著性差異。

4.結(jié)論

晚期老年NSCLC的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑客觀有效率與性別、病理類型、吸煙情況有關(guān)。而晚期老年NSCLC的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑疾病控制率與性別、病理類型、吸煙情況、是否腦轉(zhuǎn)移等因素有關(guān)。本次研究發(fā)現(xiàn)對于同是表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑的吉非替尼和厄羅替尼，對于晚期老年NSCLC，在客觀有效率和疾病控制率方面均沒有顯著性差異。男性患者死亡風險比女性高;吸煙患者的死亡風險比非吸煙患者高;近期療效差的患者的風險比近期療效好的患者高;病理為肺腺癌的患者其風險比腺癌患者高。說明晚期NSCLC患者中女性、不吸煙、近期療效好、PS＞2分以及為腺癌的患者，其死亡風險更小。本次研究還發(fā)現(xiàn)對于同是表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑的吉非替尼和厄羅替尼，對于晚期老年NSCLC，在生存期方面沒有顯著性差異。

1 Hirsch L，Etienne-Grimaldi M c，F(xiàn)ischel JL，etal.Pharmacological background of outcome with gefinitinib in a phaseⅢplacebo-controlled study in advanced non-small-cell lung cancer［J］．J Clin Oncol，2006，24:5034－5042．

2 Kris MG，Natale RB，etal Efficacy of erlotinib，an inhibitor of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase，in symptomatic patients with nonsmall cell lung cancer:a randomized trial［J］．JAMA，2003，290:2149－2158．

3 趙云芳，胡雪君，劉云鵬，等.厄羅替尼對晚期非小細胞肺癌的療效和毒副作用的分析［J］．中華腫瘤防治雜志，2004，26:41－44．

4 韓寶惠.肺癌分子靶向治療現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)［J］．中華結(jié)核和呼吸雜志，2007，30(2):83－86．

5 Shepherd FA，Rodrigues Pereira J，Ciuleanu T，etal.Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer［J］．N Engl JMed，2005，353:123－132．

6 孫燕，石元凱.臨床腫瘤內(nèi)科手冊［M］．第五版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2009．

7 Fukuoka M，Wu YL，Thong prasert S，etal.Biomarker Analyses and Final Overall SurvivalResultsFrom a Phase III，Randomized，Open-Label，F(xiàn)irst-Line Study of Gefitinib Versus Carboplatin/Paclitaxel in Clinically Selected Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer in Asia(IPASS)［J］．JClin Oncol，2011，29(21):2866－2874．

8 Neal JW，Sequist LV.First-line use of EGFR tyrosine kinase inhibitors in patients with NSCLC containing EGFR mutations［J］．Clin Adv Hematol Oncol，2010，8(2):119－126．

9 Thatcher N Gifitinib plus best supportive care in previously treated patients with refectory advanced non-small-cell lung cancer;result from a randomized，place-controlled，multicenter study［J］．Lancet，2005，366:1527－1537.

10 Herbst RS Dose-comparative monotherapy trails of ZD1839 in previously treated non-small cell lung cancer patients［J］．Semin Oncol，2003，30:30－38.