邱忠華 焦桂花 喬元崗 張偉偉 劉 松 胡 蒙 樊樹鵬

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是目前最常見的惡性腫瘤之一，我國是乙肝病毒性肝炎的高發(fā)區(qū)，肝細(xì)胞肝癌的患者往往合并乙肝后肝硬化，因此肝細(xì)胞癌的手術(shù)切除率并不十分高，另外術(shù)后復(fù)發(fā)率高(手術(shù)切除后復(fù)發(fā)率可達(dá)60%)也是困擾外科醫(yī)師的另一難題［1］。近年來射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)治療小肝細(xì)胞癌(最大徑≤3cm)，5年生存率與手術(shù)切除相似，且因微創(chuàng)性、并發(fā)癥少，在臨床上逐步被采用［2］，但對于直徑＞3cm的HCC，腫瘤完全毀損率并不令人滿意［3］。近年來，我科嘗試應(yīng)用TACE及射頻消融聯(lián)合治療的腫瘤直徑大于3.0cm的肝細(xì)胞癌患者?，F(xiàn)搜集自2007年1月至2011年1月期間，98例TACE+RFA(腫瘤直徑或多個(gè)瘤體直徑總和在3.0～10.0cm)住院患者，與110例單純TACE治療進(jìn)行臨床對比，分析評價(jià)聯(lián)合治療的臨床療效。

1.材料與方法

1.1 材料 參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)》中HCC的臨床診斷原則，根據(jù)患者有無乙肝病史、AFP數(shù)值、影像學(xué)檢查或肝穿刺活檢臨床診斷為肝細(xì)胞性肝癌，搜集208例HCC患者，肝功能Child分級為A～B級，其中男性患者130例，女性患者78例，年齡26～78歲，平均年齡50歲。癌灶數(shù)目1～4個(gè)，肝癌直徑3～10cm之間，其中大于5cm的患者156例。TACE+RFA治療組98例，對照組單獨(dú)行 TACE110例。

1.2 所用設(shè)備 PHILIPS公司FD20型血管造影機(jī)，Emotiom-16德國CT機(jī)，北京WE7568-II多極腫瘤射頻消融儀等。

1.3 方法

1.3.1 射頻消融聯(lián)合TACE方案設(shè)計(jì):根據(jù)強(qiáng)化CT或者M(jìn)RI顯示腫瘤的大小、邊界、血供情況決定是先行TACE還是先行RFA。對于血供豐富(影像學(xué)強(qiáng)化明顯)、邊界不清、瘤體大于5.0cm的病灶，先行TACE，復(fù)查肝功能恢復(fù)、凝血無異常，CT顯示瘤體內(nèi)存在無碘油沉積區(qū)域者，2周內(nèi)行射頻消融治療。對于CT掃描邊界清晰、強(qiáng)化不明顯、血供較差、瘤體直徑小于5.0cm的患者，先行RFA治療，復(fù)查肝功能恢復(fù)后，再行TACE治療，術(shù)中先行替加氟1.0g、奧沙利鉑甘露醇注射液300ml動(dòng)脈灌注，后給予碘化油+鹽酸吡柔比星乳化劑栓塞。對于CT平掃呈等密度，強(qiáng)化不明顯、血供較差的病灶，因行RFA治療CT下定位困難者，可先行TACE，術(shù)中推注3～5ml碘化油，術(shù)后1周內(nèi)行CT引導(dǎo)下RFA，利用正常肝組織的碘油彌漫沉積效應(yīng)，襯托出乏血供瘤體的邊界與范圍，便于RFA的穿刺與消融。對于病灶較大者，可先行1～2次TACE術(shù)，術(shù)后2周復(fù)查CT觀察碘油沉積情況，對術(shù)后殘余病灶再行RFA治療。

1.3.2 RFA技術(shù)方法:術(shù)前常規(guī)查體，行血常規(guī)，凝血常規(guī)，肝、腎功能，電解質(zhì)，三抗體及丙肝抗原，AFP，心電圖，胸片等輔助檢查，排除RFA治療禁忌;術(shù)前6小時(shí)禁食水，術(shù)前半小時(shí)給予魯米那鎮(zhèn)靜藥物，常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用抗生素。根據(jù)瘤體位置，患者平臥、側(cè)臥或俯臥CT診療床。體表定位后，局麻下經(jīng)皮穿刺至腫瘤中心，根據(jù)瘤體大小選擇不同的消融程序和功率，逐步展開電極針進(jìn)行消融。對小病灶可一次完成消融;對較大病灶，可改變針道進(jìn)行多次消融。術(shù)中注意溫度均衡上升，以盡量徹底消融瘤灶。消融范圍大于病灶范圍0.5～1.0cm左右，但是鄰近肝包膜、門脈主干分支或肝門部的病灶，要慎重消融，嚴(yán)防損傷上述重要管腔和神經(jīng)。治療結(jié)束后應(yīng)進(jìn)行針道消融。術(shù)后常規(guī)應(yīng)用止血藥物，對術(shù)中疼痛明顯者可給予杜冷丁、鹽酸嗎啡注射液等鎮(zhèn)痛藥物，術(shù)后預(yù)防應(yīng)用抗生素3天。14～30天復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、AFP及影像學(xué)檢查。

1.3.3 對照組單純TACE:術(shù)前常規(guī)查體同RFA，排除介入治療禁忌癥?；颊哐雠P導(dǎo)管床，術(shù)前核對患者身份、手術(shù)部位及方式無誤，雙側(cè)腹股溝區(qū)常規(guī)消毒鋪巾，2%利多卡因局部麻醉，Seldinger穿刺法穿刺右側(cè)股動(dòng)脈，置入5F動(dòng)脈導(dǎo)管鞘，透視下5FRH導(dǎo)管腹腔干造影，明確腫瘤位置及供血血管，隨后超選腫瘤供血?jiǎng)用}(必要時(shí)使用微導(dǎo)管超選)。導(dǎo)管到位后，經(jīng)導(dǎo)管行化療藥物灌注(替加氟注射液1.0g、奧沙利鉑甘露醇注射液300ml)，然后緩慢注入乳化碘油(吡柔比星+超液化碘油)栓塞腫瘤血管，對于無門脈主干(或左右支主干)癌栓的患者，腫瘤血管豐富者，必要時(shí)可給予明膠海綿膠栓塞，以阻斷腫瘤血供。栓塞過程中注意患者心率、血壓、血氧飽和度等生命體征變化，出現(xiàn)異常時(shí)減慢推注速度甚至停止，并給予相應(yīng)的對癥處理。有些術(shù)中患者可出現(xiàn)腹部脹痛不適，可予以鎮(zhèn)痛處理。術(shù)后常規(guī)給予硫普羅寧等藥物積極保肝，并給予抑酸、利尿、補(bǔ)液、止吐、抗炎等對癥處理。對于出現(xiàn)栓塞后綜合征的患者，及時(shí)給予鎮(zhèn)痛、退熱處理。住院時(shí)間一般10天左右，術(shù)后1個(gè)月復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、AFP及影像學(xué)檢查。根據(jù)復(fù)查結(jié)果確定下一次TACE時(shí)間，一般情況下3次為1個(gè)療程，間隔時(shí)間30天左右。對于碘油沉積較好，瘤體強(qiáng)化不明顯，復(fù)查AFP數(shù)值正常的患者，可給予定期隨訪，隨訪間期為1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月～3年。

1.3.4 檢測與隨訪:每30天、60天、90天行CT或MRI(平掃+增強(qiáng))和(或)DSA隨訪1次，并常規(guī)行血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、AFP等檢查。如瘤灶穩(wěn)定，可每3～6個(gè)月行CT或DSA檢查。

1.3.5 療效評價(jià):根據(jù)CT、MRI或DSA檢查結(jié)果評價(jià)療效，CT或MRI顯示病變區(qū)無強(qiáng)化，結(jié)合DSA造影無異常腫瘤染色，為腫瘤組織完全壞死;若瘤灶部位有強(qiáng)化，根據(jù)CT或MRI征象須排除異常灌注和周圍炎性反應(yīng)，根據(jù)腫瘤組織強(qiáng)化的范圍，對于壞死范圍80%～99%為不完全壞死，壞死范圍在50%～80%為部分壞死;治療1個(gè)療程后，于3～6個(gè)月內(nèi)原發(fā)病灶增大或發(fā)現(xiàn)新病灶者，則判為腫瘤復(fù)發(fā)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行差異顯著性檢驗(yàn)，P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腫瘤毀損及復(fù)發(fā)情況 兩組均在1個(gè)療程結(jié)束后1～1.5個(gè)月行CT和DSA隨訪，根據(jù)病變的強(qiáng)化程度判斷腫瘤壞死程度，單純TACE組的完全壞死率為29.09%(32/110)，而聯(lián)合治療組的完全壞死率為71.43%(70/98)，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表1 兩組復(fù)發(fā)情況

2.2 治療前后血清APF情況 (見表2)。

表2 兩組治療前后AFP變化(μg/L，±s)

表2 兩組治療前后AFP變化(μg/L，±s)

注:與治療前比較，P＜0.05;組間比較P＜0.05。

組別 治療前 治療后對照組 503.6±3.1 156±1.5治療組525.3±2.6 120±1.6

2.3 兩組治療后生存率及中位生存期的比較 (見表3)。本實(shí)驗(yàn)兩組1、2、3年生存率有顯著差異(P＜0.05)。

表3 兩組患者生存率及中位生存期

3.討論

肝細(xì)胞性肝癌的發(fā)病率在全球呈上升趨勢［4］，患者早期多數(shù)癥狀不明顯，往往確診時(shí)多已屬于中晚期，僅有10%～30%的患者能接受外科切除手術(shù)，中晚期肝細(xì)胞性肝癌的患者平均自然生存期僅為3～6個(gè)月［5］。介入治療為此類失去手術(shù)機(jī)會(huì)的患者提供了重要的治療手段。

中晚期肝癌治療的主要目標(biāo)是延長患者生存期和提高患者生存質(zhì)量，微創(chuàng)介入治療因其微創(chuàng)性、可重復(fù)性具有較明顯的優(yōu)勢。目前其治療方式主要分兩類，即以TACE為代表的肝動(dòng)脈栓塞化療和以RFA為代表的血管外局部物理消融治療。TACE是將藥物直接動(dòng)脈灌注至腫瘤血管，引起腫瘤壞死，另外碘化油、明膠海綿等栓塞材料的應(yīng)用，還可有效阻斷腫瘤組織的血流灌注。但單純TACE治療體積較大腫瘤病灶時(shí)治療常不徹底術(shù)后腫瘤殘余及復(fù)發(fā)率仍較高［6］。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，治療后僅有30%左右的病例腫瘤組織呈完全性壞死［7］，而大部分病例腫瘤組織壞死不完全，這可能是導(dǎo)致其生存期縮短的重要原因。腫瘤組織壞死不完全可能與肝臟有雙重供血、滯留碘油的瘤細(xì)胞代謝清除、TACE后癌灶周圍側(cè)支循環(huán)的形成、供血?jiǎng)用}再通以及多支動(dòng)脈供血等種種因素有關(guān)。另外反復(fù)多次的TACE治療加重了患者的肝功能損害，對患者的生存率產(chǎn)生了直接的影響。

經(jīng)皮射頻消融術(shù)因其侵襲性小、操作簡單、療效肯定，是肝癌治療的一種新的途徑［8，9］。肝腫瘤的RFA治療已由10多年的歷史，其臨床療效逐步得到認(rèn)可。Huang等［10］在2005年公布的一組隨機(jī)臨床研究數(shù)據(jù)證實(shí)了手術(shù)治療和RFA治療在總生存率和無病生存率上無顯著差異。射頻消融治療肝癌的效果與其所產(chǎn)生的組織壞死灶大小直接相關(guān)，RFA對于直徑小于3cm的小肝癌治療效果較好，特別是對伴有嚴(yán)重肝硬化、位于肝門區(qū)毗鄰大血管的肝癌，可明顯減少血管損傷的發(fā)生，治療效果明確。多數(shù)研究證實(shí)了RFA可對小肝癌(直徑＜3cm病變)有根治的效果，RFA以其較短的住院時(shí)間及較高的生存率而被臨床廣泛應(yīng)用［11］。研究表明，90%以上的小肝癌可以被射頻消融完全破壞，對于短期內(nèi)腫瘤的原位復(fù)發(fā)的小病灶也有很好的抑制作用［12］。近幾年來，多電極射頻針的出現(xiàn)，提高了腫瘤毀損體積，可產(chǎn)生直徑5cm的凝固毀損灶，與其他局部治療方法相比，腫瘤完全壞死率較高、肝內(nèi)復(fù)發(fā)率較低，而治療次數(shù)減少、患者生存時(shí)間延長［13］。但是，RFA也有其治療缺陷，治療不徹底可導(dǎo)致癌灶殘留是RFA治療過程中的重要問題。中晚期肝癌大多數(shù)瘤體較大，對于直徑＞5cm的病灶，生長不規(guī)則，難免出現(xiàn)三維空間上的無消融區(qū)，導(dǎo)致治療不徹底，影響了治療效果和預(yù)后。另外，對于靠近大血管的腫瘤，由于血流帶走熱量，降低治療溫度導(dǎo)致腫瘤不能完全滅活。

近來少數(shù)研究表明，TACE術(shù)后未栓塞的腫瘤組織可出現(xiàn)代償性增生，增殖活性亦相對得到增強(qiáng)，說明TACE治療后殘存的腫瘤細(xì)胞仍會(huì)存在復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。而綜合治療可彌補(bǔ)TACE的不足，達(dá)到互相增強(qiáng)作用的效果，改善肝癌治療的總體預(yù)后。RFA及TACE在肝癌的治療上各有優(yōu)缺點(diǎn)，且優(yōu)勢互補(bǔ)，這就為兩者的聯(lián)合使用創(chuàng)造了契機(jī)。TACE治療可減少腫瘤的血供，增強(qiáng)了腫瘤消融治療的壞死程度及治療面積［14］;而RFA可增加腫瘤組織對化療藥物的攝取敏感度，提高腫瘤細(xì)胞對藥物的吸收，從而有效地預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)可能。有研究表明，區(qū)域動(dòng)脈灌注化療使腫瘤局部具有高濃度的化療藥物，而熱消融可使癌細(xì)胞通透性增加，化療藥物更易進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，因此RFA與TACE聯(lián)合治療肝癌可以明顯提高療效。

本研究結(jié)果表明比較單純TACE與射頻消融聯(lián)合TACE治療后兩組的腫瘤滅活情況、術(shù)后復(fù)發(fā)率及患者生存期等方面，有明顯的差別，這與報(bào)道一致［15］。隨著當(dāng)代醫(yī)學(xué)醫(yī)療科技的發(fā)展與進(jìn)步，肝臟惡性腫瘤的綜合介入治療前景廣闊，但仍缺乏大宗臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)評估其療效，同時(shí)治療過程中應(yīng)遵循個(gè)體化治療的原則，選擇最佳的個(gè)體化治療方案。

1 吳盂超，沈峰，吳東.原發(fā)性肝癌的外科治療［J］．中華肝膽外科雜志，2005，11:75－77．

2 Park MH，Rhim H，Kim YS，etal Spectrum ofCT findings after radiofrequency ablation of hepatic tumors［J］．RadioGraphics，2008，28:379－390．

3 Xu HX，Lu MD，Xie XY，etal.Prognostic factorsfor long—termoutcome after percutaneoua thermal ablation for hepatocellular carcinoma:a survival analysis of 137 consecutive patients［J］．ClinRadiol，2005.60:1018－1025．

4 Lam CM，Ng KK，Poon，etal.Impact of radiofrequency ablation on the Management of patients with hepatocellular carcinoma in a specialized centre［J］．British Joumal of Surgery，2004，91:334－338．

5 劉允怡，賴俊雄.肝癌治療新進(jìn)展［J］．臨床放射學(xué)雜志，2008，2:2－5．

6 Llovet JM Bruix J.Novel advancements in the management of hepatocellular carcinoma in 2008 J［J］．J Hepatol，2008，48(1):S20－S37．

7 Takayasu K，Arii S，Lkai I，etal.Prospective cohort study of transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma in 8510 patients［J］．Gastroenterology，2006，131(2):461－466．

8 Teratani T Yoshida H Shiina Setal.Radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma in so-called high-risk locations J［J］．Hepatology，2006，43:1101－1108．

9 Yang B Zou JXia Jetal.Risk factors for recurrence of smallhepatocellular carcinoma after long-term follow-up of percutaneous radiofrequency ablation J［J］．Eur JRadiol，2011，79:196－200.

10 Huang GT，Lee PH，Tsang YM，etal.Percutaneous ethanol injection versus surgical reseetion for the treatment of small hepatocellular carcinoma:a prospective study［J］．Ann Surg，2005，242:36－42．

11 Netto GJ，Altrabulsi B，Katabi N，etal.Radio-frequency ablation of hepatocellular carcinoma before liver transplan-tation:a histologic and‘TUNEL’study［J］．Liver Int，2006，26(6):746－751．

12 Kuvshinoff BW，Ota DM.Radiofrequency ablation of liver tumors:influence of technique and tumor size［J］．Sur-gery，2002，132(4):605－612．

13 shiina S，Teratani T，Obi S，etal.Prospective randomized controlled trial comparing percutaneous radio-frequency ablation and percutaneousethanol injection therapy for small hepatocellular carcinoma［J］．Gastroenterology，2000，118:959．

14 Goldberg SN，G azelle GS，M ueller PR.Therm al ab lation th erary for focalm al ignan cy:a un ited approach to underlying princip le，techniques，and d iagnostic imaging gu idance［J］．AJR，2000，174:323．

15 Koda M，Murawak Y，Mitsuda A，etal.Combination therapy with transcatheter arterial chemo-embolization and percutaneous ethanol injection along for patients with small hepatocellular carcinoma:a randomized control study［J］．Cancer，2001，92(6):1516－1524．