劉玉明++錢甜甜（等）

[摘要] 目的 研究海洋星蟲多糖膠囊的穩(wěn)定性。 方法 按照《中國藥典》2005年版二部附錄原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則，以膠囊劑重點(diǎn)考察項目性狀、鑒別、水分、崩解時限、微生物限度、含量測定為評價指標(biāo)，進(jìn)行加速試驗和長期試驗。 結(jié)果 三批樣品經(jīng)過6個月的加速試驗和12個月的長期試驗，各項指標(biāo)均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。 結(jié)論 海洋星蟲多糖膠囊藥物性質(zhì)穩(wěn)定。

[關(guān)鍵詞] 海洋星蟲多糖膠囊；穩(wěn)定性；加速試驗；長期試驗

[中圖分類號] R284 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2014）10（a）-0004-04

Investigation on stability of Sipunculus nudus Polysaccharide Capsules

LIU Yuming1 QIAN Tiantian1 JIANG Dingwen1 HE Ying1 SHEN Xianrong1 JIANG Shuqi2

1.Department of Radiation Protection Medicine， Naval Medical Research Institute， Shanghai 200433， China； 2.In-vitro Metabolism Laboratory of Traditional Chinese Medicine， Zhejiang Traditional Medicine University， Zhejiang Province， Hangzhou 310053， China

[Abstract] Objective To investigate the stability of Sipunculus nudus Polysaccharide Capsules. Methods According to the stability testing of pharmaceutical preparations and guiding principles in Appendix of Chinese Pharmacopeia （2005 edition， 2 volume）， with the major investigation items of character， identification， moisture， disintegration time， microbial limit test， the content of polysaccharide as the evaluation indexes， the accelerated test and long-term test were performed. Results All indexes in 3 batches of samples after 6-month accelerated testing and 12-month long trial were in line with the quality standard requirements. Conclusion The drug properties of Sipunculus nudus Polysaccharide Capsules are stable.

[Key words] Sipunculus nudus Polysaccharide Capsules； Stability； Accelerated test； Long-term test

海洋星蟲多糖膠囊是以海洋星蟲多糖[1]為原料制備而成的一種硬膠囊，前期研究表明海洋星蟲多糖在抗輻射[2]、抗疲勞[3]、提高免疫力[4]、促智[5]等方面具有顯著的功效。藥品穩(wěn)定性是其質(zhì)量評價的重要指標(biāo)之一，為了更好地控制藥品質(zhì)量，保證臨床用藥的安全性、有效性，本研究參照《中國藥典》藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則[6]，對海洋星蟲多糖膠囊的穩(wěn)定性進(jìn)行探討，旨在為該膠囊的有效期確定提供依據(jù)，并為其新藥申報提供必要的實驗方法和數(shù)據(jù)。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

藥物四用崩解儀（上海黃海藥檢儀器廠）；萬分之一電子天平（上海天平儀器廠）；分光光度計（上海奧譜勒儀器有限公司，759型號，編號10010510）；PH計（型號PHS-3E，上海精科）；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器（上海申勝生物技術(shù)有限公司），GL-21M離心機(jī)（上海市離心機(jī)械研究所），膠體磨JM-13013（廊坊通用機(jī)械廠），電熱恒溫水浴鍋（上海醫(yī)療器械五廠），85-2型恒溫磁力攪拌器（上海司樂儀器廠）。

1.2 試藥

海洋星蟲多糖膠囊（自制，批號090820、090915、090925）；蒽酮（AR級，中國醫(yī)藥集團(tuán)上?；瘜W(xué)試劑公司，批號20080618）；95%醫(yī)用乙醇（上海勝德化工有限公司，批號F20080921）；氫氧化鈉（AR級，中國醫(yī)藥集團(tuán)上?；瘜W(xué)試劑公司，批號F20080921）；鹽酸（AR級，中國醫(yī)藥集團(tuán)上海化學(xué)試劑公司，批號T050704）；葡萄糖（AR級，上海化學(xué)試劑分裝廠，批號0690404）；淀粉、聚乙二醇（PEG）6000、硬脂酸鎂、甘露醇、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮（PPVP）、微晶纖維素（MCC）、低取代羥丙基纖維素（HPC）、微粉硅膠、CaHPO4、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等輔料均購自上海維編，符合《中國藥典》2005年版二部質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；濃硫酸（AR級，中國醫(yī)藥集團(tuán)上?；瘜W(xué)試劑公司，批號20020412）。

2 方法與結(jié)果

2.1 多糖的含量測定[7-8]

2.1.1 溶液配制

對照品溶液的制備：精密稱取105℃干燥至恒重的葡萄糖對照品50 mg，置500 mL容量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻，過濾，即得。

海洋星蟲多糖膠囊供試品溶液制備：分別取三批海洋星蟲膠囊，精密稱取膠囊內(nèi)容物30 mg，置100 mL容量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻，過濾，即得。

2.1.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線制備

2.1.2.1 測定波長的選擇 分別精密量取葡萄糖對照品溶液和供試品溶液0.3 mL，置10 mL刻度試管中，加水稀釋至2.0 mL，加0.1%蒽酮-硫酸溶液（精密稱取0.1 g蒽酮，加80%的硫酸溶液100 mL使溶解，搖勻，新鮮配制）顯色，以相應(yīng)試劑為空白，掃描光譜圖，葡萄糖對照品與供試品均在625 nm處有最大吸收。

2.1.2.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備 分別精密吸取對照品溶液0.2、0.4、0.6、0.8、1.0、1.2 mL，置10 mL具塞試管中，加水至2.0 mL，精密加入0.1%蒽酮-硫酸溶液6 mL，搖勻，置水浴中加熱15 min，取出，放入冰浴中冷卻15 min，以相應(yīng)的試劑為空白，按照分光光度法，在625 nm波長處測定吸光度，以吸光度為縱坐標(biāo)，濃度為橫坐標(biāo)，得標(biāo)準(zhǔn)曲線回歸方程為：y=81.728x+0.0281（r = 0.9985）。試驗結(jié)果表明，葡萄糖質(zhì)量在0.02～1.2 mg，用0.1%蒽酮-硫酸溶液顯色后的線性關(guān)系良好。

2.1.3 測定法

精密稱取海洋星蟲多糖膠囊內(nèi)容物3份，每份分別為30 mg，分別置100 mL容量瓶中，加水使溶解，搖勻，精密量取0.4 mL溶液，置10 mL具塞試管中。自“加水至2.0 mL”起，照標(biāo)準(zhǔn)曲線制備項下的方法，依法測定吸光度，據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計算供試品溶液中多糖含量，并計算標(biāo)示量的百分含量。

2.2 水分測定方法

取供試品3 g，平鋪于干燥至恒重的扁形稱量瓶中，厚度不超過5 mm，精密稱定，打開瓶蓋在105℃干燥5 h，將瓶蓋蓋好，移置干燥器中，冷卻30 min，精密稱定，再在上述溫度干燥1 h，冷卻，稱重，至連續(xù)兩次稱重的差異不超過5 mg為止，根據(jù)減失重量，計算供試品中含水量（%）。

2.3 崩解時限測定方法

崩解系指固體制劑在檢查時限內(nèi)全部崩解溶散或成碎粒，應(yīng)通過篩網(wǎng)。采用升降式崩解儀，升降上下移動距離為（55±2）mm，往返頻率為每分鐘30～32次。吊籃含玻璃管6根，將吊籃通過上端的不銹鋼軸懸掛于金屬支架上，浸入1000 mL燒杯中，并調(diào)節(jié)吊籃位置使其下降時篩網(wǎng)距燒杯底部25 mm，燒杯內(nèi)盛有溫度為（37±1）℃的水，調(diào)節(jié)水位高度使吊籃上升時篩網(wǎng)在水面下25 mm處。取膠囊6粒，分別置上述吊籃的玻璃管中，啟動崩解儀進(jìn)行檢查，各粒均應(yīng)在30 min內(nèi)全部崩解。如有1粒崩解不完全，應(yīng)另取6粒，按上述方法復(fù)試，均應(yīng)符合規(guī)定。

2.4 膠囊的鑒別

2.4.1 Molish反應(yīng)

取海洋星蟲膠囊內(nèi)容物30 mg，加水100 mL，超聲溶解，過濾，取澄清溶液1 mL置試管中，然后加兩滴Molish試劑（取5 g ɑ-萘酚用95%乙醇溶解至1000 mL，臨用前配制，棕色瓶保存），搖勻，傾斜試管，沿管壁小心加入約1 mL濃硫酸，切勿搖動，小心豎直后仔細(xì)觀察兩層液面交界處形成紫紅色復(fù)合物。

2.4.2 斐林試劑反應(yīng)

取海洋星蟲膠囊內(nèi)容物30 mg，加水100 mL，超聲溶解，過濾，取樣品澄清溶液1 mL置試管中，加入新配制的斐林試劑溶液，溶液的顏色由深藍(lán)色變?yōu)辄S色最終成為磚紅色。其中斐林試劑溶液是由斐林A和斐林B等量混合而得（斐林A：將3.5 g含5個結(jié)晶水的硫酸銅溶于100 mL的水中即得淡藍(lán)色的斐林A試劑。斐林B：將17 g含5個結(jié)晶水的酒石酸鉀溶于20 mL熱水中，然后加入20 mL含有5 g氫氧化鈉的水溶液，稀釋至100 mL即得無色清亮的斐林B試劑）。

2.4.3 硫酸-蒽酮試劑反應(yīng)

取星蟲膠囊內(nèi)容物30 mg，加水100 mL，超聲溶解，過濾，取澄清溶液1 mL置試管中，加入蒽酮試劑4 mL，混勻，沸水浴煮10 min，冷卻至室溫，觀察結(jié)果溶液呈藍(lán)色。

2.4.4 硫酸-苯酚試劑反應(yīng)

取星蟲膠囊內(nèi)容物30 mg，加水100 mL，超聲溶解，過濾，取澄清溶液1 mL置試管中，然后加入5%苯酚1.0 mL及濃硫酸5.0 mL，搖勻冷卻，室溫放置20 min后觀察試管中出現(xiàn)的顏色變化，觀察結(jié)果溶液顯橙黃色。

2.5 加速試驗[9-10]

2.5.1 實驗方法

取海洋星蟲多糖膠囊三批，模擬臨床用藥包裝（鋁塑壓板包裝，并密封于鋁箔袋內(nèi)。）放入有NaCl飽和溶液的干燥器內(nèi)[相對濕度（75±5）%]，并置于恒溫烘箱中，溫度為（40±2）℃條件下，并于0、1、2、3、6個月取樣測定。

2.5.2 實驗結(jié)果

經(jīng)過對6個月內(nèi)樣品進(jìn)行測定，膠囊內(nèi)容物外觀性狀均呈灰白色粉末狀顆粒，氣腥，味微苦。微生物限度檢查細(xì)菌數(shù)不得過10 000 cfu/g，霉菌和酵母菌數(shù)不得過100 cfu/g，大腸埃希菌、沙門菌和活螨均不得檢出，大腸菌群應(yīng)小于100 cfu/g，均符合規(guī)定。鑒別反應(yīng)采用顏色鑒別反應(yīng)：在Molish試劑反應(yīng)中，樣品溶液與濃硫酸的液面間均形成紫環(huán)；在斐林試劑反應(yīng)中，樣品溶液呈磚紅色；在硫酸-蒽酮試劑反應(yīng)中，樣品溶液呈藍(lán)色；在硫酸-苯酚試劑反應(yīng)中，樣品溶液呈橙黃色。水分及崩解時限、含量測定結(jié)果見表1。

2.6 長期試驗

2.6.1 實驗方法

取海洋星蟲多糖膠囊三批，模擬臨床用藥包裝（鋁塑壓板包裝，并密封于鋁箔袋內(nèi)），置于溫度為（25±2）℃、濕度為（60±10）%的條件下，并于0、3、6、9、12個月取樣測定。

2.6.2 實驗結(jié)果

對12個月內(nèi)樣品進(jìn)行測定，膠囊內(nèi)容物外觀性狀均呈灰白色粉末狀顆粒，氣腥，味微苦。微生物限度檢查細(xì)菌數(shù)不得過10 000 cfu/g，霉菌和酵母菌數(shù)不得過100 cfu/g，大腸埃希菌、沙門菌和活螨均不得檢出，大腸菌群應(yīng)小于100 cfu/g，均符合規(guī)定[11-12]。鑒別反應(yīng)采用顏色鑒別反應(yīng)，在Molish試劑反應(yīng)中，樣品溶液與濃硫酸的液面間均形成紫環(huán)；在斐林試劑反應(yīng)中，樣品溶液呈磚紅色；在硫酸-蒽酮試劑反應(yīng)中，樣品溶液呈藍(lán)色；在硫酸-苯酚試劑反應(yīng)中，樣品溶液呈橙黃色。水分及崩解時限、含量測定結(jié)果見表2。

3 討論

海洋星蟲是星蟲動物門，方格星蟲目，方格星蟲科，方格星蟲屬的裸體方格星蟲的全體，中醫(yī)認(rèn)為海洋星蟲性味甘、咸、寒，有清肺補(bǔ)虛、滋陰降火功效，素有“動物人參”和“海洋里的冬蟲夏草”的美譽(yù)。海洋星蟲多糖是從海洋星蟲中提取分離得到的一種動物多糖，是海洋星蟲膠囊的原料藥，加強(qiáng)對海洋星蟲膠囊的穩(wěn)定性研究，對于考察該藥物的質(zhì)量控制具有重要的意義。

穩(wěn)定性試驗的目的是考察原料藥或制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時通過試驗建立藥品的有效期[13]。加速試驗的目的是明確藥品在偏離正常貯藏條件下的變化情況、確定長期試驗的條件，長期穩(wěn)定性試驗的目的是確認(rèn)影響因素試驗和加速試驗的結(jié)果，明確藥品穩(wěn)定性的變化情況[14]。本研究采用加速試驗方法和長期試驗方法對海洋星蟲多糖膠囊的穩(wěn)定性進(jìn)行考察[15]，采用《中國藥典》2005年版二部方法，對其性狀、鑒別、微生物限度、水分、崩解限度、多糖含量進(jìn)行實驗，3批樣品在（40±2）℃和相對濕度（75±5）%的條件下放置6個月，在（25±2）℃、濕度為（60±10）%的條件下放置12個月，各指標(biāo)均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。因此，海洋星蟲多糖膠囊藥物性質(zhì)穩(wěn)定，本品的貯藏條件可確定為遮光、密閉保存，有效期可定為2年。

[參考文獻(xiàn)]

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[5] 何穎，沈先榮，蔣定文，等.方格星蟲多糖對記憶障礙小鼠學(xué)習(xí)記憶能力的影響[J].中國海洋藥物，2012，31（1）：38-42.

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[14] 石長春，李紅梅.乳酸環(huán)丙沙星注射液藥物穩(wěn)定性試驗的研究[J].中國醫(yī)藥指南，2011，9（13）：53.

[15] 馬桂云，馬英.養(yǎng)正消積膠囊穩(wěn)定性試驗研究[J].中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2013，11（2）：163.

（收稿日期：2014-05-12 本文編輯：衛(wèi) 軻）

3 討論

海洋星蟲是星蟲動物門，方格星蟲目，方格星蟲科，方格星蟲屬的裸體方格星蟲的全體，中醫(yī)認(rèn)為海洋星蟲性味甘、咸、寒，有清肺補(bǔ)虛、滋陰降火功效，素有“動物人參”和“海洋里的冬蟲夏草”的美譽(yù)。海洋星蟲多糖是從海洋星蟲中提取分離得到的一種動物多糖，是海洋星蟲膠囊的原料藥，加強(qiáng)對海洋星蟲膠囊的穩(wěn)定性研究，對于考察該藥物的質(zhì)量控制具有重要的意義。

穩(wěn)定性試驗的目的是考察原料藥或制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時通過試驗建立藥品的有效期[13]。加速試驗的目的是明確藥品在偏離正常貯藏條件下的變化情況、確定長期試驗的條件，長期穩(wěn)定性試驗的目的是確認(rèn)影響因素試驗和加速試驗的結(jié)果，明確藥品穩(wěn)定性的變化情況[14]。本研究采用加速試驗方法和長期試驗方法對海洋星蟲多糖膠囊的穩(wěn)定性進(jìn)行考察[15]，采用《中國藥典》2005年版二部方法，對其性狀、鑒別、微生物限度、水分、崩解限度、多糖含量進(jìn)行實驗，3批樣品在（40±2）℃和相對濕度（75±5）%的條件下放置6個月，在（25±2）℃、濕度為（60±10）%的條件下放置12個月，各指標(biāo)均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。因此，海洋星蟲多糖膠囊藥物性質(zhì)穩(wěn)定，本品的貯藏條件可確定為遮光、密閉保存，有效期可定為2年。

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[4] 李珂嫻，沈先榮，何穎，等.方格星蟲多糖對小鼠免疫功能的影響[J].中國海洋藥物，2012，31（1）：46-49.

[5] 何穎，沈先榮，蔣定文，等.方格星蟲多糖對記憶障礙小鼠學(xué)習(xí)記憶能力的影響[J].中國海洋藥物，2012，31（1）：38-42.

[6] 國家藥典委員會.中國藥典[S].二部.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2005：附錄176-179.

[7] 歐陽亦華，顏劍.紅芪多糖含量測定方法研究[J].中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2013，11（20）：149-151.

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[11] 趙曉風(fēng)，吳友良，張浩，等.展舒膠囊穩(wěn)定性考察[J].中國藥業(yè)，2011，20（4）：21-22.

[12] 黃利，金描真，呂華沖，等.莫達(dá)非尼膠囊穩(wěn)定性的研究[J].中國醫(yī)藥指南，2012，10（25）：3-6.

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[15] 馬桂云，馬英.養(yǎng)正消積膠囊穩(wěn)定性試驗研究[J].中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2013，11（2）：163.

（收稿日期：2014-05-12 本文編輯：衛(wèi) 軻）

3 討論

海洋星蟲是星蟲動物門，方格星蟲目，方格星蟲科，方格星蟲屬的裸體方格星蟲的全體，中醫(yī)認(rèn)為海洋星蟲性味甘、咸、寒，有清肺補(bǔ)虛、滋陰降火功效，素有“動物人參”和“海洋里的冬蟲夏草”的美譽(yù)。海洋星蟲多糖是從海洋星蟲中提取分離得到的一種動物多糖，是海洋星蟲膠囊的原料藥，加強(qiáng)對海洋星蟲膠囊的穩(wěn)定性研究，對于考察該藥物的質(zhì)量控制具有重要的意義。

穩(wěn)定性試驗的目的是考察原料藥或制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時通過試驗建立藥品的有效期[13]。加速試驗的目的是明確藥品在偏離正常貯藏條件下的變化情況、確定長期試驗的條件，長期穩(wěn)定性試驗的目的是確認(rèn)影響因素試驗和加速試驗的結(jié)果，明確藥品穩(wěn)定性的變化情況[14]。本研究采用加速試驗方法和長期試驗方法對海洋星蟲多糖膠囊的穩(wěn)定性進(jìn)行考察[15]，采用《中國藥典》2005年版二部方法，對其性狀、鑒別、微生物限度、水分、崩解限度、多糖含量進(jìn)行實驗，3批樣品在（40±2）℃和相對濕度（75±5）%的條件下放置6個月，在（25±2）℃、濕度為（60±10）%的條件下放置12個月，各指標(biāo)均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。因此，海洋星蟲多糖膠囊藥物性質(zhì)穩(wěn)定，本品的貯藏條件可確定為遮光、密閉保存，有效期可定為2年。

[參考文獻(xiàn)]

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（收稿日期：2014-05-12 本文編輯：衛(wèi) 軻）