黃 德 周小燕

廣東省茂名農(nóng)墾醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東高州 525200

多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變?yōu)樘攸c(diǎn)的自身免疫性疾病，到目前為止MS的真正病因和發(fā)病機(jī)制尚未十分明確，也沒有肯定有效的防治措施。MS早期治療是以抑制炎癥脫髓鞘病變進(jìn)展，防止急性期病變惡化及緩解期復(fù)發(fā)為主要目的；晚期則采取對(duì)癥和支持治療，以減輕神經(jīng)功能障礙帶來的痛苦[1]。免疫吸附療法（Immunoadsorption，IA）是在血漿置換的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的新型血液凈化技術(shù)，主要通過特異性抗原－抗體免疫反應(yīng)或者特異性吸附材料以除去血液或血漿中與免疫有關(guān)的致病因子，從而達(dá)到治療疾病目的的一種治療技術(shù)。為探討IA治療MS的臨床效果，該研究選擇2011年3月—2014年6月在該院神經(jīng)內(nèi)科4個(gè)病區(qū)住院的MS患者43例為研究對(duì)象，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用IA治療多發(fā)性硬化，取得了一定的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年3月—2014年6月在該院神經(jīng)內(nèi)科4個(gè)病區(qū)住院的MS患者共43例，入選病例均符合以下標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有入選的MS患者的診斷均符合2010年修訂的McDonald標(biāo)準(zhǔn)[2]，②EDSS評(píng)分≥4.5分；排除標(biāo)準(zhǔn)：①除外患有或合并有精神障礙而不能配合治療的患者，②除外有意識(shí)障礙或合并有重度心力衰竭、急性心肌梗死、急性腦梗死、腦出血、凝血功能障礙等情況的患者，③除外EDSS評(píng)分＜4.5分的患者。43例患者隨機(jī)分為兩組，其中觀察組22例，男性8例，女性 14例，年齡 24～54歲，平均（37.7±9.5）歲，病程 0.5～18 年，平均（8.6±2.6）年，復(fù)發(fā)－緩解型17例，繼發(fā)進(jìn)展型4例，原發(fā)進(jìn)展型1例，CSF-OB陽(yáng)性者7例，陰性者 15例，EDSS 評(píng)分 5.0～9.0 分，平均（6.85±1.24）分；對(duì)照組 21例，男 6例，女 15例，年齡 26～55 歲，平均（38.9±7.8）歲，病程 1.1～19 年，平均（9.1±2.2）年，復(fù)發(fā)－緩解型 18例，繼發(fā)進(jìn)展型3例，CSF-OB陽(yáng)性者7例，陰性者14例，EDSS評(píng)分4.5～9.0分，平均（6.53±1.34）分。

1.2 治療方法

觀察組在常規(guī)的擴(kuò)管、腦保護(hù)劑等治療的基礎(chǔ)上采用IA治療，操作流程符合2010年版的《血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》[3]，利用日本旭化成醫(yī)療公司生產(chǎn)的ACH-10型血液凈化裝置和Plasma flow OP－08W型膜式血漿分離器，采用瑞典金寶公司（Gambro）的蛋白A免疫吸附柱；采取外周靜脈和橈動(dòng)脈直接穿刺的方法或頸內(nèi)靜脈（或鎖骨下靜脈）置入雙腔導(dǎo)管的方法建立臨時(shí)性血液通路，應(yīng)用低分子肝素鈣持續(xù)抗凝，首先通過血液泵將血液引出體外，血流量從50 mL/min開始，逐漸增加至 100～150 mL/min，血液經(jīng)膜式血漿分離器分離出血漿，在血漿泵的驅(qū)動(dòng)下，分離出的血漿以25～40 mL/min流速流經(jīng)免疫吸附柱進(jìn)行吸附，除去病理成分的血漿和血細(xì)胞一起輸回體內(nèi)，每隔15 min對(duì)吸附柱進(jìn)行1次洗脫和再生，即使用pH=2.10的洗脫液沖洗吸附柱，再用pH=7.1的緩沖液再生，經(jīng)生理鹽水預(yù)沖后重新進(jìn)行吸附，這樣連續(xù)循環(huán)吸附10次為1個(gè)療程，每次血漿處理總量為4000～4500 mL，總治療時(shí)間6～8 h；每周治療2次，每個(gè)患者總共治療8次。若患者對(duì)免疫吸附器材過敏者或治療過程中出現(xiàn)病情惡化者則中止吸附治療。對(duì)照組主要采用傳統(tǒng)療法：甲基強(qiáng)的松龍1000 mg/d加于5%葡萄糖500 mL靜脈滴注，3 h內(nèi)滴完，連用5 d為1個(gè)療程，然后以強(qiáng)的松 1.0 mg/（kg·d）口服，12 d后逐漸減量至停藥。

1.3 觀察指標(biāo)

①根據(jù)Kurtzke的擴(kuò)展致殘量表（expanded disability status scale，EDSS），分別于治療前及治療4周后進(jìn)行評(píng)分，并以治療前后的評(píng)分改變情況為依據(jù)，將療效分為4級(jí)[4]，顯效：EDSS評(píng)分下降≥2.0；有效：EDSS評(píng)分下降 0.5～1.5；無效：EDSS評(píng)分治療前后無改變；惡化：EDSS評(píng)分增加?？傆行剩?）＝（顯效＋有效）例數(shù)／總例數(shù)×100%；②分別于治療前及治療4周后檢測(cè)和比較兩組患者血漿免疫球蛋白（IgG，IgA，IgM）、補(bǔ)體 C3、腦脊液寡克隆區(qū)帶（CSF-OB）的改變情況；③觀察兩組患者治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，治療前后的均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料[n（%）]采用四格表資料的 χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

兩組MS患者于治療4周后神經(jīng)功能均有所恢復(fù)，總有效率均達(dá)90%以上，觀察組顯效率比對(duì)照組更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組治療后血漿免疫球蛋白和補(bǔ)體C3明顯降低（P＜0.01），與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），而對(duì)照組的變化不明顯，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療前兩組MS患者的總體CSF-OB陽(yáng)性率為32.56%，治療后觀察組和對(duì)照組各有2例女性患者轉(zhuǎn)為陰性，治療后總體CSF-OB陽(yáng)性率為23.26%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組MS患者治療后均未出現(xiàn)明顯殘疾或死亡的病例。見表1、表2。

表1 兩組患者臨床療效的比較[n(%)]

表2 兩組患者治療前后免疫指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果比較[g/L，()]

表2 兩組患者治療前后免疫指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果比較[g/L，()]

注：與治療前比較，①P＜0.01，③P＞0.05；與對(duì)照組比較，②P＜0.01。

組別IgG IgA IgM C3觀察組(n=22)對(duì)照組(n=21)治療前治療后治療前治療后12.85±3.46(7.37±3.26)①②13.92±3.35(12.14±2.83)③2.21±0.19(1.56±0.27)①②2.12±0.14(2.02±0.21)③1.76±0.20(1.22±0.23)①②1.83±0.22(1.69±0.28)③1.78±0.12(1.37±0.14)①②1.76±0.17(1.66±0.19)③

2.2 不良反應(yīng)

與血液透析和血液濾過等技術(shù)相似，IA治療常見的并發(fā)癥有低血壓、溶血、出血、凝血、穿刺局部血腫或氣胸、感染等，偶有對(duì)體外循環(huán)管路或吸附裝置過敏者，對(duì)癥治療多能緩解。本研究觀察組出現(xiàn)2例低血壓并發(fā)癥的患者，考慮與血漿流量過大有關(guān)，經(jīng)減慢血液分離速度和補(bǔ)充晶體溶液后癥狀均可緩解；對(duì)照組有2例患者出現(xiàn)上腹部疼痛不適及1例患者出現(xiàn)精神興奮表現(xiàn)，考慮與為激素的不良反應(yīng)，經(jīng)加強(qiáng)護(hù)胃及鎮(zhèn)靜后癥狀消失。觀察組12例患者在治療過程中均無寒戰(zhàn)、發(fā)熱、出血、凝血、溶血、過敏等并發(fā)癥的發(fā)生。

3 討論

多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，好發(fā)于青壯年人，女性多見，復(fù)發(fā)率和致殘率高[5]；MS的病因復(fù)雜，至今沒有確切的說法，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為MS可能是CNS病毒感染引起的自身免疫病。臨床上以復(fù)發(fā)緩解型MS最常見，50%以上的緩解型患者在確診后10～20年復(fù)發(fā)，病情隨著復(fù)發(fā)次數(shù)的增多而不斷加重，而且不再緩解，即轉(zhuǎn)歸為繼發(fā)進(jìn)展型[6]。目前關(guān)于MS的治療措施主要是大劑量激素沖擊治療、免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)治療、血漿置換（PE）療法等，這些治療措施雖然都有一定的臨床效果，但是也會(huì)產(chǎn)生許多不良反應(yīng)或副作用，比如長(zhǎng)期大劑量使用激素會(huì)導(dǎo)致高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松、無菌性股骨頭壞死、消化性潰瘍、白內(nèi)障、感染等不良反應(yīng)；應(yīng)用免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)藥物時(shí)則可出現(xiàn)骨髓抑制、胃腸道不適、肝腎功能損害、流感樣反應(yīng)等副作用；PE療法雖然能使患者血漿中的自身抗體和免疫復(fù)合物清除，迅速改善頭暈、乏力、耳鳴等癥狀[7]，但是在丟棄具有致病因子的血漿的同時(shí)，也丟棄了大量白蛋白和凝血因子，為維持正常膠體滲透壓和凝血功能，必須補(bǔ)充和輸注等量的白蛋白和血漿制品，以致增加了治療費(fèi)用和輸液反應(yīng)等并發(fā)癥的發(fā)生率，并可增加丙肝、AIDS等血源性傳染病的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)用來置換的血漿劑量較大，臨床上難以提供充足血漿劑量，限制了PE的開展[8]。

血漿免疫吸附（Immunoadsorption，IA）療法是在血漿置換的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一項(xiàng)新技術(shù)，其原理是利用特異性抗原－抗體免疫反應(yīng)原理和特異性吸附藥物制備免疫吸附柱，當(dāng)MS患者血漿中的免疫性致病因子通過吸附柱時(shí)被其中的吸附劑選擇性的吸附和清除，從而達(dá)到治療疾病的目的。葡萄球菌蛋白A是目前常用的吸附劑，呈單鏈多肽結(jié)構(gòu)，其氨基酸末端有5個(gè)高度類同的Fc結(jié)區(qū)，可與人類IgG和循環(huán)免疫復(fù)合物的Fc段、IgA和IgM的Fab段特異性結(jié)合，蛋白A免疫球蛋白的結(jié)合具有特異性強(qiáng)、敏感性高、可逆性好的特點(diǎn)。蛋白A免疫吸附的1次治療進(jìn)行多個(gè)循環(huán)，在兩個(gè)循環(huán)的間期，即吸附柱的再生過程中，一部分體液抗體會(huì)轉(zhuǎn)移到血管內(nèi)，在間歇后的循環(huán)中被除去，故蛋白A免疫吸附克服了病原抗體在體內(nèi)的重新分布，它既可以去除血管抗體。又可以去除體液抗體。與PE相比，IA具有以下幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)：①患者自身的血液被回輸，無需替代液，可防止傳染性疾病如肝炎、AIDS等；②吸附具有選擇性，凝血因子等正常血漿成分下降輕微；③不影響同時(shí)進(jìn)行的藥物治療；④治療效果更好，單次IA的抗體清除量是PE的2～3倍[9]。免疫吸附法治療多發(fā)性硬化能夠防止急性期病變惡化與緩解期復(fù)發(fā)[10]，但此法僅能暫時(shí)減少IgG免疫復(fù)合物，緩解癥狀，須與其它免疫抑制劑聯(lián)用，或作為自體骨髓干細(xì)胞移植前清除IgG免疫復(fù)合物的方法才能使病情長(zhǎng)期緩解[11]。

腦脊液寡克隆區(qū)帶（CSF-OB）檢測(cè)有助于MS的診斷和預(yù)后的判斷，對(duì)于MS來說是目前應(yīng)用最廣泛的生物學(xué)指標(biāo)[12]，有研究結(jié)果顯示亞洲MS人群CSF-OB陽(yáng)性率明顯低于西方國(guó)家，并且我國(guó)各地MS患者的CSF-OB陽(yáng)性率差異較大[13]。本研究顯示治療后觀察組和對(duì)照組各有2例女性患者轉(zhuǎn)為陰性，但與治療前比較，總體陽(yáng)性率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），尚未顯示出明顯的臨床指導(dǎo)意義，可能與該研究例數(shù)過少有關(guān)。

該研究顯示，與對(duì)照組比較，IA治療組臨床療效較好，顯效率較高，免疫性指標(biāo)下降明顯，無殘疾或死亡的病例，不良反應(yīng)少，值得臨床進(jìn)一步探討。

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