吳瓊蔚，謝暉亮

（1.上海市長(zhǎng)寧區(qū)婦幼保健院，上海 200051；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，上海 200001）

宮腔粘連是導(dǎo)致不孕不育的重要原因之一，也是影響體外受精－胚胎移植（IVF－ET）成功率的重要因素。宮腔鏡下宮腔粘連分解術(shù)后采用大劑量雌、孕激素周期治療促進(jìn)內(nèi)膜修復(fù)的治療作為常規(guī)的經(jīng)驗(yàn)性方法已應(yīng)用多年，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究資料［1］均顯示宮腔粘連術(shù)后應(yīng)用雌激素治療可以促進(jìn)宮腔內(nèi)膜的修復(fù)，提高手術(shù)療效，減少宮腔粘連的再?gòu)?fù)發(fā)，但對(duì)周期治療能否改善患者的生育預(yù)后的相關(guān)研究資料很少。本資料對(duì)擬行IVF－ET的患者因?qū)m腔粘連行宮腔鏡下粘連分解術(shù)后應(yīng)用17－β雌二醇＋地屈孕酮行周期治療，并與術(shù)后不行周期治療的患者進(jìn)行療效對(duì)比，探討17－β雌二醇對(duì)術(shù)后胚胎移植的生育結(jié)局的影響。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選擇2010年3月至2011年4月因“IVF－ET術(shù)前超聲提示內(nèi)膜薄或形態(tài)不佳或既往有IVF－ET失敗史”經(jīng)宮腔鏡檢查證實(shí)宮腔粘連并成功分離粘連的患者共429例。所有患者術(shù)前肝腎功能均正常、排除生殖器結(jié)核和乳腺疾病。

二、方法

所有患者均在月經(jīng)干凈7d內(nèi)按常規(guī)行宮腔鏡診治術(shù)。宮腔鏡下明確宮腔粘連類(lèi)型及范圍后，宮腔鏡直視下置入微型剪刀分解粘連，盡量剪除粘連帶，盡可能使宮腔形態(tài)和大小恢復(fù)正常后，術(shù)后常規(guī)置入宮形節(jié)育環(huán)一枚。術(shù)后口服抗生素3d預(yù)防感染。

三、分組

術(shù)后根據(jù)患者的就診順序，單數(shù)患者使用17－β雌二醇＋地屈孕酮行周期治療（實(shí)驗(yàn)組，共215例）2周期，雙數(shù)患者不使用激素藥物替代治療（對(duì)照組，共214例）。

四、選擇藥物

17－β雌二醇片劑（芬嗎通，雅培，美國(guó)）。分紅片和黃片兩種，每粒紅片含17－β雌二醇2mg，每粒黃片含17－β雌二醇2mg和地屈孕酮10mg。治療組術(shù)后當(dāng)天起芬嗎通制劑1粒bid po×28d（前14d用紅片，后14d用黃片），待月經(jīng)來(lái)潮后第5天起按前述方案繼續(xù)服用芬嗎通制劑1個(gè)周期。

五、監(jiān)測(cè)指標(biāo)

所有患者均每月定期隨診，觀察月經(jīng)是否來(lái)潮，經(jīng)量是否改變，詢(xún)問(wèn)有無(wú)藥物副反應(yīng)，于月經(jīng)期第12天陰道超聲檢查子宮內(nèi)膜厚度，每月檢查肝、腎功能、血糖，術(shù)后第2次月經(jīng)干凈7d內(nèi)再次行宮腔鏡探查＋取環(huán)，了解宮腔形態(tài)恢復(fù)情況。所有患者宮腔粘連糾正后，再次行胚胎移植，隨訪移植后的生育結(jié)局情況。

六、宮腔粘連的分類(lèi)及效果標(biāo)準(zhǔn)

參照文獻(xiàn)［2］的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，分類(lèi)如下：（1）宮腔粘連范圍的診斷標(biāo)準(zhǔn)：宮腔鏡下探查宮腔粘連范圍累及宮腔＜1／3為輕度，宮腔粘連累及宮腔面積1／3～2／3為中度，宮腔粘連累及宮腔面積＞2／3為重度。（2）宮腔粘連類(lèi)型的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)：周?chē)驼尺B：宮腔偏小，兩側(cè)壁內(nèi)聚，嚴(yán)重的狹小呈桶狀；中央型粘連：前后壁見(jiàn)粘連帶，似縱隔，柱狀或束帶狀，有時(shí)粘連嚴(yán)重宮腔分為左右兩個(gè)腔或前后兩腔；混合性：即合并有中央型和周?chē)蛢深?lèi)粘連。（3）宮腔鏡治療效果的標(biāo)準(zhǔn)：治愈—粘連完全分離，宮腔形態(tài)恢復(fù)正常，月經(jīng)量恢復(fù)正常；好轉(zhuǎn)—月經(jīng)量較術(shù)前有增多，但未恢復(fù)正常經(jīng)量，宮腔形態(tài)基本恢復(fù)；未愈—術(shù)后宮腔再粘連，月經(jīng)量仍少。

七、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料用t檢驗(yàn)，計(jì)量資料用χ2檢驗(yàn)。

結(jié) 果

實(shí)驗(yàn)組在治療期間所有患者均無(wú)明顯的胃腸道副反應(yīng)，復(fù)查肝腎功正常。

一、兩組患者一般情況比較

實(shí)驗(yàn)組患者平均年齡（33.38±4.30）歲，術(shù)前B超測(cè)子宮內(nèi)膜厚度（0.56±0.21）cm，對(duì)照組平均年齡（33.93±4.53）歲、術(shù)前B超測(cè)子宮內(nèi)膜厚度（0.58±0.19）cm，兩組年齡及術(shù)前子宮內(nèi)膜厚度經(jīng)比較，無(wú)顯著性差異（t＝－1.30，P＝0.20；t＝2.42，P＝0.53）。兩組患者術(shù)前月經(jīng)量的變化、粘連類(lèi)型、程度、有無(wú)IVF歷史及不育原因構(gòu)成，均無(wú)顯著性差異（表1）。

二、兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度變化結(jié)果

兩組患者治療后B超測(cè)子宮內(nèi)膜厚度均較術(shù)前增加，實(shí)驗(yàn)組內(nèi)膜厚度雖然較對(duì)照組增加略高，但無(wú)顯著性差別（P＞0.05）（表2）。

三、兩組患者治療療效的比較

實(shí)驗(yàn)組經(jīng)治療后查治愈率（宮腔粘連完全分離、月經(jīng)量恢復(fù)正常者）比例較對(duì)照組明顯增高（P＜0.05）（表3）。

表1 兩組患者一般情況比較［n（%）］

表2 兩組治療前后B超測(cè)量子宮內(nèi)膜厚度（cm）的比較（±s）

表2 兩組治療前后B超測(cè)量子宮內(nèi)膜厚度（cm）的比較（±s）

組 別 n 治療前 治療后實(shí)驗(yàn)組215 0.56±0.21 0.82±0.23對(duì)照組214 0.58±0.19 0.79±0.15

四、兩組患者移植臨床妊娠率比較

實(shí)驗(yàn)組經(jīng)術(shù)后再次胚胎移植，其臨床妊娠率明顯增高（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者療效及術(shù)后胚胎移植后臨床妊娠率比較［n（%）］

討 論

宮腔粘連又稱(chēng)為Asherman綜合癥，指由于刮宮時(shí)損傷宮頸管黏膜或子宮內(nèi)膜基底層、肌層，局部創(chuàng)面形成而致粘連，臨床出現(xiàn)閉經(jīng)、月經(jīng)過(guò)少和不育者。1948年Asherman首次對(duì)外傷性子宮內(nèi)粘連的病因、病理和臨床癥狀做闡述［3］。宮腔粘連患者因?yàn)閷m腔大小及形態(tài)發(fā)生改變，正常子宮內(nèi)膜面積減小，宮腔微環(huán)境發(fā)生改變，使子宮內(nèi)膜容受性下降，從而引起不育。宮腔粘連是子宮性不育的重要原因之一，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，越來(lái)越引起臨床醫(yī)生的重視。

引起宮腔粘連的原因有創(chuàng)傷、感染、低雌激素狀態(tài)［4］。通常認(rèn)為刮宮手術(shù)史是導(dǎo)致宮腔粘連的一個(gè)最常見(jiàn)的高危因素，甚至在一項(xiàng)資料中報(bào)道90%以上的宮腔粘連患者有刮宮史［5］，因人工流產(chǎn)刮宮術(shù)時(shí)妊娠子宮內(nèi)膜基底層更容易受損傷，導(dǎo)致子宮壁互相粘連。但各種原因的宮腔感染導(dǎo)致的宮腔粘連也是不容忽視的重要原因［1］，因?yàn)樵诤芏鄰臎](méi)有宮腔操作史、非結(jié)核性患者中可發(fā)生宮腔粘連。

在宮腔鏡技術(shù)問(wèn)世以前，宮腔粘連的診斷可靠性差，且其治療方法多靠大劑量雌激素治療促內(nèi)膜增生，不能從根本上糾正病變。隨著宮腔鏡技術(shù)的發(fā)展，宮腔粘連的診斷和治療進(jìn)入了一個(gè)新的階段，目前宮腔鏡下分離宮腔粘連是治療這類(lèi)疾病的標(biāo)準(zhǔn)和常規(guī)術(shù)式，宮腔鏡具有直觀、準(zhǔn)確、定位治療等優(yōu)點(diǎn)，可在直視下分解粘連，剪除粘連帶，恢復(fù)宮腔形態(tài)［6］。

但術(shù)后如何防止新的粘連形成并促進(jìn)內(nèi)膜覆蓋一直是宮腔粘連治療面臨的挑戰(zhàn)。以往多采用單純放置宮內(nèi)節(jié)育器的方法來(lái)避免再次粘連。術(shù)后放置符合宮腔形態(tài)的宮內(nèi)節(jié)育器起到機(jī)械屏障作用，能避免部分患者術(shù)后宮腔再次形成粘連，但不能直接促進(jìn)子宮內(nèi)膜的修復(fù)及粘連帶去除后子宮創(chuàng)面內(nèi)膜的覆蓋，因此仍易再形成粘連［4］。子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)與雌激素水平直接相關(guān)，雌激素能促進(jìn)子宮內(nèi)膜和間質(zhì)細(xì)胞有絲分裂，引起子宮內(nèi)膜基底層和腺體、間質(zhì)和血管增生和增厚［7］。有研究［7］顯示，宮腔鏡術(shù)后加用雌激素可加速子宮內(nèi)膜裸露區(qū)的上皮化。有多項(xiàng)資料顯示術(shù)后應(yīng)用大劑量雌激素能使內(nèi)膜增殖，促使子宮內(nèi)膜的修復(fù)［8－11］。本研究采用術(shù)后每天4mg 17－β雌二醇行人工周期治療，與單純使用宮內(nèi)節(jié)育器預(yù)防宮腔再粘連相比，術(shù)后宮腔正常形態(tài)的恢復(fù)率及月經(jīng)改善率明顯提高，與既往的研究結(jié)果［12－14］一致。

宮腔粘連治療的最終目的是提高患者的妊娠率。已知IVF－ET的妊娠率受患者的年齡、胚胎質(zhì)量、內(nèi)膜容受性及超排卵導(dǎo)致的內(nèi)分泌水平改變等多方面因素的影響［15］。而目前的控制性超排卵、取卵、體外受精等胚胎因素及胚胎移植技術(shù)已逐步發(fā)展達(dá)到相當(dāng)成熟的水平。大多數(shù)生殖中心的優(yōu)質(zhì)胚胎率均在50%以上，90%的患者有可供移植的優(yōu)質(zhì)胚胎，但著床率始終不盡如人意，其原因尚未完全闡明，但宮腔內(nèi)存在的隱匿性微小病變對(duì)宮腔內(nèi)環(huán)境造成的不良影響不容忽視［16］。良好的宮腔內(nèi)環(huán)境是妊娠成功的前提。宮腔的形態(tài)異常和功能異常均會(huì)引起內(nèi)膜容受性下降，干擾受精卵的植入、著床，從而降低IVF－ET的成功率。因此，宮腔粘連的治療，不僅僅要求宮腔形態(tài)的恢復(fù)，更為重要的是，要能改善內(nèi)膜的容受性，使內(nèi)膜更容易著床受孕。目前，有關(guān)宮腔粘連術(shù)后雌激素補(bǔ)充治療的對(duì)患者妊娠結(jié)局影響的研究資料很少，多集中于宮腔形態(tài)的恢復(fù)［12－14］。而本資料的結(jié)果初步顯示，宮腔粘連分解術(shù)后應(yīng)用17－β雌二醇周期治療，在隨后行胚胎移植的臨床妊娠率明顯較對(duì)照組高，顯示術(shù)后17－β雌二醇的應(yīng)用能明顯改善內(nèi)膜的容受性，顯著改善輔助生殖術(shù)的生育結(jié)局。

宮腔粘連術(shù)后應(yīng)用雌激素的種類(lèi)很多。以往多采用大劑量乙烯雌酚治療，乙烯雌酚是合成的非甾體化合物，其在體內(nèi)的代謝復(fù)雜，乙烯雌酚主要在肝臟內(nèi)緩慢代謝滅活，對(duì)肝臟活性影響大，大劑量的乙烯雌酚容易導(dǎo)致服藥期間出現(xiàn)較為嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)、肝功能受損和乳頭、乳暈發(fā)黑，患者的依從性較差，導(dǎo)致不能堅(jiān)持服藥。另外還有研究［12］顯示妊娠期服用乙烯雌酚，使胎兒發(fā)生先天性缺陷的危險(xiǎn)增加，而且女性后代在發(fā)生宮頸和陰道的腺病及腺癌發(fā)生率升高，男性后代生殖道異常和精子異常發(fā)生率也增加，因此不推薦使用乙烯雌酚。最近幾年的研究資料［13，14］顯示，補(bǔ)佳樂(lè)（戊酸雌二醇）在宮腔粘連術(shù)后促內(nèi)膜修復(fù)方面，比乙烯雌酚有更低的不良反應(yīng)率，更好的治療依從性和療效。

作為一種新型雌激素制劑，17－β雌二醇地屈孕酮混合片（芬嗎通）模擬人體正常的卵巢激素周期，月經(jīng)周期前半程服用紅片，每片只含17－β雌二醇2mg，后半程服用的黃片，每片含17－β雌二醇2mg和地屈孕酮10mg，與應(yīng)用補(bǔ)佳樂(lè)制劑（戊酸雌二醇）相比，不需要另外補(bǔ)充孕激素，患者應(yīng)用更方便，醫(yī)囑執(zhí)行性更好。另外，芬嗎通制劑的雌激素為17－β雌二醇，無(wú)需經(jīng)肝臟生化轉(zhuǎn)化而直接起作用，對(duì)肝臟負(fù)擔(dān)小、吸收好、副反應(yīng)少，患者依從性好。

總之，宮腔粘連術(shù)后，應(yīng)用17－β雌二醇周期治療，不但能促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)，對(duì)提高手術(shù)療效，減少粘連復(fù)發(fā)，而且能改善內(nèi)膜容受性，提高輔助生殖的生育結(jié)局。

［1］李雷，孫愛(ài)軍 .宮腔粘連的診治進(jìn)展［J］.生殖醫(yī)學(xué)雜志，2011，20：63－66.

［2］馮纘沖 .新編不孕不育治療學(xué)［M］.上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，2011.159－161.

［3］AAGL Advancing Minimally lnvasive Gynecology World.AAGL practice report：practice guidelines for management of intrauterine synechiae［J］.J Minim Invasive Gynecol，2010，17：1－7.

［4］AI－lnany H.Intrauterine adhesions：an update［J］.Aeta Obstet Gynecol Scand，2001，80：986－993.

［5］夏恩蘭 .宮腔鏡學(xué)及圖譜［M］.第1版 .河南：河南科學(xué)技術(shù)出版社，2003：231－264.

［6］Berman JM.Intrauterine adhesions［J］.Semin Reprod Med，2008，26：349－355.

［7］RomerT，Schmidt T，F(xiàn)oth D.Pre－and postoperative hormonal treatment in patients with hysteroscopic surgery［J］.Contrib Gynecol Ohstet，2000，20：10－14.

［8］Thomson AJ，Abbott JA，Kingston A，et a1.Fluoroscopically guided synechiolysis for patients with Asherman’s syndrome：menstrual and fertility outcomes［J］.Fertil Steril，2007，87：405－410.

［9］Pabuccu R，Onalan G，Kaya C，et a1.Efficiency and pregnancy outcome of serial intrauterine device－guided hysteroscopic adhesiolysis of intrauterine synechiae［J］.Fertil Steril，2008，90：1973－1977.

［10］Yu D，Li TC，Xia E，et a1.Factors affecting reproductive outcome of hysteroseopie adhesiolysis for Asherman’s syndrome［J］.Fertil Steril，2008，89：715－722.

［11］Robinson JK，Colimon LM，Isaacson KB.Postoperative adhesiolysis therapy for intrauterine adhesions（Asherman’ssyndrome）［J］.Fertil Steril，2008，90：409－414.

［12］田秦杰，溫秀艷，陳蓉，等 .戊酸雌二醇用于宮腔鏡術(shù)后防止宮腔粘連的療效觀察［J］.中國(guó)婦幼保健，2006，21：1708－1709.

［13］林奕，李莉，雷麗，等 .戊酸雌二醇用于宮腔粘連分離術(shù)后防止再粘連的研究［J］.重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，36：359－361.

［14］劉玉環(huán)，趙玉婷，蔣東橋，等，大劑量雌激素對(duì)中重度宮腔粘連預(yù)后的影響［J］.山東醫(yī)藥，2012，52：14－16.

［15］Feng ZC，Li ZM.Assisted reproductive technology and related clinical factors［J］.Reprod ＆ Contracep，2004，15：19－26.

［16］肖卓妮，徐望明，楊 菁 .卵泡刺激素受體基因與多囊卵巢綜合征關(guān)系的初步研究［J］.生殖與避孕，2004，24：240－242.