胡國玲，白秀萍，侯小路

心臟X綜合征（cardiac syndrome X，CSX）是指具有典型心絞痛癥狀，運動負荷試驗提示缺血性ST段壓低并且冠狀動脈造影正常，而冠狀動脈血流儲備降低的一組癥候群，其不包括心外膜冠狀動脈痙攣、左室肥厚及瓣膜性心臟病所致的病損，屬于冠狀動脈微循環(huán)障礙的范疇[1]。該類患者占心絞痛患者總數(shù)的10%～15%，但其機制上未完全明確。目前，中藥治療已逐漸應用到CSX患者的治療中，丹紅注射液，由丹參、紅花組成。具有活血化瘀，改善心肌供血等功效，本研究旨在研究丹紅注射液改善心臟X綜合征的療效及其可能的作用機制。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2012年2月至2013年11月于哈爾濱醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院心內科住院診斷為CSX的患者60例，其中男性21例，女性39例。采用隨機分組方法將患者分為觀察組（丹紅注射液+常規(guī)治療）30例和對照組（常規(guī)治療）30例。

1.2 入選標準 結合心臟X綜合征的診斷標準：①具有典型勞累型心絞痛癥狀；②發(fā)作時心電圖顯示有缺血性改變；③心電圖運動負荷試驗陽性：典型心絞痛發(fā)作或試驗中心電圖以R波為優(yōu)勢的導聯(lián)上出現(xiàn)ST段水平或下斜型壓低≥0.1 mV并持續(xù)≥2 min；④運動試驗可疑陽性，加做心肌核素或者超聲心動圖提示相關節(jié)段心肌缺血證據(jù)；⑤冠狀動脈造影（CAG）：陰性（冠狀動脈狹窄＜50%）[2,3]，并排除大的冠狀動脈痙攣（采用過度換氣試驗，是一種無創(chuàng)、簡便、安全并且特意性高的誘發(fā)冠狀動脈痙攣的方法，具體為在CAG的過程中入選患者均快速呼吸5 min，頻率為30次/分，檢測心率、血壓，連接12導聯(lián)心電圖，同時觀察患者冠狀動脈有無一過性的完全或次全閉塞即管腔直徑狹窄＞90%以上，有無心絞痛發(fā)作及心電圖有無ST段抬高，并于冠狀動脈內給予硝酸甘油100～200μg注入，觀察冠狀動脈狹窄是否迅速消失）；⑥行X線胸部正側位片未見異常；⑦超聲心動圖提示，心臟結構、形態(tài)及室壁運動均是正常范圍，左心室射血分數(shù)≥55%。

1.3 排除標準 ①需要藥物及胰島素控制的糖尿病患者；②心包炎、心肌炎、心肌病、心臟瓣膜病、心功能不全、需應用抗心律失常藥物治療的嚴重心律失常、高血壓性心臟病、高血壓急癥及低血壓引起的心絞痛；③肺部、胸膜、消化系統(tǒng)、及骨骼肌肉系統(tǒng)等所致疾病引起的非心源性胸痛；④肝腎功能中重度衰竭；⑤腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病及血液??；⑥甲狀腺疾?。虎呓诨蛑委煈么萍に仡愔苿┗蛄姿岫ッ?5抑制劑如西地那非等患者；⑧孕婦及哺乳期婦女。

1.4 治療方法 對照組常規(guī)給予阿司匹林（100 mg 1/日）口服，酌情聯(lián)合β受體阻滯劑，鈣離子拮抗劑（CCB）及血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）等治療。觀察組在常規(guī)治療基礎上給予丹紅注射液（菏澤步長制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字Z20026866）40 ml加入5%葡萄糖注射液250 ml中靜滴，療程為10 d。治療期間同時觀察丹紅注射液的安全性，如是否出現(xiàn)出血、肝腎功能受損、皮疹，發(fā)熱等不良反應。

1.5 檢測指標 所有入選對象入院后，禁食禁水、保持空腹8 h，于入院后第2 d及治療10 d后清晨分別抽靜脈血2 ml注入真空采血管，室溫放置，待血液自然凝固10～20 min后，置于離心機上以3000 r/min離心20 min，即可分離出血清，取上清液分裝于2 ml EP管內，編號后保存于-80℃低溫冰箱，集中測定。以酶聯(lián)免疫法測定血清內皮素-1（ET-1）、血栓調節(jié)蛋白（TM）及選擇素-E（Es）值，均采用上海江萊生物科技有限公司生產的酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）測定試劑盒檢測，實驗嚴格按照試劑盒說明書操作，實驗樣品統(tǒng)一應用流水線式全自動ELISA工作站 ADDCARE ELISA 600（煙臺艾德康神武科技有限公司生產）測定吸光度（OD）值，再應用ELISA數(shù)據(jù)處理軟件，繪制出標準曲線后，計算出ET-1、TM及Es的值。入院常規(guī)測量生命體征及心電圖檢查，治療前同步檢查血、尿、便常規(guī)、血糖、血脂、肝腎功能。比較兩組患者治療前、后胸痛頻率、靜息心電圖、運動負荷試驗總時間及ST段壓低1 mm時間變化。

1.6 療效評定標準[4]①心絞痛療效評定：顯效：心絞痛消失或基本消失；有效：心絞痛發(fā)作次數(shù)、程度及持續(xù)時間明顯減少≥50%；無效：心絞痛與治療前基本相同。②心電圖療效評判標準：顯效：心電圖ST段及T波基本恢復正常，運動負荷試驗由陽性轉為陰性；有效：治療后ST段回升0.05 mV以上，但尚未達到正常水平，倒置的T波變淺達25%以上或T波由平坦變直立；無效：ST段及T波倒置無好轉[3]。顯效與有效之和為總有效。

1.7 統(tǒng)計學方法 采用SPSS17.0軟件包處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料采用χ2檢驗；計量資料比較以均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內治療前、后比較采用配對t檢驗；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 心絞痛改善情況比較 治療10 d后，觀察組患者顯效19例，有效9例，總有效率為93.33%，對照組患者顯效15例，有效7例，總有效率為73.33%。兩組總有效率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.2 心電圖療效比較 觀察組患者顯效15例，有效10例，總有效率83.33%；對照組患者顯效10例，有效7例，總有效率56.67%。兩組總有效率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.3 運動耐量比較 兩組患者治療后，運動負荷試驗中運動總時間和從運動開始至ST段壓低1 mm時間較治療前均獲得了改善，治療前后比較有顯著統(tǒng)計學差異（P＜0.001，表1）；與對照組治療后比較，觀察組患者運動總時間及ST段壓低1mm時間延長更明顯，有顯著統(tǒng)計學差異（P＜0.05，表1）。

2.4 血清ET-1、TM及Es水平比較 兩組患者治療前ET-1、TM及Es水平比較，不具有統(tǒng)計學差異（P＞0.05），兩組患者治療后ET-1、TM及Es水平均較治療前降低（P＜0.01），且觀察組患者較對照組降低更明顯，兩組患者治療后ET-1、TM及Es水平差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01，表2）。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.5 安全性問題 兩組患者治療過程中均未出現(xiàn)不良反應。

3 討論

心臟X綜合征（CSX）是一種相對少見的心血管疾病，因患者冠狀動脈造影正常，但反復發(fā)生心絞痛癥狀，近年來逐漸被臨床醫(yī)師重視。對于CSX的預后，相關報道存在一定爭議，國外部分數(shù)據(jù)顯示，CSX患者與一般人相比，其存在更高的心肌梗死及腦卒中的發(fā)生率[5]。CSX患者與冠狀動脈粥樣硬化所致的心絞痛患者的轉歸相比，無明顯特效治療藥物，癥狀易反復，經(jīng)常就醫(yī)，反復行冠狀動脈造影或心臟CT檢查，患者因長期反復胸痛而關心個人健康問題可出現(xiàn)焦慮、恐懼甚至抑郁等心理問題，導致其日常生活質量下降，同時浪費大量醫(yī)療資源。目前CSX病理機制尚未完全明確，國內外學者研究較多的有微血管功能異常、冠狀動脈血流儲備能力下降、炎癥反應、血小板聚集和血液粘滯度增高等血液流變學因素，以及雌激素低落或缺乏、胰島素抵抗、痛覺感知異常及神經(jīng)因素等方面，其結論并不一致，大多數(shù)還處于探索階段，但可以肯定的是冠狀動脈血流儲備能力下降、內皮細胞功能障礙及炎癥反應在CSX中的作用已經(jīng)得到大家的公認。

本實驗所有患者心絞痛發(fā)作程度緩解明顯，說明丹紅注射液及常規(guī)治療均有一定療效，丹紅注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療療效顯著，總有效率達93.33%，與只應用常規(guī)西藥治療組比較差異有統(tǒng)計學意義，說明丹紅注射液對CSX患者癥狀改善有幫助。同時對于運動負荷試驗方面，丹紅注射液也提高了患者的活動耐量，本實驗中，觀察組與對照組比較，其由運動開始到ST段壓低1 mm持續(xù)的時間明顯延長，運動總時間也明顯延長，兩組比較具有明顯的統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。運動負荷試驗中，隨著運動耐量的增加，心肌耗氧量亦隨之逐漸增加，冠狀動脈血流量也隨之增加，當冠狀動脈血流儲備下降時，靜息狀態(tài)下可能不發(fā)生心肌缺血；但當心肌耗氧量增加，而冠狀動脈血流量不能隨之增加時便出現(xiàn)心肌缺血，心電圖上可顯示出心肌缺血性改變，當心肌耗氧量相同時，冠狀動脈血流儲備能力越高，心肌缺血程度就越小，若冠狀動脈血流儲備能力越低，心肌缺血程度就越大。本實驗中，達到最大運動量時，觀察組使CSX患者的運動開始到ST段壓低1 mm持續(xù)時間和運動總時間均較對照組延長，說明丹紅注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療可使患者的冠狀動脈血流量增加，心肌供氧增多，冠狀動脈血流儲備能力增強，運動耐量增強。

血管內皮細胞除了具有機械屏障、接受和傳遞信息功能的同時，還具有內分泌和代謝功能，能夠合成和分泌血管活性物質，如內皮素（ET）、一氧化氮（NO）、前列環(huán)素（PGI2）和血管緊張素Ⅱ（AT-Ⅱ）等，從而調節(jié)血管舒縮功能。維持血管內皮功能正常和結構完整對血管壁的光滑和血流的通暢具有重要意義。ET-1主要分布在心血管系統(tǒng)，其通過激活鈣通道增加Ca2+內流，使血管平滑肌細胞收縮，并具有類似生長因子的作用，能夠促進平滑肌細胞增殖，是迄今發(fā)現(xiàn)的最強的縮血管活性多肽[6]。TM存在于血管內皮細胞表面，是一種由血管內皮細胞合成的單鏈糖蛋白J，其在機體的抗凝機制中發(fā)揮了重要的作用。正常血漿中TM水平很低，當血管內皮細胞受損，TM即脫落于血液中引起血漿TM水平明顯升高[7]，血清TM的增高程度與內皮細胞損傷成正比，故在伴有內皮細胞損傷的血管疾病中，血清TM可作為血管內皮損傷的特異標志物，其血清或血漿水平檢測已廣泛作為診斷病情，監(jiān)測病情變化以及衡量治療標準的一項指標[8]。Es屬于選擇素家族成員，介導嗜酸性粒細胞、單核細胞和中性粒細胞與血管內皮細胞的粘附，表達在活化的內皮細胞上，是機體發(fā)生炎癥反應的標志物之一，當炎癥反應開始時，多種細胞因子和炎癥遞質等刺激內皮細胞表達Es。有研究表明，在CSX患者血漿中TM與Es的水平明顯升高，是CSX的危險因素[9]。

表2 兩組患者治療前后各項指標比較（±s）

表2 兩組患者治療前后各項指標比較（±s）

注：ET-1：內皮素-1；TM：血栓調節(jié)蛋白；Es：選擇素-E；與治療前相比，aP＜0.01；與對照組治療后相比，bP＜0.05，cP＜0.01

項目 對照組（n=30） 觀察組（n=30）治療前 治療后 治療前 治療后運動平板試驗總時間（s） 431.6±85.4 438.3±85.6a 437.9±91.6 486.9±83.0ab ST段壓低1mm時間（s） 298.7±78.6 310.7±79.2a 301.7±82.0 351.9±69.2ab ET-1（ng/L） 90.50±10.13 76.21±9.75a 90.43±9.75 54.58±7.95ac TM（μg/L） 14.55±1.86 11.10±1.68a 15.53±1.77 7.01±1.49ac Es（ng/mL） 13.55±3.39 10.71±3.56a 14.09±3.48 7.50±2.71ac

丹紅注射液主要由丹參和紅花兩種中藥的有效成分構成，丹參中含丹參酮及丹參素等[10,11]，其中丹參酮IIA含量較高，具有擴張冠狀動脈，改善心肌收縮力，降低心肌耗氧，改善冠狀動脈內皮功能，抑制炎癥反應等作用[12]；紅花的主要成分為紅花黃色素，中醫(yī)認為有活血化瘀通脈舒絡的功效，研究認為，紅花黃色素具有擴張冠狀動脈，促進受損內皮功能恢復，防止血栓生成，解除血管痙攣，改善微循環(huán)的功效[13]。

本研究通過觀察丹紅注射液改善CSX患者的療效同時，對丹紅注射液治療CSX的作用機理也做了進一步的研究，發(fā)現(xiàn)丹紅注射液不僅作用于血清中的C反應蛋白，對其他的炎癥因子如Es也同樣有降低作用，充分證明，丹紅注射液具有降低炎癥反應的作用，另外丹紅注射液還能夠降低血清中的ET-1和TM，這兩種血管內皮細胞分泌的細胞因子在微血管內皮功能損傷時分泌增加，說明丹紅注射液在改善內皮細胞功能方面也起到一定的作用。其可能的機制是丹紅注射液通過修復受損內皮細胞，改善內皮功能，減少炎癥反應對血管內皮細胞的損傷，從而使血中TM、ET-1水平降低。

本實驗中未見患者出現(xiàn)不良反應，可見丹紅注射液在臨床上的應用是很安全的，建議在臨床上推廣應用。本研究證明了丹紅注射液的心臟保護作用與其抑制降低ET-1、TM及Es有關, 為進一步闡明CSX的分子機制以及尋找其藥物治療的新靶點提供了新思路。

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