董 翔

大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 大連 116011

癲癇屬于臨床較為多見的神經(jīng)疾病，目前我國癲癇發(fā)病率5%左右。藥物治療是控制癲癇較為有效的一種方法，但其療程較長，患者往往需要長時(shí)間服藥，甚至終身服藥。隨著抗癲癇藥服用時(shí)間的增加，藥物各種不良反應(yīng)逐漸出現(xiàn)［1］。苯妥英（PHT）、卡馬西平（CBZ）、丙戊酸（VPA）、奧卡西平（OXC）、托吡酯（TPM）、拉莫三嗦（LTG）等均是目前臨床上使用較多的幾種抗癲癇藥物［2］。其中，PHT、CBZ已被證明對患者的骨密度造成影響，而VPA被證明對患者的骨代謝造成影響。關(guān)于OXC、TPM、LTG的藥物研究目前尚較少，為進(jìn)一步觀察TPM對成人癲癇患者骨代謝及骨密度的相關(guān)性，筆者對臨床服用妥泰的癲癇患者進(jìn)行回顧性分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 本研究共納入70例，均為我院2011-01—2013-12門診治療的癲癇患者。入組標(biāo)準(zhǔn)［3］：①經(jīng)臨床體征與頭皮腦電圖（EEG）確診為癲癇；②頭顱CT及MRI檢查無明顯異常；③服用妥泰半年以上，期間未停藥或服用其他抗癲癇類藥物；④未服用臨床報(bào)道可能導(dǎo)致骨代謝及骨密度異常的藥物；⑤患者神志清楚，能夠配合治療；⑥既往無內(nèi)分泌疾病、骨質(zhì)疏松等病史。排除標(biāo)準(zhǔn)［4］：①患有進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者；②有嚴(yán)重肝、腎功能異常者；③既往有營養(yǎng)缺乏或過量飲酒史者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤正在服用激素者。此外，納入同時(shí)段內(nèi)50例未服用任何抗癲癇藥物的患者作為研究對照。研究組男37例，女33例，年齡18～47歲，平均（35.7±9.7）歲，病史0.9～17a，平均（4.7±6.7）a，服藥時(shí)間0.7～5a，平均（2.8±1.6）a。對照組男27例，女23例，年齡19～47歲，平均（35.3±9.5）歲，病史0.4～16a，平均（4.4±6.9）a。2組患者性別、年齡、病史等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 研究方法 骨代謝檢測：發(fā)作間歇期留取血液標(biāo)本，早晨空腹抽取肘靜脈血7mL，其中4mL進(jìn)行離心分離血清，進(jìn)行甲狀旁腺激素（PTH）檢測。另外3mL血液進(jìn)行血鈣、磷與堿性磷酸酶的檢測。①PTH檢測：檢測儀器為羅氏400型全自動任選式酶免分析儀，檢測方法為酶免電化學(xué)發(fā)光法；②血鈣、磷與堿性磷酸酶檢測：檢測儀器為羅氏DDTP全自動生化分析儀，血鈣檢測采用鄰甲酚酞絡(luò)合酮比色法，血磷檢測采用硫酸亞鐵磷鋁藍(lán)比色法，血堿性磷酸酶檢測采用連續(xù)監(jiān)測法。骨密度檢測：骨密度檢測儀器為DPX-L型雙能X線骨密度儀，購于美國Lunar公司。檢查前，由科室相關(guān)人員對骨密度檢測儀器進(jìn)行校正，保證儀器狀況正常。檢查前1周，囑咐所有檢查者停止服用任何可能影響骨密度圖像分析的藥物或檢查。檢查前，囑咐患者取下金屬物品。檢測時(shí)患者取仰臥位，并固定髓部。掃描范圍為腰2～4椎骨與左股骨頸、股骨大轉(zhuǎn)子以及Wards三角區(qū)骨密度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，計(jì)量資料用±s表示，計(jì)數(shù)資料用百分率（%）表示，組間計(jì)量資料比較采用兩樣本t檢驗(yàn)，組間計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者骨代謝檢測分析 2組患者血清鈣、磷、堿性磷酸酶以及甲狀旁腺激素水平等均較為接近，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 2組患者骨代謝檢測分析 （±s）

表1 2組患者骨代謝檢測分析 （±s）

組別 n 血鈣（mmol／L） 血磷（mmol／L） 血堿性磷酸酶（μg／L） PTH（pmol／L）研究組 70 2.35±1.37 1.24±1.37 38.07±14.21 33.35±12.36對照組 50 2.44±1.40 1.31±1.50 33.91±18.80 36.92±10.94 t 值0.35 0.27 1.38 1.64 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.2 2組患者骨密度檢測分析 2組患者腰2、腰4、腰2～4椎骨與股骨大轉(zhuǎn)子、Wards三角區(qū)骨密度，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 2組患者骨密度檢測分析 （±s）

表2 2組患者骨密度檢測分析 （±s）

組別 n 腰2 腰3 腰4 腰2～4 股骨頸 股骨大轉(zhuǎn)子 Wards三角區(qū)研究組70 0.94±0.10 0.98±0.10 0.99±0.11 0.96±0.11 0.96±0.10 0.72±0.10 0.78±0.10對照組50 1.04±0.10 1.01±0.10 1.08±0.10 1.08±0.10 0.94±0.10 0.77±0.11 0.70±0.10 t 值5.40 1.62 4.59 6.12 1.08 2.59 4.32 P值 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.0

3 討論

由于絕大多數(shù)癲癇患者需要長期服用各類抗癲癇藥物，由于藥物帶來的各種不良反應(yīng)不容忽視。其中，骨代謝與骨密度異常是抗癲癇藥物最常見的不良反應(yīng)。隨著醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展，人們不但對藥物本身的治療作用較為關(guān)注，同時(shí)也關(guān)心藥物可能帶來的不良反應(yīng)。而在癲癇的臨床治療中，不再以控制癲癇為第一目標(biāo)，而是注重患者整體生活質(zhì)量的提高［5］。

關(guān)于抗癲癇藥物影響骨代謝與骨密度的報(bào)道，最早可追溯到上世紀(jì)60年代。此后，關(guān)于抗癲癇藥物與骨代謝、骨密度異常的報(bào)道層出不窮。但由于抗癲癇藥物眾多，且藥物更新?lián)Q代較快，加上各研究小組病例選擇、檢測方法等差異，得到的結(jié)論亦有較大的差別［6-8］。但總體研究表明，PHT、CBZ已被證明對患者的骨密度造成影響，而VPA被證明對患者的骨代謝造成影響。

目前，關(guān)于抗癲癇藥物與骨代謝、骨密度的研究，較為公認(rèn)的是肝酶誘導(dǎo)劑學(xué)說，肝酶誘導(dǎo)是臨床引發(fā)癲癇患者出現(xiàn)骨代謝、骨密度異常的重要機(jī)制。該學(xué)說認(rèn)為，很多抗癲癇藥物具有肝酶誘導(dǎo)劑作用，能夠誘導(dǎo)、激活肝細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)，促進(jìn)維生素D的代謝，使得機(jī)體維生素D含量下降，導(dǎo)致骨代謝異常與骨密度降低［9-11］。

妥泰屬于托吡酯（TPM）制劑，為單糖基右旋果糖硫代物。TPM早在上世紀(jì)80年代就已被廣泛用于癲癇的治療［12］。一直以來，關(guān)于TPM影響骨代謝與骨密度的國內(nèi)外報(bào)道較少。研究認(rèn)為，TPM可能抑制腎小管對碳酸氫根離子的重吸收，阻斷腎小管中H＋-Ca2＋之間的交換，能夠間接促進(jìn)Ca2＋排泄，導(dǎo)致腎結(jié)石的發(fā)生［13-14］。同時(shí)，臨床亦能夠增加骨軟化與骨質(zhì)疏松發(fā)生的幾率［15］。本研究提示TPM對服藥者骨代謝的影響較小。此外，骨密度分析顯示，研究組患者腰2、腰4、腰2～4椎骨與股骨大轉(zhuǎn)子、Wards三角區(qū)的骨密度均較對照組出現(xiàn)一定程度的下降（P＜0.05）。提示TPM對骨密度造成一定的影響，增加患者骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)。但與對照組相比，骨密度下降較為輕微。但由于時(shí)間與樣本量的限制，對于TPM與骨代謝、骨密度之間的聯(lián)系，還有待于進(jìn)一步深入。綜上所述，妥泰對成人癲癇患者骨代謝無明顯影響，對骨密度有輕微影響，但藥物總體安全。

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