楊陽++姜德華

[摘要] 目的 探討替莫唑胺對高級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤的臨床治療效果和安全性，為該類疾病的臨床治療提供方案參考。方法 選擇2007年2月～2011年5月于徐州市中心醫(yī)院收治的83例術(shù)后有殘留灶的高級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者，分為治療組（42例）和對照組（41例），其中對照組給予外科治療和常規(guī)外放療，治療組則在原有治療基礎(chǔ)上加用替莫唑胺進(jìn)行化療，評價(jià)兩組的臨床療效。 結(jié)果 治療組的近期總有效率為88.09%，對照組為60.97%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療組患者的中位生存期（17.4個(gè)月）和1年（76.19%）、2年生存率（47.62%）均高于對照組[10.3個(gè)月、51.22%、31.71%]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。對照組和治療組在化療2、4個(gè)療程時(shí)的生存質(zhì)量評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），但在化療6個(gè)療程時(shí)治療組高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率略高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 高級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤術(shù)后使用替莫唑胺進(jìn)行化療，可提高臨床有效率，改善患者的生存質(zhì)量，且臨床安全性和耐受性良好。

[關(guān)鍵詞] 神經(jīng)膠質(zhì)瘤；替莫唑胺；生存期；預(yù)后治療

[中圖分類號] R739.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2014）11（c）-0047-04

Clinical efficacy and safety of Temozolomide for the postoperative high-grade gliomas

YANG Yang JIANG Dehua

Department of Neurosurgery， the Central Hospital of Xuzhou City Xuzhou Hospital Affiliated to Southeast University， Jiangsu Province， Xuzhou 221009， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect and safety of Temozolomide for the postoperative high-grade gliomas，expected to provide a reference for the treatment of high-grade gliomas. Methods From February 2007 to May 2011， in the Central Hospital of Xuzhou City， 83 cases of patients with high-grade gliomas were selected and divided into treatment group （42 cases） and control group （41 cases）， the control group was treated with surgical treatment and conventional external radiotherapy， while the treatment group was treated with add temozolomide， the effect between the two groups was compared. Results The total effect rate of control group and treatment group was 60.97% and 88.09%， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. The median survival （17.4 months）， the one year （76.19%）， two years （47.62%） survival rate of treatment group were higher than those of control group （10.3 months， 51.22%， 31.71%）， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The scores of life quality after 2 courses and 4 courses were not statistically significant different between the two groups， but there was a statistically significant difference after 6 courses （P < 0.05）. The incidence of treatment group was higher than control group， but the difference was not statistically significant （P > 0.05）. Conclusion Temozolomide chemotherapy can improve the clinical and the quality of life of patients of the high-grade gliomas， with good clinical safety and well-tolerated.

[Key words] Glioma； Temozolomide； Survival； Prognosis treatment

神經(jīng)膠質(zhì)瘤作為神經(jīng)外科臨床常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，占腦內(nèi)腫瘤的35.26%～60.96%，已成為威脅人類生命健康的重要疾病[1]。由于神經(jīng)膠質(zhì)瘤在腦內(nèi)呈浸潤性生長，目前的外科手術(shù)并不能將腫瘤組織完全清除，術(shù)后仍需配合外放療或化療。WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的分類標(biāo)準(zhǔn)指出，Ⅲ級以上的膠質(zhì)瘤即被定義為高級別膠質(zhì)瘤，其臨床預(yù)后和治療難度均高于其他級別的腫瘤。據(jù)臨床統(tǒng)計(jì)，惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的平均生存期僅為8～12個(gè)月，較差的臨床預(yù)后一直是神經(jīng)外科臨床所面臨的巨大挑戰(zhàn)[2]。目前，國內(nèi)外神經(jīng)膠質(zhì)瘤臨床的主要治療方案為以手術(shù)治療為基礎(chǔ)的綜合治療，術(shù)后放化療是重要的輔助治療環(huán)節(jié)。替莫唑胺作為新型抗癌藥，大量臨床證實(shí)其對神經(jīng)膠質(zhì)瘤特別是高級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤具有較為明確的臨床療效，可有效提高患者的2年生存率[3]。徐州市中心醫(yī)院（以下簡稱“我院”）神經(jīng)外科近年來使用替莫唑胺對神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行術(shù)后化療，結(jié)果顯示其療效優(yōu)于術(shù)后單純放療的患者。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2007年2月～2011年5月于我院收治的83例高級別（WHO分級Ⅲ級以上）神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者，依據(jù)治療方案的不同將其分為治療組（42例）和對照組（41例）。其中對照組實(shí)施外科手術(shù)配合常規(guī)外放療，治療組則在放療的基礎(chǔ)上加用替莫唑胺進(jìn)行化療。對照組和治療組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①聯(lián)合CT、MRI及病理檢查結(jié)果，確診為神經(jīng)膠質(zhì)瘤，術(shù)后有殘留灶，且依據(jù)WHO關(guān)于神經(jīng)膠質(zhì)瘤的分級標(biāo)準(zhǔn)屬于Ⅲ級以上高級別膠質(zhì)瘤[4]。②卡氏評分>60分，且近4周內(nèi)未接受過任何形式的放化療。③無嚴(yán)重肝腎功能不全或造血系統(tǒng)疾病，不影響放化療的正常實(shí)施。④所有患者均在知情同意的情況下接受相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：凡不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)任何一條者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書。兩組患者隨訪12～36個(gè)月。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組 術(shù)后2～4周后開始實(shí)施調(diào)強(qiáng)放療。放療時(shí)，使用CT行斷層掃描，掃描層厚為5 mm，完成對化療部位解剖圖像和數(shù)據(jù)的采集。隨后依據(jù)所采集的影像數(shù)據(jù)，設(shè)定腫瘤靶區(qū)（GTV），以外擴(kuò)3 cm GTV為目標(biāo)靶區(qū)。2 Gy/d，5 d/周，當(dāng)放射劑量達(dá)到50 Gy時(shí)，縮野推量至60 Gy，5～6周為全部療程。

1.2.2 治療組 該組患者在放療的基礎(chǔ)上給予替莫唑胺（商品名蒂清，江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號：20081229，20091116，20100405，20110317，2012 03142，201301023等）治療。放療期間的同步用藥劑量以患者的身高和體重所計(jì)算出的體表面積為衡量標(biāo)準(zhǔn)，75 mg/（m2·d）為宜，于每次放療前1 h給藥。放療同步治療結(jié)束后，間隔4周再給予4～6個(gè)療程的替莫唑胺，首次給藥劑量調(diào)整為150 mg/（m2·d），28 d為1個(gè)療程，第1個(gè)療程結(jié)束后患者若未出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓抑制，第2個(gè)療程的劑量則可增加至200 mg/（m2·d）。在所有療程中，當(dāng)患者的血小板值≤100×109/L、中性粒細(xì)胞值≤1.5×109/L，替莫唑胺的給藥劑量需下調(diào)至50 mg/（m2·d）。為保證用藥安全，用藥期間每周對患者的血常規(guī)、尿常規(guī)等進(jìn)行檢查1次，給藥3周后對患者的肝功能、腎功能及其他的毒性反應(yīng)進(jìn)行1次全面的評價(jià)，一旦發(fā)現(xiàn)異常，及時(shí)采取有效措施。

1.3 臨床療效評價(jià)

①化療結(jié)束后，評價(jià)兩組患者的近期效果，即依據(jù)WHO制訂的實(shí)體瘤對化療敏感性的相關(guān)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]，對兩組患者的完全緩解（CR）、部分緩解 （PR）、病情穩(wěn)定（SD）及惡化（PD）情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，并計(jì)算兩組的總有效率，總有效=CR+PR。②使用Karnofsky腦瘤預(yù)后評分標(biāo)準(zhǔn)[6]，對化療2、4、6個(gè)療程時(shí)兩組患者的生存質(zhì)量評分進(jìn)行對比。③評價(jià)兩組患者1年和2年時(shí)的存活情況，截止到隨訪結(jié)束時(shí)的存活情況、生存期。④兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3 討論

近年來，在顱內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的臨床治療，手術(shù)切除聯(lián)合放化療的綜合療法占據(jù)著主導(dǎo)地位。由于神經(jīng)膠質(zhì)瘤屬于侵襲性生長的腫瘤，其與周圍組織可發(fā)生復(fù)雜的交織性融合，多數(shù)患者經(jīng)外科手術(shù)無法完全清除病灶[7]。術(shù)后殘余灶由于體積較小，經(jīng)CT或MRI檢查較難發(fā)現(xiàn)，大大增加了病情惡化和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，對臨床預(yù)后極為不利。臨床研究顯示，每109個(gè)腫瘤細(xì)胞的重量1 g左右，經(jīng)過50 d左右即可增殖到1011個(gè)，重量可達(dá)100 g，危及患者生命[8-10]。由此可見，外科手術(shù)給予適當(dāng)?shù)耐夥暖熁蛘呋熆捎行б种婆R床上難以檢出的殘余灶，對于腫瘤部分切除的患者，實(shí)施術(shù)后放化療更加必要。既往臨床術(shù)后外放療的使用較為廣泛，但由于放射劑量和放射部位的限制，大部分的神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞對放療的敏感性較低，膠質(zhì)瘤的復(fù)發(fā)率較高。在神經(jīng)膠質(zhì)瘤的化療方面，烷化類化療藥是主要的藥物，可有效殺滅膠質(zhì)瘤細(xì)胞周期G1晚期和S早期的細(xì)胞，抗腫瘤效果較為明確[11]。替莫唑胺作為新型的口服烷化劑，可被胃腸道快速吸收且其生物利用度達(dá)100%，親脂性強(qiáng)，可輕易穿過血腦屏障而在腦內(nèi)達(dá)到較高的血藥濃度，是近年來腦部腫瘤應(yīng)用較多的化療藥物[12-13]。牛小東等[14]對經(jīng)替莫唑胺治療的374例神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行的統(tǒng)性評價(jià)結(jié)果顯示，替莫唑胺治療組患者的平均生存期、不良反應(yīng)以及后續(xù)的生存質(zhì)量等均優(yōu)于其他藥物，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。關(guān)于替莫唑胺的用藥安全性，周保元等[15]對123例患者進(jìn)行的研究結(jié)果顯示，骨髓毒性、疲乏和胃腸道反應(yīng)為主要不良反應(yīng)，其中骨髓毒性以女性較為高發(fā)，但整體發(fā)生率低于常規(guī)化療藥物?；谔婺虬分委熒窠?jīng)膠質(zhì)瘤的臨床優(yōu)越性，替莫唑胺治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤的臨床研究逐漸增多。大量的臨床結(jié)果均顯示[16-17]，外科手術(shù)后配合替莫唑胺能夠有效提高抗腫瘤效果且具有較少的不良反應(yīng)，對于提高患者術(shù)后生存質(zhì)量和改善其腫瘤預(yù)后具有重要的臨床意義。

在本次研究中，使用替莫唑胺對42例神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行了術(shù)后化療，臨床效果顯示使用替莫唑胺的患者的生存期，1、2年生存率以及術(shù)后生存質(zhì)量的改善等方面均優(yōu)于對照組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。在不良反應(yīng)方面，雖然治療組的發(fā)生率略高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），證實(shí)了替莫唑胺口服毒性小、臨床安全性良好的優(yōu)點(diǎn)。Singhal等[18]對近年來替莫唑胺治療惡性腦內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的臨床療效進(jìn)行的Meta分析結(jié)果顯示，替莫唑胺在改善神經(jīng)膠質(zhì)瘤1、2年生存率及平均生存期方面均優(yōu)于傳統(tǒng)的烷化劑，且與放療聯(lián)用時(shí)并不顯著增加毒性反應(yīng)，與本次研究結(jié)果基本一致。Santoni等[19]其關(guān)于神經(jīng)膠質(zhì)瘤的臨床化療的分析研究中指出，使用替莫唑胺治療高級別的顱內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)瘤已成為當(dāng)前臨床的重要標(biāo)準(zhǔn)方案，替莫唑胺作為神經(jīng)膠質(zhì)瘤一線治療藥物的地位仍無可替代。眾多研究表明，替莫唑胺在治療高級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤方面具有較為明確的臨床療效，在本次研究中也得到了充分的證實(shí)。因此，神經(jīng)膠質(zhì)瘤術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用替莫唑胺進(jìn)行化療具有很好的臨床推廣前景。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Galldiks N，Berhorn T，Blau T，et al. "One week on-one week off"： efficacy and side effects of dose-intensified temozolomide chemotherapy： experiences of a single center [J]. J Neurooncol，2013，112：209-215.

[2] 范存剛，張慶俊.解讀《高級別膠質(zhì)瘤的診斷，治療與隨訪指南》[J].國際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志，2012，39（6）：566-569.

[3] Armstrong TS，Cao Y，Scheurer ME，et al. Risk analysis of severe myelotoxicity with temozolomide：The effects of clinical and genetic factors [J]. Neuro Oncol，2009，11（6）：825-832.

[4] 林志雄，譚淑蓮，周愛萍，等.影響替莫唑胺治療腦膠質(zhì)瘤效果的非病理級別因素初步探討[J].中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2008，8（5）：437-441.

[5] Meije Y，Lizasoain M，García RA，et al. Emergence of cytomegalovirus disease in patients receiving temozolomide：report of two cases and literature review [J]. Clin Infect Dis，2010，50（12）：e73-e76.

[6] Niewald M，Berdel C，F(xiàn)leckenstein J，et al. Toxicity after radiochemotherapy for glioblastoma using temozolomidea retrospective evaluation [J]. Radiat Oncol，2011，21（6）：141-147.

[7] Hirst TC，Vesterinen HM，Sena ES，et al. Systematic review and meta-analysis of temozolomide in animal models of glioma：was clinical efficacy predicted [J]. Br J Cancer，2013，108（1）：64-71.

[8] Verhoeff JJ，Lavini C，van Linde ME，et al. Bevacizumab and dose intense temozolomide in recurrent high grade glioma[J]. Ann Oncol，2010，21：1723-1727.

[9] 胡江，潘軍，駱志國，等.腦膠質(zhì)瘤術(shù)后調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合替莫唑胺化療的療效分析[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2012，9（21）：166-168.

[10] 邢鵬輝，張學(xué)新，李建峰，等.HIF-1、MGMT 在不同級別膠質(zhì)瘤中的表達(dá)及其與術(shù)后化療療效的關(guān)系[J].疑難病雜志，2013，12（11）：852-854，封3.

[11] 武新虎，朱錫旭，沈澤天，等.替莫唑胺與福莫司汀治療惡性腦膠質(zhì)瘤的臨床觀察[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2012，20（6）：1165-1168.

[12] 韋良鵬.三維適形放療聯(lián)合替莫唑胺治療惡性膠質(zhì)瘤的療效觀察[J].河北醫(yī)學(xué)，2012，18（7）：975-976.

[13] Stockhammer F，Misch M，Koch A，et al. Continuous low-dose temozolomide and celecoxib in recurrent glioblastoma [J]. J Neurooncol，2010，100：407-415.

[14] 牛小東，馬弟娃，田宏亮，等.替莫唑胺對比傳統(tǒng)化療藥治療腦膠質(zhì)瘤療效的系統(tǒng)評價(jià)[J].國際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志，2014，41（1）：1-3.

[15] 周保元，毛慶，王鵬，等.替莫唑胺在膠質(zhì)瘤化療中的不良反應(yīng)分析[J].中國神經(jīng)腫瘤雜志，2012，10（1）：14-18.

[16] 梁惠，董士麗.國內(nèi)惡性腦膠質(zhì)瘤術(shù)后放療聯(lián)合替莫唑胺化療療效與安全性的分析[J].現(xiàn)代腫瘤學(xué)雜志，2010， 18（12）：2345-2346.

[17] 宋曉征，李成杰，張紫寅，等.應(yīng)用替莫唑胺治療63例視神經(jīng)膠質(zhì)瘤的療效觀察[J].中國腫瘤雜志，2013，22（6）：473-475.

[18] Singhal N，Selva NS，Brown MP. Prolonged and severe myelosuppression in two patients after low-dose temozo lomide treatment-case study and review of literature [J]. J Neurooncol，2007，85（2）：229-230.

[19] Santoni M，Paccapelo A，Burattini L，et al. Protracted low doses of temozolomide for the treatment of patients with recurrent glioblastoma：a phase Ⅱ study [J]. Oncol Lett，2012，4：799-801.

（收稿日期：2014-08-12 本文編輯：蘇 暢）

[參考文獻(xiàn)]

[1] Galldiks N，Berhorn T，Blau T，et al. "One week on-one week off"： efficacy and side effects of dose-intensified temozolomide chemotherapy： experiences of a single center [J]. J Neurooncol，2013，112：209-215.

[2] 范存剛，張慶俊.解讀《高級別膠質(zhì)瘤的診斷，治療與隨訪指南》[J].國際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志，2012，39（6）：566-569.

[3] Armstrong TS，Cao Y，Scheurer ME，et al. Risk analysis of severe myelotoxicity with temozolomide：The effects of clinical and genetic factors [J]. Neuro Oncol，2009，11（6）：825-832.

[4] 林志雄，譚淑蓮，周愛萍，等.影響替莫唑胺治療腦膠質(zhì)瘤效果的非病理級別因素初步探討[J].中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2008，8（5）：437-441.

[5] Meije Y，Lizasoain M，García RA，et al. Emergence of cytomegalovirus disease in patients receiving temozolomide：report of two cases and literature review [J]. Clin Infect Dis，2010，50（12）：e73-e76.

[6] Niewald M，Berdel C，F(xiàn)leckenstein J，et al. Toxicity after radiochemotherapy for glioblastoma using temozolomidea retrospective evaluation [J]. Radiat Oncol，2011，21（6）：141-147.

[7] Hirst TC，Vesterinen HM，Sena ES，et al. Systematic review and meta-analysis of temozolomide in animal models of glioma：was clinical efficacy predicted [J]. Br J Cancer，2013，108（1）：64-71.

[8] Verhoeff JJ，Lavini C，van Linde ME，et al. Bevacizumab and dose intense temozolomide in recurrent high grade glioma[J]. Ann Oncol，2010，21：1723-1727.

[9] 胡江，潘軍，駱志國，等.腦膠質(zhì)瘤術(shù)后調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合替莫唑胺化療的療效分析[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2012，9（21）：166-168.

[10] 邢鵬輝，張學(xué)新，李建峰，等.HIF-1、MGMT 在不同級別膠質(zhì)瘤中的表達(dá)及其與術(shù)后化療療效的關(guān)系[J].疑難病雜志，2013，12（11）：852-854，封3.

[11] 武新虎，朱錫旭，沈澤天，等.替莫唑胺與福莫司汀治療惡性腦膠質(zhì)瘤的臨床觀察[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2012，20（6）：1165-1168.

[12] 韋良鵬.三維適形放療聯(lián)合替莫唑胺治療惡性膠質(zhì)瘤的療效觀察[J].河北醫(yī)學(xué)，2012，18（7）：975-976.

[13] Stockhammer F，Misch M，Koch A，et al. Continuous low-dose temozolomide and celecoxib in recurrent glioblastoma [J]. J Neurooncol，2010，100：407-415.

[14] 牛小東，馬弟娃，田宏亮，等.替莫唑胺對比傳統(tǒng)化療藥治療腦膠質(zhì)瘤療效的系統(tǒng)評價(jià)[J].國際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志，2014，41（1）：1-3.

[15] 周保元，毛慶，王鵬，等.替莫唑胺在膠質(zhì)瘤化療中的不良反應(yīng)分析[J].中國神經(jīng)腫瘤雜志，2012，10（1）：14-18.

[16] 梁惠，董士麗.國內(nèi)惡性腦膠質(zhì)瘤術(shù)后放療聯(lián)合替莫唑胺化療療效與安全性的分析[J].現(xiàn)代腫瘤學(xué)雜志，2010， 18（12）：2345-2346.

[17] 宋曉征，李成杰，張紫寅，等.應(yīng)用替莫唑胺治療63例視神經(jīng)膠質(zhì)瘤的療效觀察[J].中國腫瘤雜志，2013，22（6）：473-475.

[18] Singhal N，Selva NS，Brown MP. Prolonged and severe myelosuppression in two patients after low-dose temozo lomide treatment-case study and review of literature [J]. J Neurooncol，2007，85（2）：229-230.

[19] Santoni M，Paccapelo A，Burattini L，et al. Protracted low doses of temozolomide for the treatment of patients with recurrent glioblastoma：a phase Ⅱ study [J]. Oncol Lett，2012，4：799-801.

（收稿日期：2014-08-12 本文編輯：蘇 暢）

[參考文獻(xiàn)]

[1] Galldiks N，Berhorn T，Blau T，et al. "One week on-one week off"： efficacy and side effects of dose-intensified temozolomide chemotherapy： experiences of a single center [J]. J Neurooncol，2013，112：209-215.

[2] 范存剛，張慶俊.解讀《高級別膠質(zhì)瘤的診斷，治療與隨訪指南》[J].國際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志，2012，39（6）：566-569.

[3] Armstrong TS，Cao Y，Scheurer ME，et al. Risk analysis of severe myelotoxicity with temozolomide：The effects of clinical and genetic factors [J]. Neuro Oncol，2009，11（6）：825-832.

[4] 林志雄，譚淑蓮，周愛萍，等.影響替莫唑胺治療腦膠質(zhì)瘤效果的非病理級別因素初步探討[J].中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2008，8（5）：437-441.

[5] Meije Y，Lizasoain M，García RA，et al. Emergence of cytomegalovirus disease in patients receiving temozolomide：report of two cases and literature review [J]. Clin Infect Dis，2010，50（12）：e73-e76.

[6] Niewald M，Berdel C，F(xiàn)leckenstein J，et al. Toxicity after radiochemotherapy for glioblastoma using temozolomidea retrospective evaluation [J]. Radiat Oncol，2011，21（6）：141-147.

[7] Hirst TC，Vesterinen HM，Sena ES，et al. Systematic review and meta-analysis of temozolomide in animal models of glioma：was clinical efficacy predicted [J]. Br J Cancer，2013，108（1）：64-71.

[8] Verhoeff JJ，Lavini C，van Linde ME，et al. Bevacizumab and dose intense temozolomide in recurrent high grade glioma[J]. Ann Oncol，2010，21：1723-1727.

[9] 胡江，潘軍，駱志國，等.腦膠質(zhì)瘤術(shù)后調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合替莫唑胺化療的療效分析[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2012，9（21）：166-168.

[10] 邢鵬輝，張學(xué)新，李建峰，等.HIF-1、MGMT 在不同級別膠質(zhì)瘤中的表達(dá)及其與術(shù)后化療療效的關(guān)系[J].疑難病雜志，2013，12（11）：852-854，封3.

[11] 武新虎，朱錫旭，沈澤天，等.替莫唑胺與福莫司汀治療惡性腦膠質(zhì)瘤的臨床觀察[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2012，20（6）：1165-1168.

[12] 韋良鵬.三維適形放療聯(lián)合替莫唑胺治療惡性膠質(zhì)瘤的療效觀察[J].河北醫(yī)學(xué)，2012，18（7）：975-976.

[13] Stockhammer F，Misch M，Koch A，et al. Continuous low-dose temozolomide and celecoxib in recurrent glioblastoma [J]. J Neurooncol，2010，100：407-415.

[14] 牛小東，馬弟娃，田宏亮，等.替莫唑胺對比傳統(tǒng)化療藥治療腦膠質(zhì)瘤療效的系統(tǒng)評價(jià)[J].國際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志，2014，41（1）：1-3.

[15] 周保元，毛慶，王鵬，等.替莫唑胺在膠質(zhì)瘤化療中的不良反應(yīng)分析[J].中國神經(jīng)腫瘤雜志，2012，10（1）：14-18.

[16] 梁惠，董士麗.國內(nèi)惡性腦膠質(zhì)瘤術(shù)后放療聯(lián)合替莫唑胺化療療效與安全性的分析[J].現(xiàn)代腫瘤學(xué)雜志，2010， 18（12）：2345-2346.

[17] 宋曉征，李成杰，張紫寅，等.應(yīng)用替莫唑胺治療63例視神經(jīng)膠質(zhì)瘤的療效觀察[J].中國腫瘤雜志，2013，22（6）：473-475.

[18] Singhal N，Selva NS，Brown MP. Prolonged and severe myelosuppression in two patients after low-dose temozo lomide treatment-case study and review of literature [J]. J Neurooncol，2007，85（2）：229-230.

[19] Santoni M，Paccapelo A，Burattini L，et al. Protracted low doses of temozolomide for the treatment of patients with recurrent glioblastoma：a phase Ⅱ study [J]. Oncol Lett，2012，4：799-801.

（收稿日期：2014-08-12 本文編輯：蘇 暢）