雷 星，金 犇，楊薇粒，單 濤(延安大學附屬醫(yī)院普外科，延安 76000;西安交通大學醫(yī)學部;西安交通大學第二附屬醫(yī)院普外科;共同第一作者;通訊作者，E-mail:cxj84009@6．com;共同通訊作者，E-mail:shantao8004@6．com)

胃癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，發(fā)病率居全球惡性腫瘤的第四位，病死率居全球惡性腫瘤的第二位［1］。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，2012年全球共有72．3萬人因胃癌死亡。中國、日本和韓國的胃癌總?cè)藬?shù)約占全球胃癌總?cè)藬?shù)的70%左右［2，3］。目前許多研究對可能與胃癌發(fā)病相關(guān)的因素進行分析，認為能促進胃癌發(fā)生的因素包括:惡性腫瘤家族史、吸煙、飲食習慣、生活習慣、情緒狀態(tài)和地理環(huán)境等［4］。分子生物學研究報告亦證實了若干個與胃癌發(fā)病相關(guān)的基因，如人類表皮生長因子受體2(HER2)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的突變和過表達與胃癌的發(fā)生、轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)［5］。然而，現(xiàn)有的研究臨床資料尚無有關(guān)家族聚集性的胃癌基因的報道，同時缺少循證醫(yī)學的證據(jù)證明惡性腫瘤家族史與胃癌發(fā)生的關(guān)系和關(guān)聯(lián)強度。本研究根據(jù)2000-2015年間關(guān)于國內(nèi)不同省直轄市和自治地區(qū)的病例對照研究資料，進行meta分析，綜合定量分析胃癌家族史和惡性腫瘤家族史與胃癌發(fā)生的關(guān)系和關(guān)聯(lián)強度，為構(gòu)建中國胃癌發(fā)病風險評估提供數(shù)據(jù)支持，為進一步探索胃癌發(fā)病的病因提供線索。

1 資料與方法

1．1 資料來源

以惡性腫瘤家族史、胃癌、危險因素、病例對照研究為關(guān)鍵詞，從中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普數(shù)據(jù)檢索2000-2015年發(fā)表的文獻，檢出公開發(fā)表的有關(guān)惡性腫瘤家族史或危險因素與胃癌發(fā)病關(guān)系的文獻447篇。

1．2 文獻納入標準和排除標準

納入標準:2000-2015年國內(nèi)已公開發(fā)表的研究有關(guān)惡性腫瘤家族史的獨立的病例對照研究。病例組均為病理明確診斷為胃癌的患者，對照組為正常人或非消化系統(tǒng)惡性疾病患者。文獻的研究結(jié)果中均提供OR值及其95%CI或者可以換算成OR值及其95%CI的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。有明確的樣本量。

排除標準:重復(fù)報告的研究納入樣本量最大或最新的研究，剔除其余研究。剔除樣本量信息太少(＜100例)或者數(shù)據(jù)描述不詳、無原始數(shù)據(jù)的研究。綜述性文獻、回顧性研究及低質(zhì)量研究。最終確定關(guān)于惡性腫瘤家族史與胃癌發(fā)病關(guān)系研究的相關(guān)文獻且符合納入標準的文獻18篇。

文獻篩查結(jié)果:根據(jù)檢索關(guān)鍵詞在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)和維普網(wǎng)檢索到2000-2015年國內(nèi)公開發(fā)表的文獻447篇，排除重復(fù)文獻和綜述性文獻393篇，排除未提及腫瘤家族史文獻27篇，排除資料缺如者6篇及回顧性研究3篇，最終meta分析納入18篇病例對照研究(文獻篩查流程圖見圖1)。

圖1 文獻篩查流程圖Figure 1 Flowchart of literature search strategy

1．3 文獻資料質(zhì)量評分

依據(jù)Newcastle-Ottawa Scale(NOS)文獻評價量表(中文版)對每篇文獻進行質(zhì)量評價。評價內(nèi)容包括病例確定是否恰當、病例的代表性、對照的選擇、對照的確定、設(shè)計和統(tǒng)計分析時考慮病例和對照的可比性、暴露因素的確定、采用相同的方法確定病例和對照組暴露因素、無應(yīng)答率。該量表采用星級系統(tǒng)的半量化原則，符合條件者記1分，滿分為9分，7分以上者為可信度高的文獻。

1．4 文獻信息摘錄與數(shù)據(jù)分析

由兩位作者分別對文獻信息進行摘錄，核對完畢后對有異議者討論確定。摘錄信息包括:第一作者姓名、發(fā)表時間、發(fā)表刊物、研究類型、樣本例數(shù)、病例及對照來源、數(shù)據(jù)分析方法、比值比(odd radio，OR)或相對危險度(relative risk，RR)及95%CI。應(yīng)用Review manager 5．1軟件進行meta分析，將比值比或相對危險度進行合并、根據(jù)納入研究的一致性檢驗結(jié)果，分別采用固定效應(yīng)模型或隨機效應(yīng)模型。

1．5 統(tǒng)計學分析方法

本研究按照meta分析要求整理數(shù)據(jù)并建立數(shù)據(jù)庫，采用國際 Cochrance協(xié)作網(wǎng)提供的 Revman 5．1軟件進行數(shù)據(jù)綜合分析處理。連續(xù)性變量選擇加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)及加權(quán)均數(shù)差的95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)來表示，二分類變量采用OR及OR的95%可信區(qū)間來表示。為采用一般倒方差法(generic inverse variance)進行二分類變量分析，本研究采用以下公式:SE=［ln(OR/RR-upper)-ln(OR/RR-lower)］/3．92。對原始文獻中的95%CI轉(zhuǎn)換為SE值后輸入軟件。對于異質(zhì)性處理，本研究采用《Cochrance系統(tǒng)評價員手冊》推薦的Cochrance Q檢驗方法。當I2值低于25%時表明具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型;當I2值超過25%時表明存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型;當I2值大于50%時不宜進行meta分析。由此得合并OR值和95%置信區(qū)間，并由所得的Z值和P值來判斷統(tǒng)計學差異。根據(jù)Revman 5．1軟件自動生成的森林圖和漏斗圖來判斷相關(guān)性及研究的偏倚性。對所有納入研究的胃癌家族史和惡性腫瘤家族史資料進行回歸分析，若漏斗圖圖形基本對稱，說明結(jié)果發(fā)表偏倚較小，反之說明結(jié)果發(fā)表偏倚較大。

2 結(jié)果

2．1 文獻資料基本情況

該研究共納入文獻18篇［6-23］(見表1)，研究類型均為病例對照研究，病例總例數(shù)為4 177例，對照總例數(shù)為7099例。研究胃癌家族史與胃癌發(fā)病關(guān)系的文獻6篇(見表2)，惡性腫瘤家族史與胃癌發(fā)病關(guān)系的文獻14篇，其中2篇［9，10］將胃癌家族史與胃癌發(fā)病關(guān)系以及惡性腫瘤家族史與胃癌發(fā)病關(guān)系均進行了報道。本研究分析所納入各研究的原始數(shù)據(jù)見表3。

表1 2000－2015年胃癌家族史和惡性腫瘤家族史與胃癌發(fā)病關(guān)系的病例對照研究Table 1 Case-control studies published from 2000 and 2015 on the relationship between family history of gastric cancer or malignant tumor and onset risk of gastric cancer

表2 胃癌家族史與胃癌發(fā)病關(guān)系的病例對照研究資料 (例)Table 2 Case-control studies on relationship between family history of gastric cancer and onset risk of gastric cancer(cases)

表3 惡性腫瘤家族史與胃癌發(fā)病關(guān)系的病例對照研究的多因素Logistic回歸分析資料Table 3 Multi-factor Logistic regression analysis of case-control studies on relationship between family history of malignant tumor and onset risk of gastric cancer

2．2 胃癌家族史與胃癌發(fā)病關(guān)系meta分析結(jié)果

納入研究文獻6篇，其中5篇均報道了胃癌家族史與胃癌發(fā)病關(guān)聯(lián)性具有統(tǒng)計學意義，1篇報道單因素分析結(jié)果無統(tǒng)計學意義，經(jīng)多因素調(diào)整后，胃癌家族史與胃癌發(fā)病的關(guān)聯(lián)系具有統(tǒng)計學意義。異質(zhì)性檢驗存在低度異質(zhì)性(25%＜I2=45%＜50%)，選用隨機效應(yīng)模型進行合并，其合并OR值為3．25(95%CI 2．48-4．27，見圖2)。

2．3 惡性腫瘤家族史與胃癌發(fā)病關(guān)系meta分析結(jié)果

納入研究文獻13篇，均報道了腫瘤家族史與胃癌發(fā)病關(guān)聯(lián)性具有統(tǒng)計學意義。另一篇文獻［16］的Logistic多因素分析中沒有提示腫瘤家族史與胃癌發(fā)病具有顯著相關(guān)性。異質(zhì)性檢驗存異質(zhì)性無統(tǒng)計學意義(I2=0%)，選用固定效應(yīng)模型對多因素Logistic分析結(jié)果進行合并。合并前對每組Logistic多因素分析結(jié)果進行換算，換算公式為SE=［In(OR-upper)-In(OR-lower)］/3．92。其合并OR 值為1．37(95%CI 1．18-1．59，見圖3)。

圖2 胃癌家族史meta分析結(jié)果Figure 2 Meta-analysis of family history of gastric cancer

圖3 惡性腫瘤家族史meta分析結(jié)果Figure 3 Meta-analysis of family history of malignant tumor

2．4 惡性腫瘤家族史與胃癌發(fā)病關(guān)系的發(fā)表偏倚

漏斗圖圖形基本對稱，說明結(jié)果發(fā)表偏倚較小，表明本研究評價具有一定的說服力和可信度(見圖4)。

3 討論

關(guān)于胃癌病因研究指出，慢性胃病史、惡性腫瘤家族史、吸煙、大量飲酒史、飲食結(jié)構(gòu)、生活環(huán)境和心理情緒因素等都與胃癌發(fā)病有關(guān)［24］。而值得關(guān)注是腫瘤家族史作為胃癌危險因素的研究國內(nèi)外結(jié)果不完全相同。大規(guī)模的流行病學調(diào)查結(jié)果顯示，隨著環(huán)境惡化和生活水平的快速提升，近年來胃癌的發(fā)病率及死亡率呈現(xiàn)一定的上升趨勢，但是在總體水平上變化不大。這說明環(huán)境因素、飲食結(jié)構(gòu)等外在因素對胃癌發(fā)病的影響并沒有發(fā)揮主導(dǎo)作用，而遺傳因素和家族史等內(nèi)在因素可能是胃癌發(fā)病的根本因素［4］。因此本研究著重從胃癌家族史和惡性腫瘤家族與胃癌發(fā)病的關(guān)聯(lián)性出發(fā)，整理了15年來國內(nèi)不同地區(qū)胃癌研究的論文，運用meta分析對胃癌家族史和惡性腫瘤家族史進行整合歸納，其中胃癌家族史的合并OR值為3．28，惡性腫瘤家族史的合并OR值為1．37。由此可知，胃癌家族史與胃癌發(fā)病的關(guān)聯(lián)性強于惡性腫瘤家族史。

圖4 惡性腫瘤家族史結(jié)果發(fā)表偏倚分析Figure 4 Publication bias analysis of family history of malignant tumor

胃癌是多種危險因素長期作用的結(jié)果，其中遺傳因素正在被人們不斷地重視并試圖通過繪制癌癥基因圖譜來剖析其發(fā)病過程，如ras基因、HER2基因、p53基因和VEGF基因在內(nèi)的大量癌基因及抑癌基因不斷地被發(fā)掘和深入研究［1］。本研究的結(jié)果顯示，直系一級親屬的胃癌家族史與胃癌發(fā)病具有強關(guān)聯(lián)性，但是由于胃癌的高發(fā)年齡集中在55-70歲，因此臨床研究尚不能對某一個家系進行縱向的系統(tǒng)回顧，從而阻礙了對胃癌的遺傳因素研究。與胃癌相關(guān)的危險因素除家族史外，還有很多其他因素［2］。由于疾病的發(fā)生是由環(huán)境與基因綜合作用的結(jié)果，因此尚不能孤立地從胃癌家族史或惡性腫瘤家族史來判斷胃癌的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后。因此，通過大規(guī)模的流行病學研究和臨床資料研究來建立適合中國胃癌發(fā)病風險評估的模型是“大數(shù)據(jù)”時代研究胃癌的有效工具。

Meta分析旨在通過科學、系統(tǒng)的方法對一系列類似的科學研究進行整合歸納并綜合分析評估，提高統(tǒng)計效能，從而為臨床診療提供一個量化的指標。發(fā)表偏倚是影響meta分析結(jié)果準確性和可靠性的重要因素，本研究運用Review manager 5．1的分析功能，通過繪制漏斗圖來判斷發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示本研究中所納入的文章具有較小的偏倚性，可以進行meta分析且分析結(jié)果可靠。

總之，惡性腫瘤家族史增加胃癌發(fā)病風險，其中胃癌家族史高于整體腫瘤的風險，對于有胃癌家族史人群定期體檢非常重要，早診和早治是提高生存率的關(guān)鍵。

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