鄭志高 ，陳毅德，洪東花，林雨標(biāo)，鄭文慧(. 廈門市海滄醫(yī)院腫瘤科，福建 廈門 360;.廈門市海滄醫(yī)院腎內(nèi)科，福建 廈門 360)

惡性腫瘤是目前最常見的疾病之一，大部分惡性腫瘤為中、晚期，化療在惡性腫瘤的治療中占有重要的地位。然而化療藥的不良反應(yīng)亦很常見，其中神經(jīng)系統(tǒng)毒性是常見的化療不良反應(yīng)之一，對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生了一定程度的影響，已成為目前某些藥物劑量限制或停止使用的直接原因。目前，國內(nèi)外學(xué)者對此展開了相關(guān)的研究，但結(jié)果不太令人滿意，因此，尋找有效的藥物治療化療后引起的周圍神經(jīng)病變成為新的研究熱點(diǎn)。本研究觀察了α-硫辛酸聯(lián)合甲鈷胺治療惡性腫瘤化療后周圍神經(jīng)病變的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012 年1 月—2014 年10 月廈門市海滄醫(yī)院腫瘤科(以下簡稱“我科”)收治的經(jīng)病理學(xué)確診的惡性腫瘤經(jīng)化療后出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變患者126 例。周圍神經(jīng)病變?nèi)虢M標(biāo)準(zhǔn):(1)具有肢體感覺神經(jīng)或運(yùn)動神經(jīng)病變的癥狀，如疼痛、麻木、感覺異常、四肢酸軟乏力等;(2)腱反射減弱或者消失;(3)肌電圖有2 根或2 根以上神經(jīng)的神經(jīng)傳導(dǎo)速度(nerve conduction velocity，MCV)減慢超過20%;(4)排除導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變的其他疾病。將所有患者隨機(jī)分為觀察組63 例和對照組63 例，2 組性別、年齡、病情嚴(yán)重程度等方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

治療組給予氯化鈉溶液250 ml +α-硫辛酸600 mg(上海現(xiàn)代哈森制藥，國藥準(zhǔn)字H20056403，規(guī)格:0.6 g/支)、1 日1次，需要避光緩慢靜脈滴注，滴注時(shí)間30 min，同時(shí)聯(lián)合甲鈷胺注射液500 μg(日本衛(wèi)材制造，批號:120476，規(guī)格:500 μg/支)、1 日1 次，靜脈注射，連用2 周;對照組單獨(dú)應(yīng)用甲鈷胺注射液500 μg 靜脈注射、1 日1 次，連用2 周。

1.3 觀察指標(biāo)與療效評定標(biāo)準(zhǔn)

觀察臨床癥狀改善情況、腱反射增強(qiáng)情況、神經(jīng)傳導(dǎo)速度變化情況、出現(xiàn)的不良反應(yīng)。療效評定標(biāo)準(zhǔn):顯效:肢體麻木、疼痛癥狀明顯緩解，深淺感覺基本恢復(fù)正常，MCV 增加5 m/s 以上或恢復(fù)正常;有效:臨床癥狀減輕，深淺感覺較前敏感，肢體麻木，疼痛癥狀減輕，MCV 較前增加5 m/s 以下;無效:臨床癥狀無明顯改善，深淺感覺及肌電力圖無改變?？傆行?(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 11.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(ˉx±s)表示、采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率(%)表示、組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后療效評定

所有病例均完成2 周治療且可評價(jià)療效，其中治療組:顯效21 例，有效30 例，無效12 例，總有效率為80.95%;對照組:顯效6 例，有效24 例，無效33 例，總有效率為47.62%。2 組患者總有效率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.2 治療前后肌電圖變化比較

2 組治療后運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度(motor nerve conduction velocity，MNCV)、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(sensory nerves conduction velocity，SNCV)均有改善，治療組神經(jīng)傳導(dǎo)速度增加比對照組更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 2 組患者治療前后正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)MNCV 和SNCV 變化比較Tab 1 MNCV and SNCV of median nerve and sural common peroneal nerve in the two groups before and after treatment

2.3 不良反應(yīng)

α-硫辛酸硫辛酸主要不良反應(yīng)為靜脈滴注過快偶可出現(xiàn)頭脹和呼吸困難，但均可自行緩解。極個(gè)別患者使用本品后，出現(xiàn)抽搐、復(fù)視、紫癲以及由于血小板功能異常引起的出血傾向。甲鈷胺注射液主要不良反應(yīng)為過敏反應(yīng)、皮疹(＜0.1%)，頭痛、發(fā)熱感(＜0.1%)。本研究中，出現(xiàn)1 例α-硫辛酸滴注過快引起的呼吸困難，給予減緩滴注速度后好轉(zhuǎn)。其余病例未見明顯不良反應(yīng)。所有患者治療前后血、尿常規(guī)，肝、腎功能的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

3 討論

惡性腫瘤是目前嚴(yán)重威脅人類健康的主要疾病之一，其發(fā)病率及死亡率均居各種疾病之首。大部分惡性腫瘤發(fā)現(xiàn)時(shí)已是中、晚期，很多已失去了手術(shù)機(jī)會?；熢趷盒阅[瘤的治療中占有不可或缺的地位，在惡性腫瘤的輔助治療、姑息治療中發(fā)揮了很大的作用。然而化療在治療疾病的同時(shí)也帶來了各種各樣的化療不良反應(yīng)，其中神經(jīng)系統(tǒng)毒性是常見化療不良反應(yīng)之一［1］。很多化療藥(如紫杉醇、奧沙利鉑、長春堿類等)均可引起神經(jīng)系統(tǒng)毒性，其發(fā)生機(jī)制目前尚不清楚。化療藥所致神經(jīng)系統(tǒng)毒性根據(jù)部位不同可分為周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性和感受器毒性［2-3］。周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性是臨床常見的化療不良反應(yīng)之一，其臨床表現(xiàn)為末梢神經(jīng)炎，癥狀主要為四肢麻木、疼痛、酸軟無力等，給患者帶來了痛苦，患者生活質(zhì)量明顯下降，已成為制約某些藥物劑量使用、甚至停止使用的主要原因，甚至影響了患者的下一步治療，因而影響了化療藥的臨床用量及療效［4-6］。目前，對于化療藥引起的周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性，臨床常用的一些抗氧化劑或細(xì)胞膜保護(hù)劑有維生素E、鋰鹽、還原型谷胱甘肽、加巴噴丁、阿米福汀、卡馬西平等［7-8］，但是臨床療效并不令人滿意［9］。因此，尋找更為有效的藥物治療化療引起的周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性已成為目前新的研究熱點(diǎn)［10-11］。

α-硫辛酸是一種強(qiáng)力的抗氧化劑，是丙酮酸脫氫酶的輔助因子，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成二氫硫辛酸，清除多種氧化應(yīng)激產(chǎn)物，螯合重金屬離子，并再生谷胱甘肽、維生素C、維生素E、硫氧化蛋白等其他抗氧化劑，進(jìn)一步清除生理和病理過程中產(chǎn)生的各種自由基［12］。動物研究結(jié)果表明，α-硫辛酸能夠抑制細(xì)胞中腫瘤壞死因子α、氫過氧化物誘導(dǎo)的核因子激活，下調(diào)細(xì)胞黏附因子ICAM-1、VCAM-1 的表達(dá)，抑制炎性反應(yīng)，營養(yǎng)周圍神經(jīng)［13］。α-硫辛酸通過清除多種自由基，改善線粒體內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)，有效保護(hù)各種細(xì)胞，包括胰島細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、神經(jīng)原細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等;還能還原體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)，延長普通抗氧化劑的壽命或促進(jìn)其再生，能通過抑制脂質(zhì)過氧化，增加神經(jīng)營養(yǎng)血管的血流量，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，實(shí)現(xiàn)其對神經(jīng)的保護(hù)［14］。甲鈷胺是甲基化維生素B12，與普通維生素B12相比，甲基化維生素B12在外周神經(jīng)中含量更高，可直接轉(zhuǎn)運(yùn)入神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，并通過甲基作用刺激軸漿蛋白及雪旺細(xì)胞、卵磷脂的合成，修復(fù)髓鞘促使軸突受損區(qū)域再生，促進(jìn)神經(jīng)內(nèi)核酸、蛋白質(zhì)以及脂肪的新陳代謝，促進(jìn)DNA、RNA 的合成，加快修復(fù)損傷的神經(jīng)組織，改善神經(jīng)組織傳遞［15］。甲鈷胺是蛋氨酸合成的輔酶，該酶對神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)合成用于組成軸突的結(jié)構(gòu)至關(guān)重要，但療效仍十分有限［16］。

本研究結(jié)果表明，α-硫辛酸聯(lián)合甲鈷胺治療化療藥物所致周圍神經(jīng)病變效果優(yōu)于單用甲鈷胺治療，治療組總有效率明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);2 組患者治療后MNCV、SNCV 均有改善，但治療組神經(jīng)傳導(dǎo)速度較對照組增加更明顯，治療組患者周圍神經(jīng)病變癥狀的改善、神經(jīng)傳導(dǎo)速度的改善均明顯好于對照組。治療組因重度周圍神經(jīng)病變導(dǎo)致后續(xù)的化療延誤者明顯少于對照組，減少了住院時(shí)間，患者生活質(zhì)量明顯改善。治療過程中，患者并未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。α-硫辛酸與甲鈷胺的作用機(jī)制互補(bǔ)，聯(lián)合應(yīng)用能更有效地治療化療藥所致周圍神經(jīng)病變，且安全、可靠，值得臨床推廣。

［1］ 高曉麗.α-硫辛酸配合甲鈷胺治療化療藥物所致周圍神經(jīng)病變的療效觀察［J］.山西醫(yī)藥雜志，2012，41(9):911-912.

［2］ 付曉瑞，董旭輝，孫振昌，等. 硫辛酸聯(lián)合恩再適治療化療藥物致周圍神經(jīng)神經(jīng)病變的療效觀察［J］. 中國全科醫(yī)學(xué)，2010，22(11):1232-1233.

［3］ 梁昱.抗腫瘤化療藥物所致的神經(jīng)毒性研究進(jìn)展［J］.臨床內(nèi)科雜志，2006，23(6):430-432.

［4］ 許煒茹，花寶金.化療藥物所致周圍神經(jīng)病變的中西醫(yī)治療進(jìn)展［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2008，28(11):1049-1052.

［5］ 高愛榮，張秀華.硫辛酸聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效觀察［J］.中國藥物與臨床，2011，12(12):1452-1453.

［6］ 區(qū)梅，葉冬梅. 甲鈷胺治療化療后周圍神經(jīng)病變的療效觀察［J］.中國臨床新醫(yī)學(xué)，2009，2(8):846-847.

［7］ Von Delius S，Eckel F，Wagenpfeil S. Cabamazepine for prevention of oxaliplatin-relaed neurotoxicity in patients with advanced colorectal cancer:final results of a randomised controlled，multicenter phaseⅡstudy［J］.Invest New Drugs，2007，25(2):173-180.

［8］ RaoRD，Michalak JC，Sloan JA，et al. Eficacy of gabapentin in the managementchemotherapy-induced peripheralneuropathya phase 3 randomized，double-blind，placebo-controlled，crossover trial［J］.Cancer，2007，110(9):2110-2118.

［9］ Effects of ramipril on cadiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus:results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Heart Outcomes Preventio Evaluation Study Investigators［J］.Lance，2000，355(9200):253-259.

［10］ 韓曉光，陳永祥.銀杏達(dá)莫聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床觀察［J］.山西醫(yī)藥雜志，2007，36(11):1042-1044.

［11］ 黃靜，劉波，劉鳳月.甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變與維生素B12、B1聯(lián)合療效比較［J］.山西醫(yī)藥雜志，2006，35(11):1034-1035.

［12］ Ziegler D，Reljanovic M，Mehnert H，et al. Alpha-lipoic acid in the treatment of diabetic polyneuropathy in germany:current evidence from clinical trials.［J］.Exp Clin Endocr Diabetes，1999，107(7):421-30.

［13］ Stevens MJ，Obrosova I，Cao X，et al.Effects of DL-alpha-lipoic acid on peripheral nerve conduction，blood flow，energy metabolism，and oxidative stress in experimental diabeticneuropathy［J］. Diabetes，2000，49(6):1006-1115.

［14］ 田峰，楊小紅，張大敏，等. α 硫辛酸治療糖尿病周圍神經(jīng)病變42 例臨床觀察［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2008，24(12):2158-2159.

［15］ 張福利，周后元.生物抗氧化劑α-硫辛酸和二氫硫辛酸的藥理與臨床應(yīng)用［J］.國外醫(yī)藥，1999，20(1):32-33.

［16］ Kuwabara S，Nakazawa R，Azuma N，et al.Intravenous methyl-cobalamin treatment for uremic and diabetic neuropathy in chronic hemodialysis patients［J］.Internal Medicine，1999，38(6):472-475.