陽 芳 ，粟 娟，高 輝，魯巧云，鄭利雄，房思寧(.暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，深圳市人民醫(yī)院皮膚科，廣東 深圳 5800;.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院皮膚科，湖南 長沙 0008;. 暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，深圳市人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，廣東 深圳 5800;.襄陽市中心醫(yī)院皮膚科，湖北 襄陽 0)

銀屑病是由基因和免疫因素作用的與系統(tǒng)性炎癥相關(guān)的疾病，其由固有免疫和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)成分介導(dǎo)，是一種由Ⅰ型輔助T 細胞、輔助性T 細胞17 和輔助性T 細胞22 介導(dǎo)的炎癥性疾病。盡管環(huán)境因素對銀屑病的影響并未被研究透徹，但體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)被認為是一個重要的相關(guān)因素［1］。多個研究結(jié)果顯示，肥胖既可以是銀屑病的原因，也是銀屑病的結(jié)果。肥胖銀屑病患者脂肪因子調(diào)節(jié)異常，促炎脂肪因子如瘦素水平增加，抑制炎癥的脂肪因子并具有提高胰島素敏感的脂聯(lián)素水平下降。脂肪因子的調(diào)節(jié)異常將造成慢性炎癥，促進肥胖相關(guān)的代謝性疾?。?］。瘦素是由脂肪組織分泌的肽類激素，在代謝和免疫方面發(fā)揮重要作用，具有調(diào)節(jié)體質(zhì)量、血細胞生成、血管生成和免疫反應(yīng)等多種生理作用［3］。瘦素也參與T 細胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，能在細胞免疫反應(yīng)中調(diào)節(jié)輔助性T 細胞的免疫反應(yīng)。瘦素對炎癥反應(yīng)發(fā)揮三方面作用:激活單核細胞和巨噬細胞，加強促炎癥因子如重組人腫瘤壞死因子α、白細胞介素6、白細胞介素9 的作用，介導(dǎo)細胞分化至輔助性T 細胞1 表型。此外，瘦素還能刺激角質(zhì)細胞的增殖、黏附分子的表達和血管增生［4］。脂聯(lián)素是一種脂肪特異性的分泌蛋白，肥胖、胰島素抵抗、2 型糖尿病和脂聯(lián)素血癥患者的血清脂聯(lián)素水平會降低［5］。這些被認為與代謝綜合征有著密切的聯(lián)系。考慮到銀屑病患者的代謝性疾病，其瘦素和脂聯(lián)素水平可能存在異常。本研究檢測了銀屑病患者中的血漿瘦素和脂聯(lián)素水平，探討二者在炎癥和代謝方面的作用;同時，觀察了甲氨蝶呤系統(tǒng)治療和卡泊三醇外用治療對銀屑病患者脂聯(lián)素和瘦素水平的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，選取40 例患或未患銀屑病關(guān)節(jié)炎的尋常型銀屑病患者，臨床診斷和病理診斷為尋常型銀屑病，研究均取得受試者同意。尋常型銀屑病的診斷參照銀屑病協(xié)會國際共識的分類診斷標準，銀屑病關(guān)節(jié)炎的診斷參照CASPAR(classification criteria for the study of psoriatic arthritis study)診斷標準。40 例患者均患有慢性斑塊型銀屑病，平均病程(38.65±35.49)個月，平均銀屑病面積與嚴重性指數(shù)(psoriasis area and severity index，PASI)評分基線為(12.01 ±7.53)分;11 例患者存在銀屑病關(guān)節(jié)炎。納入40 例年齡和性別相匹配的健康志愿者為對照組。排除標準:入選前1 個月有用藥史;年齡＜18 歲;糖尿病;嚴重脂質(zhì)異常(膽固醇≥240 mg/dl，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)≥160 mg/dl，三酰甘油≥200 mg/dl);嚴重肥胖(BMI ＞30 kg/m2);有糖尿病及銀屑病家族史;妊娠;惡性腫瘤;肝臟和腎臟疾病;心血管疾病;感染性疾病和其他炎癥性皮膚疾病。

1.2 方法

對所有銀屑病患者進行詳細的病史采集和全面的臨床體檢，疾病嚴重性根據(jù)PASI 評分進行評價。PASI≤10 分的患者，給予卡泊三醇軟膏和液態(tài)凡士林外用治療;PASI ＞10 分或合并關(guān)節(jié)炎的患者，每周口服7.5 mg 甲氨蝶呤治療，并且根據(jù)臨床反應(yīng)，4 周后逐級遞增至每周10 mg，8 周后逐漸增加至每周15 mg。所有患者同時給予2.5 mg/d 葉酸和凡士林外用治療。治療12 周時進行隨訪，PASI 評分減少≥75%(PASI 75)為有效，未達到PASI 75 為無效。對所有患者給予健康宣教，建議采用健康的生活方式、戒煙戒酒。

1.3 檢測指標

生化指標包括空腹血糖、空腹胰島素、尿酸和空腹血脂(膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、LDL-C、極低密度脂蛋白膽固醇)水平;瘦素和脂聯(lián)素基線水平和治療12 周時水平。健康對照組同時檢測以上指標。

1.4 樣本采集

空腹12 h 晨起8:00 抽取5 ml 靜脈血，分離血清，立即檢測空腹血糖、血脂和尿酸水平。其余血清在-80 ℃凍存以進行脂肪因子和胰島素檢測。使用酶聯(lián)免疫吸附實驗試劑盒(深圳晶美工程有限公司)檢測脂聯(lián)素和瘦素水平。在治療12 周后，再次空腹抽取5 ml 靜脈血，復(fù)查以上指標。所有實驗重復(fù)2 次，取平均值。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析，以Kolmogorov-Smirnov 檢驗法分析數(shù)據(jù)分布，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差(ˉx±s)和均數(shù)±四分差(ˉx±IQR)表示，評價病例組和對照組的均數(shù)差異。未配對樣本以t檢驗為參數(shù)數(shù)據(jù)，以Mann-Whitney U 檢驗分析非參數(shù)數(shù)據(jù)，評估病例組和對照組的均數(shù)差異。配對t檢驗/Wilcoxon 符號秩檢驗用于評估治療前后的差異顯著性。通過Pearson's 相關(guān)系數(shù)(參數(shù)數(shù)據(jù))和Pearson's 秩相關(guān)系數(shù)(非參數(shù)數(shù)據(jù))評估脂肪因子水平和疾病嚴重性(PASI)的關(guān)聯(lián)。多元線性回歸分析評價混雜因素如酒精消耗量和脂質(zhì)異常對脂肪因子的印象。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。在評估外用卡泊三醇軟膏和甲氨蝶呤治療對脂肪因子和胰島素抵抗的影響時，使用多重比較方法，P＜0.01 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例組與對照組人群的脂聯(lián)素、瘦素水平比較

比較病例組和對照組人群的基線特點(BMI、腰臀比、吸煙數(shù)量、煙齡)和生化指標(空腹血糖、LDL-C、極低密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油)可見，病例組患者瘦素水平明顯升高(P＜0.01)，脂聯(lián)素水平顯著降低(P＜0.01);存在銀屑病關(guān)節(jié)炎的患者瘦素水平顯著升高(P=0.002)，脂聯(lián)素水平明顯降低(P=0.001)?？梢娛菟厮脚c銀屑病的嚴重性呈明顯正相關(guān)，抗炎脂肪因子脂聯(lián)素水平與銀屑病炎癥程度呈明顯負相關(guān)。

為評估影響脂肪因子水平包括瘦素和脂聯(lián)素的混雜因素，采用多重線性回歸分析銀屑病、酗酒年限、LDL、總膽固醇和脂肪因子水平的差異。研究結(jié)果顯示，在校正酒精消耗后，LDL 和總膽固醇是銀屑病的獨立危險因素。

2.2 病例組患者的臨床療效

40 例患者中，30 例給予甲氨蝶呤和卡泊三醇軟膏聯(lián)合治療，治療前平均PASI 評分為(17.62 ± 6.25)分，治療后為(3.61 ±3.19)分;其余10 例患者給予單純卡泊三醇軟膏治療，治療前平均PASI 評分為(7.08 ±2.51)分，治療后為(1.82 ±0.76)分，見表1。治療12 周后，1 例甲氨蝶呤和卡泊三醇軟膏聯(lián)合治療患者失訪，故對39 例患者治療后的各項參數(shù)進行研究。由表1 可見，治療12 周后，患者的BMI 與基線水平相當(dāng)，炎癥因子瘦素水平顯著降低，抗炎癥因子脂聯(lián)素水平明顯升高。甲氨蝶呤和卡泊三醇軟膏聯(lián)合治療組患者的PASI 評分、瘦素水平、脂聯(lián)素水平較卡泊三醇軟膏單藥治療組明顯改善，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。29 例甲氨蝶呤和卡泊三醇軟膏聯(lián)合治療的患者中，16 例治療有效、13 例治療無效，但與治療前比較，患者的炎癥性脂肪因子明顯減少、脂聯(lián)素因子明顯高于治療前。治療有效患者的BMI 基線水平顯著高于治療無效者［(25.55 ± 1.76)kg/m2相 比(22.09 ± 4.51)kg/m2，P≤0.001］;治療后，與無效患者比較，有效患者的瘦素水平更高(P=0.002)、脂聯(lián)素水平更低(P=0.001)。

表1 病例組患者治療前后各項指標水平比較(ˉx±s)Tab 1 Levels of indexes in patients with psoriasis before and after treatment

3 討論

目前認為銀屑病是一種系統(tǒng)性炎癥疾病，常并發(fā)心血管疾病、高脂血癥等代謝性疾病，系統(tǒng)性炎癥導(dǎo)致胰島素抵抗，進而引發(fā)內(nèi)皮細胞功能異常，導(dǎo)致動脈粥樣硬化，最終導(dǎo)致心肌梗死和腦梗死等血管并發(fā)癥［6］。銀屑病患者內(nèi)皮功能和胰島素抵抗之間的關(guān)聯(lián)可能是重組人腫瘤壞死因子α 和其他促炎細胞因子如白細胞介素1、白細胞介素6 的持續(xù)分泌，導(dǎo)致慢性炎癥，促進銀屑病的發(fā)展。胰島素抵抗是由軀干部位脂肪分泌的促炎癥因子和脂肪因子驅(qū)動的，銀屑病患者血液中脂肪因子環(huán)境與糖尿病前期相似［7-8］。

已有的間接和少數(shù)直接回顧性和前瞻性研究，評估了不同治療方法對中止銀屑病進展的影響，這些結(jié)果相互之間存在矛盾之處;不同的治療方案包括外用藥物治療、傳統(tǒng)的系統(tǒng)性治療和生物治療，以及對不同時間終點進行評價［9-10］。

許多研究結(jié)果顯示，銀屑病患者血清瘦素較對照組明顯升高，其中一些研究結(jié)果表明，疾病的嚴重性和血清瘦素呈正相關(guān)，與脂聯(lián)素水平呈負相關(guān)［11］。有報道顯示，治療12 周后患者血清瘦素水平降低，而脂聯(lián)素水平升高。但也有研究結(jié)果表明，患者和對照組的血清瘦素脂聯(lián)素水平無明顯差異。一項使用環(huán)孢素治療的研究結(jié)果顯示，治療后患者瘦素水平升高［12］。一項評估維A 酸類藥物治療對胰島素敏感性和血脂及循環(huán)脂肪細胞因子影響的研究結(jié)果表明，病例組和對照組的脂聯(lián)素水平并無差異，維A 酸治療前后患者的脂聯(lián)素水平也沒有變化［13］。但也有研究結(jié)果表明，在隨訪24 周后，患者血清瘦素和脂聯(lián)素水平發(fā)生顯著改變，提示銀屑病炎癥在控制一段較長時間后，患者的代謝狀態(tài)將更好［10，14］。

本研究探索了卡泊三醇和甲氨蝶呤對銀屑病患者脂肪因子的影響。研究觀察到銀屑病患者體內(nèi)高水平的促炎脂肪因子和低水平的抗炎因子脂聯(lián)素，在使用多變量線性回歸模型、調(diào)整混雜因子后結(jié)果仍然如此。研究結(jié)果顯示，PASI 與炎性脂肪因子有正相關(guān)，與脂聯(lián)素有負相關(guān)，這在治療12 周后得到顯著改善，甲氨蝶呤和卡泊三醇軟膏聯(lián)合治療組尤其明顯。治療12 周后，甲氨蝶呤和卡泊三醇軟膏聯(lián)合治療組患者炎癥性脂肪因子瘦素降低，脂聯(lián)素水平升高，治療有效及無效患者均有此表現(xiàn);但卡泊三醇軟膏單藥治療則對這些脂肪因子水平無明顯影響。

甲氨蝶呤被認為能降低銀屑病患者和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血管性疾病的發(fā)病率，其可能通過調(diào)節(jié)慢性炎癥達到。甲氨蝶呤能逆轉(zhuǎn)同型半胱氨酸水平，其和葉酸同時使用能夠增強其保護血管功能的作用［15］。

本研究的局限在于樣本量小、隨訪時間短，沒有檢測其他脂肪因子如維甲酸結(jié)合蛋白4 的水平。需要大樣本量、不同治療方案、長時間隨訪的進一步研究來驗證本研究結(jié)果。

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