陸苗青 余 菲 許 東

1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院第一臨床學(xué)院（湖北 武漢，430030）2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院 3.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院感染科

肝衰竭是指肝臟的合成和代謝功能發(fā)生嚴(yán)重障礙，在肝衰竭的發(fā)病過(guò)程中，肝細(xì)胞大量壞死、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)以及肝臟缺血性損傷是其核心環(huán)節(jié)，當(dāng)肝細(xì)胞壞死超出了肝臟的再生能力時(shí)，即會(huì)發(fā)生肝衰竭［1］。內(nèi)毒素的主要成分脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）存在于革蘭氏陰性細(xì)菌細(xì)胞壁的外部結(jié)構(gòu)中，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)各種實(shí)驗(yàn)性肝損傷多伴有內(nèi)毒素血癥（endotoxemia，ETM）［2］。有學(xué)者在腸源性內(nèi)毒素血癥（intestinal endotoxemia，IETM）對(duì)肝病發(fā)生發(fā)展的作用研究中，提出了肝功能衰竭發(fā)病機(jī)制的“腸源性內(nèi)毒素血癥學(xué)說(shuō)”［3］。還有學(xué)者提出肝衰竭的三重打擊學(xué)說(shuō)，即內(nèi)毒素血癥是肝衰竭的第三重致命性打擊［4］。隨著臨床觀察發(fā)現(xiàn)各種急、慢性肝炎、肝硬化和重型肝炎患者ETM 發(fā)生率有不同程度升高，內(nèi)毒素與肝損害之間存在著密切的關(guān)系［5～7］。

1 ETM 形成機(jī)制

肝臟作為體內(nèi)清除內(nèi)毒素和解毒的主要臟器，是遭受內(nèi)毒素攻擊的首要器官。正常情況下，肝臟具有很強(qiáng)的內(nèi)毒素滅活能力［8］，若肝臟受損，對(duì)內(nèi)毒素的滅活能力下降，則容易發(fā)生ETM［9，10］。腸道微生態(tài)失衡、腸道菌群易位是ETM 的重要原因，肝病患者存在細(xì)菌的過(guò)度繁殖和腸道菌群結(jié)構(gòu)的改變，即形成IETM［11］，同時(shí)由于腸道蠕動(dòng)能力、機(jī)械清除能力和屏障功能的減弱，大量高濃度的內(nèi)毒素被吸收［12］。另外，臨床上還常見(jiàn)肝硬化、肝衰竭（重型肝炎）患者由于革蘭氏陰性桿菌感染應(yīng)用抗生素后所產(chǎn)生的ETM，此多為患者使用廣譜抗生素殺滅大量革蘭氏陰性細(xì)菌，從而產(chǎn)生大量?jī)?nèi)毒素而發(fā)生ETM［2］，為非腸源性內(nèi)毒素血癥［13］。

2 內(nèi)毒素對(duì)肝細(xì)胞的直接毒性作用

慢性肝功能衰竭發(fā)生中，內(nèi)毒素以其毒性直接作用于肝臟，干擾其代謝。內(nèi)毒素被肝細(xì)胞攝取后，類脂A 在線粒體內(nèi)膜與特異性受體結(jié)合，抑制ATP 合成酶及NADH（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸）脫氫酶，使能量生成受阻，呼吸鏈電子傳遞干擾，氧分子接受電子不足，產(chǎn)生氧自由基［14］。內(nèi)毒素激活膜磷脂酶A2（PLA2）所介導(dǎo)的膜磷脂降解和氧自由基生成的增加使線粒體的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)增強(qiáng)，有關(guān)的氧化產(chǎn)物直接攻擊膜脂、膜蛋白、核苷酸等大分子，使膜的通透性增加，破壞膜完整性和酶功能［15］。內(nèi)毒素還通過(guò)激活PLA2 抑制肝毛細(xì)膽管膜上ATP酶活性，使毛細(xì)膽管發(fā)生排泄障礙［16］，同時(shí)自由基含量增多導(dǎo)致的ATP 生成減少，使肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞對(duì)膽汁酸的主動(dòng)攝取、代謝和分泌所需能量不足，導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積性黃疸引起肝損傷［17，18］。

3 肝Kupffer 細(xì)胞在內(nèi)毒素所致肝衰竭中的作用

Kupffer 細(xì)胞是居留在肝臟中的巨噬細(xì)胞，主要分布在竇狀隙內(nèi)，約占肝臟細(xì)胞總數(shù)的15%，占全身組織巨噬細(xì)胞的80%～90%，是固有免疫的主要細(xì)胞成分［19］，在內(nèi)毒素所致的肝損害中具有雙重作用：一方面具有清除內(nèi)毒素的功能，另一方面又可被內(nèi)毒素激活，通過(guò)多種途徑損害肝組織［20］。Nolan曾指出，肝Kupffer 細(xì)胞功能障礙所致的IETM 對(duì)肝臟與機(jī)體的影響，遠(yuǎn)不止內(nèi)毒素的直接作用，還與內(nèi)毒素激活Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生釋放的細(xì)胞因子與炎癥遞質(zhì)，特別是最重要的細(xì)胞因子——腫瘤壞死因子（TNF）有關(guān)［21］。

3.1 LPS 導(dǎo)致Kupffer 細(xì)胞過(guò)度活化 文獻(xiàn)表明LPS 致Kupffer細(xì)胞過(guò)度活化的途徑主要有兩個(gè)：①一種是膜型CD14（mCD14），是經(jīng)典的CD14依賴途徑，需要LPS結(jié)合蛋白（LBP）輔助，以幫助LPS 錨定于由Toll 樣受體4（TLR4）和髓樣細(xì)胞分化蛋白-2（MD-2）構(gòu)成的LPS 受體復(fù)合體上。LBP 與LPS 結(jié)合形成可溶性復(fù)合體，增加LPS與CD14 的親和力，然后將LPS運(yùn)送至Kupffer 細(xì)胞膜上與相應(yīng)受體CD14 結(jié)合。②另一種是可溶性CD14（sCD14），無(wú)需LBP，而是借助其他蛋白［如HDL（高密度脂蛋白）、LDL（低密度脂蛋白）等］與Kupffer 細(xì)胞的相應(yīng)受體結(jié)合，激活Kupffer 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，釋放多種化學(xué)介質(zhì)。研究表明內(nèi)毒素血癥能明顯上調(diào)Kupffer 細(xì)胞mCD14 的表達(dá)，增加血sCD14 水平［22］，從而導(dǎo)致Kupffer 細(xì)胞過(guò)度活化。

3.2 過(guò)度活化的Kupffer 細(xì)胞分泌大量TNF-而致肝損傷研究表明，小鼠接受“ D-氨基半乳糖胺+內(nèi)毒素”注射9 小時(shí)后，肝細(xì)胞凋亡、碎片狀壞死以及出血加重，肝組織內(nèi)出現(xiàn)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)；接受“D-氨基半乳糖胺+TNF-”注射6 小時(shí)后，出現(xiàn)大量肝細(xì)胞凋亡；如果接受“TNF-抗體+內(nèi)毒素+D-氨基半乳糖胺”，則未出現(xiàn)大量肝細(xì)胞凋亡現(xiàn)象。還有實(shí)驗(yàn)表明如果敲除小鼠的LBP 基因，那么當(dāng)給予小鼠嚴(yán)重肝損傷性內(nèi)毒素刺激時(shí)，內(nèi)毒素的損傷效應(yīng)明顯減弱。如果給予阻斷TNF-通路，也能夠阻斷內(nèi)毒素介導(dǎo)的肝細(xì)胞死亡［23］。

Kupffer 細(xì)胞源性的TNF-可在致肝損傷的病理過(guò)程中加強(qiáng)中性粒細(xì)胞和Kupffer 細(xì)胞產(chǎn)生超氧陰離子的作用［24］，同時(shí)TNF-促使中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞產(chǎn)生呼吸爆發(fā)，釋放氧自由基，導(dǎo)致細(xì)胞膜損傷、DNA 損傷和脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，進(jìn)一步加重肝細(xì)胞壞死［25］?，F(xiàn)已證明TNF-還能誘導(dǎo)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞大量表達(dá)中性粒細(xì)胞與細(xì)胞黏附分子-1（ICAM-1），促進(jìn)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞攻擊和破壞肝細(xì)胞，導(dǎo)致肝細(xì)胞大量壞死，甚至肝衰竭［26］。

肝臟內(nèi)富含腫瘤壞死因子受體（TNFR），TNFR 是另一類細(xì)胞凋亡受體，TNF 通過(guò)與細(xì)胞膜上TNFR 結(jié)合，引起細(xì)胞內(nèi)一連串信號(hào)傳導(dǎo)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［27］。Josephs 等［28］研究結(jié)果表明，即使LPS 能同時(shí)誘導(dǎo)TNF-和Fas 表達(dá)的增加，但肝細(xì)胞損傷主要還是由TNF-介導(dǎo)，而不是FasL。

3.3 Kupffer 細(xì)胞對(duì)內(nèi)毒素的清除作用下降 文獻(xiàn)資料表明，ETM 動(dòng)物模型巨噬細(xì)胞表面CD14 表達(dá)明顯增高，而清道夫受體表達(dá)卻明顯降低，造成的Kupffer細(xì)胞防御作用減弱，致炎作用增強(qiáng)［29，30］。Kupffer 細(xì)胞的吞噬功能與其能量代謝、表面受體、細(xì)胞內(nèi)外滲透壓和體內(nèi)調(diào)理素水平及其結(jié)構(gòu)完整性等有關(guān)。在嚴(yán)重創(chuàng)傷、全身感染、腸缺血、肝病等情況下，血清補(bǔ)體和纖維蛋白粘連素（FN）含量減少，導(dǎo)致血清調(diào)理素活性顯著降低，使其正常促使細(xì)菌向Kupffer 細(xì)胞表面黏附和增強(qiáng)Kupffer 細(xì)胞吞噬細(xì)菌、清除內(nèi)毒素的功能顯著降低。Qiu 等研究LPS 所致肝損傷模型證實(shí)，大劑量LPS 對(duì)Kupffer 細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響，引起的Kupffer細(xì)胞吞噬功能下降，從而對(duì)LPS的吞噬及清除作用降低，加劇LPS 對(duì)肝臟的損害［31］。

4 LPS 通過(guò)誘導(dǎo)免疫引起肝損傷

4.1 Toll 樣受體（Toll-like receptor，TLR）TLR4 主要表達(dá)于巨噬細(xì)胞，天然免疫中發(fā)揮關(guān)鍵作用，可促進(jìn)巨噬細(xì)胞的活化和促炎因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致嚴(yán)重的肝損傷。最近的一項(xiàng)研究中，TLR4 拮抗劑E5564 被用于治療D-氨基半乳糖胺和LPS 誘導(dǎo)的急性肝損傷大鼠，可明顯減輕肝損傷并提高大鼠的總體生存率。TLR4 拮抗劑可能通過(guò)阻斷內(nèi)毒素誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞過(guò)表達(dá)TNF-而發(fā)揮作用［32］。

4.2 Th17 細(xì)胞（輔助性T 淋巴細(xì)胞17）LPS 可導(dǎo)致細(xì)胞免疫功能紊亂，對(duì)T 淋巴細(xì)胞的損害以CD4+T 淋巴細(xì)胞較為嚴(yán)重［33～35］。而Th17 細(xì)胞就是活化的記憶性CD4+T 細(xì)胞，有研究表明Th17 細(xì)胞參與了原發(fā)性膽汁性肝硬化、酒精性肝病及肝癌等的發(fā)病機(jī)制［36～38］。還有實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示Th17 細(xì)胞與HBV感染后引起的免疫反應(yīng)有關(guān)，使HBV 導(dǎo)致的慢加急性肝衰竭患者存在更加激烈的免疫反應(yīng)，初步表明Th17 細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可能參與HBV-ACLF（乙型肝炎病毒感染所致慢加急性肝衰竭）疾病的發(fā)生發(fā)展［39，40］。

4.3 NK（natural killer）細(xì)胞和NKT（natural killer T）細(xì)胞NK 細(xì)胞是肝臟內(nèi)主要的淋巴細(xì)胞，參與組成抵御病原體的第一道防線［41～43］。NKT 細(xì)胞是一類特殊的T 細(xì)胞亞群，同時(shí)表達(dá)T 細(xì)胞和NK 細(xì)胞的表面標(biāo)志物。NKT 細(xì)胞在刀豆蛋白A（ConA ）誘導(dǎo)的肝衰竭中通過(guò)產(chǎn)生IFN（干擾素）-、IL（白介素）-4 以及Fas 介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷發(fā)揮重要作用［44］。NK 細(xì)胞與NKT 細(xì)胞可以被細(xì)菌毒素和細(xì)菌表面抗原激活，釋放促炎介質(zhì)TNF-，發(fā)揮細(xì)胞毒性作用。也可以通過(guò)Fas/FasL、穿孔素/顆粒酶、NK 細(xì)胞G2D 受體/NK 細(xì)胞G2D 配體、凋亡誘導(dǎo)配體/凋亡誘導(dǎo)受體等多種途徑殺傷肝細(xì)胞［45］。

4.4 中性粒細(xì)胞 內(nèi)毒素可以引起ICAM-1 蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞P-選擇素和E-選擇素表達(dá)增加，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞向肝內(nèi)聚集［13］。黏附的中性粒細(xì)胞使血流受阻變緩，引起肝細(xì)胞的缺氧、壞死，同時(shí)激活的中性粒細(xì)胞也會(huì)加重炎癥進(jìn)而加重肝損傷。

4.5 其他免疫細(xì)胞 慢加急性肝衰竭患者內(nèi)毒素水平與肝損傷程度相關(guān)［14］，并且其肝臟內(nèi)有大量活化的DC（樹(shù)突狀細(xì)胞），它們產(chǎn)生IFN-，最終通過(guò)TLR-9 配體誘導(dǎo)肝內(nèi)浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL-12 和IL-10［46］，而損傷肝細(xì)胞［1］。LPS 激活肝細(xì)胞分泌的TNF-還可誘發(fā)免疫抑制因子IL-10 和前列腺素E2（PGE2），分別抑制T細(xì)胞的增生、分化，導(dǎo)致其免疫功能減弱。

5 LPS 通過(guò)多種細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)加重肝損傷

IETM 誘導(dǎo)炎性介質(zhì)/細(xì)胞因子，后者介導(dǎo)肝細(xì)胞死亡或凋亡。例如LPS 刺激肝組織后，使肝組織分泌IL-1、IL-6、IL-8、血小板激活因子（PAF）、白三烯（LTs）、氧自由基、ET（內(nèi)皮素）-1、NO（一氧化氮）等炎癥介質(zhì)/細(xì)胞因子增多，這些因子可以誘導(dǎo)肝細(xì)胞損傷或死亡［4］。

5.1 內(nèi)皮素 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，還可直接收縮門靜脈導(dǎo)致門脈高壓，并可作用于貯脂細(xì)胞使之鈣離子增多而引起收縮，使肝竇直徑變窄，增加門靜脈阻力，造成門脈高壓［47］。ET-1 促進(jìn)活化早期的肝星狀細(xì)胞增殖，還可使肝星狀細(xì)胞收縮，產(chǎn)生單核細(xì)胞趨化肽-1（MPC-1），促使炎癥細(xì)胞在肝內(nèi)聚集，增加肝損傷的持續(xù)性。

5.2 NO和氧自由基 肝臟含有NO誘生酶（iNOS），可在TNF-、IL-1 和LPS 等刺激下產(chǎn)生大量NO。過(guò)量的NO 可與活性氧自由基反應(yīng)形成毒性更強(qiáng)的自由基介導(dǎo)組織的脂質(zhì)過(guò)氧化損傷。NO 還能激活細(xì)胞膜上鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（cGMPase）使細(xì)胞內(nèi)cGMP（環(huán)鳥(niǎo)苷酸）水平增高。cGMP 水平增高可造成血管平滑肌松馳及微血管通透性增加，并直接激活細(xì)胞膜上多種蛋白激酶，進(jìn)一步損傷細(xì)胞的功能與結(jié)構(gòu)［48］。

5.3 IL-1、IL-6 及IL-8 IL-6 主要由單核細(xì)胞產(chǎn)生，協(xié)調(diào)IL-1、促進(jìn)T 淋巴細(xì)胞分化、增殖和抗體的產(chǎn)生，誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成和調(diào)節(jié)C 反應(yīng)蛋白（CRP）釋放，上調(diào)中性粒細(xì)胞功能，對(duì)宿主自身破壞性炎癥有增強(qiáng)作用［49］。IL-8 有較強(qiáng)的趨化和激活中性粒細(xì)胞的作用，而內(nèi)毒素和TNF-能誘導(dǎo)肝細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞等大量合成和釋放IL-8，促使肝內(nèi)的炎癥反應(yīng)持續(xù)化［50］。

6 微循環(huán)障礙

IETM 形成后，由內(nèi)毒素引發(fā)的微循環(huán)障礙在其所介導(dǎo)的細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)產(chǎn)生的對(duì)肝組織的毒性作用基礎(chǔ)上，使肝損傷持久存在，不斷加重，最后走向肝功能衰竭［48］。Klahr 等報(bào)道內(nèi)毒素作用于肝細(xì)胞所大量產(chǎn)生的TNF-可以通過(guò)滅活組織纖溶酶原激活物而抑制纖溶反應(yīng)，通過(guò)增強(qiáng)組織因子的表達(dá)，下調(diào)血栓調(diào)節(jié)素的表達(dá)而激活凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致毛細(xì)血管微血栓形成［51］；同時(shí)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞分泌內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1），引起血管收縮以及白細(xì)胞和紅細(xì)胞聚積，導(dǎo)致肝內(nèi)微循環(huán)障礙［52］；此外，還產(chǎn)生ICAM-1 促進(jìn)中性粒細(xì)胞向肝竇聚集黏附，中性粒細(xì)胞釋放出自由基、蛋白分解酶致肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷以及細(xì)胞彈性蛋白酶等強(qiáng)有力的血凝激活物，引起肝竇內(nèi)DIC 發(fā)生，導(dǎo)致微循環(huán)障礙［53］。

此外，經(jīng)LPS 活化的Kupffer 細(xì)胞還表達(dá)促凝的纖維蛋白原樣蛋白/纖維介素凝血酶原酶（fibrinogen-like protein 2/fibroleukin prothrombinase，fgl2），通過(guò)激活“免疫凝血”途徑加重微循環(huán)障礙促使肝細(xì)胞死亡［54］。目前認(rèn)為免疫凝血系統(tǒng)激活和二次微循環(huán)紊亂共同造成的纖維蛋白沉積、血管內(nèi)凝血等病理改變?cè)诒l(fā)性肝衰竭中發(fā)揮著重要作用［55，56］。

7 通過(guò)防治ETM 進(jìn)而減輕肝衰竭

研究發(fā)現(xiàn)肝衰竭患者血循環(huán)內(nèi)存在明顯的ETM。內(nèi)毒素的水平與病情程度有很大關(guān)系，檢測(cè)血漿內(nèi)毒素水平對(duì)判斷病情輕重和預(yù)后有重要的臨床意義，也為抗內(nèi)毒素治療作為肝衰竭的輔助治療提供了理論基礎(chǔ)［57］。

7.1 微生態(tài)制劑與抗生素 對(duì)于CLF（慢性肝衰竭），臨床上一般采取綜合治療方案，積極控制感染、營(yíng)養(yǎng)支持、早期輸注新鮮血漿或白蛋白、保持水電解質(zhì)平衡、維護(hù)機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、控制IETM 均是CLF 臨床救治的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，對(duì)并發(fā)癥的預(yù)防和治療也具有重要的意義［58］，而在CLF 治療中應(yīng)用微生態(tài)制劑是近來(lái)逐漸應(yīng)用于臨床的一種新型治療方法，有實(shí)驗(yàn)證明口服微生態(tài)制劑治療能夠顯著降低肝衰竭患者血漿內(nèi)毒素和細(xì)胞因子水平，緩解IETM和過(guò)度炎癥反應(yīng)對(duì)病情進(jìn)展的促進(jìn)作用，有利于延緩病情進(jìn)展和改善患者的預(yù)后［59］。然而微生態(tài)制劑對(duì)臨床上使用的大多數(shù)抗生素都敏感［60］，兩者聯(lián)用容易導(dǎo)致微生態(tài)制劑失效或療效降低，但肝衰竭患者又極易并發(fā)細(xì)菌感染，故患者需選用抗生素控制感染。因此臨床上可選用抗菌藥物聯(lián)合對(duì)其耐藥的微生態(tài)制劑來(lái)治療肝衰竭IETM［11］。

7.2 HDL 制劑 內(nèi)毒素含脂質(zhì)A，脂蛋白是體內(nèi)脂質(zhì)運(yùn)載的工具，因此，脂蛋白可以結(jié)合內(nèi)毒素，是天然存在的細(xì)胞外LPS 清除劑。實(shí)驗(yàn)證實(shí)了血漿中的HDL 是結(jié)合LPS 的主要成分，HDL 治療組TNF-和IL-6 表達(dá)水平下降，可能與HDL結(jié)合血液中的內(nèi)毒素，減輕肝細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，起到保護(hù)肝臟的作用有關(guān)，因此HDL 制劑可成為清除LPS 而治療肝衰竭的有效藥物［61］。

7.3 中藥 實(shí)驗(yàn)證明辨證論治中藥湯劑治療與單純西藥治療的療效比較，在肝衰竭患者血清中對(duì)TBil（總膽紅素）、DBil（直接膽紅素）、LPS 的降低及PT（凝血酶原時(shí)間）、PTA（凝血酶原活動(dòng)度）的改善方面差異有顯著性意義，并且實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)聯(lián)合中醫(yī)藥治療肝衰竭可明顯改善療效，提高患者生存率［57］。多年臨床觀察發(fā)現(xiàn)用生脈散治療內(nèi)毒素性休克所致的疾病有顯著的療效［62］，生脈散可直接減輕ETM 的內(nèi)毒素水平，不僅可減少炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，而且也阻斷了炎性介質(zhì)及內(nèi)毒素本身對(duì)iNOS表達(dá)的誘導(dǎo)及NO的超量產(chǎn)生，在保護(hù)機(jī)體免受NO損傷方面具有多重作用，因而，中醫(yī)藥治療內(nèi)毒素介導(dǎo)的肝衰竭有其獨(dú)特的優(yōu)越性［63］。

7.4 其他治療靶點(diǎn) 有文獻(xiàn)報(bào)道HBV-ACLF 患者外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）的hfgl2 表達(dá)也可以被用作監(jiān)測(cè)病情嚴(yán)重程度的標(biāo)志物，且hfgl2 有望成為治療性干預(yù)的靶點(diǎn)［64，65］。

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