王 瑞，唐艷萍

胃食管反流病病因病機(jī)研究進(jìn)展

王 瑞，唐艷萍

胃食管反流病是消化系統(tǒng)常見(jiàn)疾病，嚴(yán)重影響患病人群的生活質(zhì)量。近年來(lái)，隨著對(duì)該病研究的逐漸深入，對(duì)其病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)有了較大進(jìn)展?，F(xiàn)歸納如下，以期對(duì)臨床醫(yī)生在該病的診斷及治療方面有所幫助。

胃食管反流病；病因；發(fā)病機(jī)制

胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease，GERD)是胃、十二指腸內(nèi)容物反流入食管，引起燒心等癥狀，可引起反流性食管炎（reflux esophagitis，RE）以及咽喉、氣道等食管鄰近組織的損害。本病常反復(fù)發(fā)作，病程長(zhǎng)，常伴焦慮、抑郁等情緒障礙，嚴(yán)重影響患病人群的生活質(zhì)量。GERD病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明，目前公認(rèn)的病機(jī)是食管在食管抗反流防御機(jī)制減弱的基礎(chǔ)上，胃十二指腸反流物對(duì)食管黏膜的攻擊作用所致。

1 下食管括約肌壓力降低

下食管括約肌（low esophageal sphincter,LES)是食管下端和胃連接處寬約1～3 cm的高壓區(qū)，靜息壓為10～30 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，比胃內(nèi)壓高5～10 mmHg，可阻止胃內(nèi)容物逆流入食管。LES舒張，允許食物進(jìn)入胃內(nèi)。食物進(jìn)入胃后LES收縮，防止胃內(nèi)容物反流。LES壓力的降低是引起胃食管反流的重要原因，LES壓力越低，反流越嚴(yán)重。

LES壓力受神經(jīng)、體液控制，也受消化道及其他激素的影響。膽堿能、β-腎上腺素能擬似藥、多巴胺、地西泮、鈣離子拮抗劑、嗎啡等藥物都可降低LES靜息壓。妊娠、含黃體酮避孕藥也可影響LES的功能。有的人LES靜息壓雖正常，但腹壓增高時(shí)LES相應(yīng)增高的反應(yīng)能力缺陷。當(dāng)舉重、彎腰或過(guò)度體力活動(dòng)致腹壓升高時(shí)，LES的壓力不能同步升高，造成胃酸反流，易引起胃食管反流[1]。

手術(shù)造成LES損傷。LES切開(kāi)方向與術(shù)后His角的改變程度密切相關(guān)，影響了術(shù)后胃食管反流的嚴(yán)重程度。Heller手術(shù)切斷了左側(cè)LES，破壞了套索纖維，使His角由原來(lái)的尖銳變?yōu)閳A頓，從而導(dǎo)致了嚴(yán)重的術(shù)后反流。經(jīng)口內(nèi)鏡下食管括約肌切開(kāi)術(shù)治療多從胃小彎側(cè)入路，對(duì)His角影響不大，避免了嚴(yán)重的胃食管反流。

一過(guò)性下食管括約肌松弛與吞咽過(guò)程無(wú)關(guān)，可持續(xù)10～45 s。自發(fā)LES短暫松弛，可能由胃充脹引起的迷走-迷走反射或不完全吞咽引起的長(zhǎng)陣閾下迷走神經(jīng)刺激所造成。臨床證實(shí)，前180°胃底折疊局部張力小，降低了對(duì)胃底和食管的牽拉，可有效緩解嚴(yán)重GERD者癥狀[2]。

2 食管清廓能力下降

正常情況下，食管通過(guò)推進(jìn)性蠕動(dòng)、大量分泌唾液、黏膜表面HCO3-離子以及重力作用清除胃酸。當(dāng)食管的蠕動(dòng)幅度減弱、消失或出現(xiàn)病理性蠕動(dòng)時(shí)，其消除反流物的能力下降。反流入食管的胃酸等不能及時(shí)有效地清除，加重對(duì)食管黏膜的損傷，繼續(xù)破壞食管屏障，進(jìn)而影響食管動(dòng)力[3]。當(dāng)某些疾病如黏膜炎癥、硬皮病等導(dǎo)致食管肌肉或支配肌肉運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)受損，可因蠕動(dòng)障礙引起食管清廓能力的下降。

3 食管黏膜屏障受損

食管黏膜屏障包括上皮前屏障、上皮屏障和上皮后屏障。上皮前屏障的HCO3-離子可中和H+，防止H+與食管鱗狀上皮細(xì)胞直接接觸。上皮屏障由多層鱗狀上皮細(xì)胞膜及細(xì)胞間緊密連接組成，緊密連接可防止H+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，緩沖或清除透過(guò)的H+。單個(gè)細(xì)胞緊密連接蛋白表達(dá)下降，反流物破壞食管黏膜chandin-1和occludin結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致緊密連接復(fù)合體結(jié)構(gòu)被破壞，細(xì)胞通透性增加，造成反流物損害食管黏

膜[4]。

食管鱗狀上皮細(xì)胞間隙增寬可能是NERD癥狀產(chǎn)生的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)。酸、膽汁反流到食管后使鱗狀上皮發(fā)生細(xì)胞間隙增寬，細(xì)胞膜通透性增加，化學(xué)物質(zhì)滲透至黏膜下，刺激細(xì)胞間隙的食管神經(jīng)末梢，從而產(chǎn)生燒心，胸痛等不適癥狀[5]。

食管黏膜下豐富的血液供應(yīng)構(gòu)成上皮后屏障，可清除上皮細(xì)胞毒性代謝產(chǎn)物，并給細(xì)胞間質(zhì)提供碳酸氫鹽以緩沖H+。唐艷萍等[6]研究發(fā)現(xiàn)，RE模型大鼠食管下端黏膜血流減低，黏膜血流的提升有助于炎癥修復(fù)，提示黏膜血流對(duì)RE的發(fā)生、發(fā)展有重要影響。

4 反流物的攻擊作用

胃酸和胃蛋白酶反流是導(dǎo)致食管損害的重要因素。當(dāng)胃內(nèi)pH＜4.0時(shí)，胃蛋白酶被激活，引起黏膜損害。pH值越低，酸暴露時(shí)間越長(zhǎng)，黏膜損害越重。反流液中還?；煊心懼?、胰酶及十二指腸液，這類物質(zhì)引起的食管黏膜損害稱為堿反流性食管炎。酸和膽酸在食管黏膜的損害中具有協(xié)同作用，膽酸破壞黏膜的緊密連接，使胃酸和胃蛋白酶造成黏膜深部嚴(yán)重?fù)p傷。十二指腸內(nèi)容物中的膽酸、胰蛋白酶、溶血性卵磷脂還可損傷胃食管黏膜。膽汁也可單獨(dú)引起食管炎。

5 食管內(nèi)臟高敏感

正常生理量的胃酸反流可引起患者產(chǎn)生燒心癥狀，說(shuō)明非糜爛性食管炎患者可能對(duì)胃酸有高度敏感性。引起食管感覺(jué)敏感的因素，主要有化學(xué)刺激如酸、內(nèi)在刺激如壓力、機(jī)械刺激如球囊擴(kuò)張、溫度刺激如冷熱流體等。

各種傳入神經(jīng)的受體暴露于酸性環(huán)境時(shí)均可以敏感化。致使更多的感覺(jué)刺激輸入到脊髓背角神經(jīng)元，導(dǎo)致這些神經(jīng)元的閾值降低。初級(jí)傳入神經(jīng)敏感性增高稱為外周敏感化，隨之脊髓背角神經(jīng)元敏感性的增加稱為中央敏感化。這些機(jī)制建立后會(huì)使組織對(duì)原本無(wú)害的刺激發(fā)生敏感，并長(zhǎng)期保持。目前，外周與中樞敏感化被認(rèn)為是食管疼痛和高敏感的重要機(jī)制。

6 遺傳因素

目前關(guān)于胃食管反流病的基因研究國(guó)內(nèi)外都較少。Cameron等[7]發(fā)現(xiàn)GERD的發(fā)病率，同卵雙生子比異卵雙生子高，提示遺傳因素在GERD發(fā)病中有重要作用。Asling等[8]發(fā)現(xiàn)位于2號(hào)染色體的Ⅲ型膠原蛋白α1鏈在家庭GERD傳播中占主導(dǎo)地位，Ⅲ型膠原蛋白α1鏈與兒童GERD、成人GERD的發(fā)生均明顯相關(guān)。GSTPI是谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶家族的主要成員，它在正常食管上皮中有較高表達(dá)。李黎等[9]發(fā)現(xiàn)，GSTPI基因多態(tài)性是GERD的易感因素。突變型基因在Barret食管中的比例明顯高于其在RE及非糜爛性食管炎的分布，推測(cè)GSTPI多態(tài)改變是Barret食管發(fā)展成食管癌的基因基礎(chǔ)。

7 與幽門螺桿菌的相關(guān)性

我國(guó)幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp)感染處理共識(shí)報(bào)告[10]指出：胃體胃炎患者根除Hp后，胃酸分泌從低酸恢復(fù)至正常(增加)，可能會(huì)增加GERD發(fā)生的危險(xiǎn)性。不根除Hp長(zhǎng)期PPI治療會(huì)增加胃癌發(fā)生的危險(xiǎn)性。“兩害相權(quán)取其輕”，長(zhǎng)期服用PPI者還是應(yīng)該根除Hp。

8 神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)

胃腸道是人體最大的內(nèi)分泌器官。胃動(dòng)素是重要的胃腸激素，有促進(jìn)LES收縮的作用。胃泌素是重要的腦腸肽激素，具有促進(jìn)胃黏膜增生、增加胃腸道運(yùn)動(dòng)、促進(jìn)LES收縮的作用。P物質(zhì)是一種興奮性肽能神經(jīng)遞質(zhì)，有收縮LES、抑制胃酸分泌的作用。胃泌素、胃動(dòng)素與P物質(zhì)均可提升LES壓力，促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)及胃排空，抑制酸反流，是抗GERD的重要的胃腸激素和神經(jīng)遞質(zhì)。

血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）兼具激素、神經(jīng)遞質(zhì)功能，具有松弛胃腸道平滑肌及LES的作用。一氧化氮是主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。一氧化氮合成后迅速?gòu)浬⒌絃ES及食管遠(yuǎn)端平滑肌，使其中環(huán)磷酸鳥苷含量增加，依賴環(huán)磷酸鳥苷的蛋白激酶活性上升，促使蛋白磷酸化，引起LES肌肉松弛，使胃內(nèi)容物反流。過(guò)量的一氧化氮具有細(xì)胞毒作用，與超氧化物反應(yīng)產(chǎn)生過(guò)氧化亞硝酸鹽，加速脂類和巰基化合物的氧化反應(yīng)，引起食管急慢性炎癥反應(yīng)。

消化道還是人體最大的免疫效應(yīng)器官。血清型及分泌型免疫球蛋白A通過(guò)免疫清除、免疫屏障、中和病毒，實(shí)現(xiàn)體液免疫對(duì)黏膜的保護(hù)功能。長(zhǎng)期應(yīng)用大劑量抗生素、糖皮質(zhì)激素及患有損害機(jī)體免疫功能的疾病，機(jī)體免疫功能下降，食管黏膜屏障受損，增加食管對(duì)真菌的易感性。真菌性食管炎的致病菌以白色念珠菌最為常見(jiàn)[11]。

肥大細(xì)胞廣泛分布于消化道黏膜，組織發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)被激活，脫顆粒釋放大量炎癥介質(zhì)。蛋白酶激活受體-2(protease activated receptor，PAR)廣泛表達(dá)于消化道，可被胰蛋白酶激活誘導(dǎo)促炎反應(yīng)。在GERD發(fā)生過(guò)程中，食管黏膜中的PAR-2被廣泛激活，活化后激活MC，誘導(dǎo)其釋放炎癥介質(zhì)。同時(shí)反流的酸或膽汁亦可激活肥大細(xì)胞，而肥大細(xì)胞釋放的類胰蛋白酶又可激活PAR-2[12]。

神經(jīng)系統(tǒng)是通過(guò)神經(jīng)遞質(zhì)來(lái)調(diào)節(jié)腸道免疫系統(tǒng)的。同時(shí)內(nèi)分泌系統(tǒng)可通過(guò)激素調(diào)節(jié)免疫功能，而神經(jīng)遞質(zhì)、胃腸激素都通過(guò)與免疫細(xì)胞上的受體結(jié)合發(fā)揮作用。如VIP可通過(guò)促進(jìn)淋巴細(xì)胞IL-2和抑制淋巴細(xì)胞IL-4、巨噬細(xì)胞IL-12促炎因子的表達(dá)，從而抑制T和B淋巴細(xì)胞的功能。并且VIP和P物質(zhì)可促進(jìn)腸道內(nèi)B淋巴細(xì)胞IgA的合成[13-14]。許多免疫細(xì)胞能合成和分泌多種肽類物質(zhì)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腸壁神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間建立密切的關(guān)系。胃腸激素來(lái)源于胃腸道的內(nèi)分泌細(xì)胞、神經(jīng)元和免疫細(xì)胞等，它們作為肽類神經(jīng)遞質(zhì)，和迷走神經(jīng)、交感神經(jīng)一起對(duì)胃腸道的運(yùn)動(dòng)、分泌、吸收及免疫功能起重要的調(diào)節(jié)作用[15]。

9 中醫(yī)認(rèn)識(shí)

中醫(yī)家對(duì)GERD病機(jī)的認(rèn)識(shí)目前尚不統(tǒng)一。國(guó)內(nèi)專家[16-17]研究認(rèn)為，病因多為情志失調(diào)和飲食不節(jié)?；静C(jī)為肝胃郁熱、胃失和降者。情志不暢，肝失疏泄，肝氣郁結(jié)，日久化熱，橫逆犯胃，脾胃運(yùn)化失常，挾胃中酸腐之氣上逆。飲食不節(jié)損傷脾胃，食積中焦、肝失疏泄，脾胃升降氣機(jī)受阻，上干于食管而出現(xiàn)噯氣。病位在食管、胃，與肝脾關(guān)系密切。也有研究[18-19]認(rèn)為，脾胃虛弱、氣機(jī)升降失常為病機(jī)關(guān)鍵。胃主降，脾主升。脾氣虛，則胃氣化源不足，推動(dòng)乏力，反而上逆，出現(xiàn)噯氣、反酸等癥狀。此外，濕熱、氣滯、痰郁、瘀血等邪實(shí)內(nèi)阻，亦可致濁氣上逆。楊百京等[20]發(fā)現(xiàn)，本病病因病機(jī)與性別相關(guān)。女性喜節(jié)食、嗜冷飲，導(dǎo)致脾胃氣虛，寒邪內(nèi)生，形成脾胃虛寒證。男性肝胃氣滯較多，氣滯容易化熱。且男性煙酒、飲食辛辣肥膩較多，形成脾胃濕熱證。

也有學(xué)者認(rèn)為本病隨著病情發(fā)展，病因病機(jī)演變復(fù)雜。劉子丹等[21]總結(jié)認(rèn)為，患者多有不同程度的心理問(wèn)題，因郁致病或因病致郁，故肝氣郁滯是病機(jī)之關(guān)鍵。肝氣郁滯進(jìn)展，久郁化熱，肝熱犯胃，形成肝胃郁熱。肝胃郁熱不能解除，煉液成痰；氣郁津聚，亦可釀痰，發(fā)展為痰氣互結(jié)。肺胃之氣皆以降為和，互為影響。若痰隨氣上，則肺失宣肅，胃失和降，肺胃同病。病史較久，氣病及血，血瘀始成。傷陰耗氣，致氣陰兩虛，最終發(fā)展為噎膈重癥。李貞玉等[22]認(rèn)為，病程較短者以肝胃不和，升降失司為主；病程延長(zhǎng)，氣郁化熱，多見(jiàn)肝胃郁熱及脾胃濕熱。病程較長(zhǎng)者多正氣虧虛，且火熱郁久耗陰傷津，以脾胃虛弱及胃陰不足多見(jiàn)。初病多為實(shí)證、熱證。久病則正氣虧虛，無(wú)力抗邪，故虛證較實(shí)證的黏膜損傷更重。

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（收稿：2014-12-12 修回：2015-02-02）

（責(zé)任編輯 齊清會(huì)）

R573.5

A

1007-6948(2015)02-0201-03

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