索拉非尼所致藥物性肝損害1例

楊遷妮，白威，王山川

(山西省腫瘤醫(yī)院消化三科，山西 太原 030013)

[關(guān)鍵詞]索拉非尼；藥物性肝損害；并發(fā)癥

作者簡(jiǎn)介：楊遷妮(1981-)，女，碩士，主治醫(yī)師，主要從事惡性腫瘤的化療及靶向治療工作。E-mail：yangqianni@126.com

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2015.02.032

[中圖分類號(hào)]R730.54;R730.6

收稿日期：(2014-12-30)

甲苯磺酸索拉非尼片是一種新型多靶點(diǎn)的抗腫瘤的口服藥物，主要用于治療對(duì)標(biāo)準(zhǔn)療法沒有響應(yīng)或不能耐受的胃腸道間質(zhì)腫瘤和轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌，其毒副反應(yīng)可耐受。我們?cè)谂R床治療中收治1例索拉非尼所致藥物性肝損害，現(xiàn)報(bào)道如下。

1病例摘要

患者，男，51歲，主因“左腎腫物術(shù)后3個(gè)月余，靶向治療2個(gè)月余，皮膚黏膜黃染10余天”于2014年3月10日就診于我院?；颊哂?013年10月因全身乏力就診于山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，行胸腹CT發(fā)現(xiàn)左腎占位，肺轉(zhuǎn)移，于2013年10月29日在全麻下行左腎切除術(shù)，術(shù)后傷口甲級(jí)愈合，術(shù)后病理示透明細(xì)胞癌(具體病理切緣及周圍淋巴結(jié)情況不詳)。術(shù)后1個(gè)月開始口服索拉非尼，每次0.4 g(2×0.2 g)，每天2次，口服1個(gè)月后復(fù)查胸部CT示肺部轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)較治療前稍縮小，可測(cè)量病灶縮小<20%，療效評(píng)價(jià)為疾病穩(wěn)定；繼續(xù)口服索拉非尼治療?；颊哂谌朐呵?0余天無明顯誘因出現(xiàn)皮膚黏膜黃染伴食欲下降、全身乏力，無明顯惡心、嘔吐，無腹瀉、黑便等不適，上述癥狀漸加重，于2014年3月3日自行停用索拉非尼，后就診于陽泉市第一人民醫(yī)院，行上腹部MRI示膽囊炎，左腎缺如，其余未見明顯異常；彩超示膽囊異常回聲，腹腔積液(少量)，建議進(jìn)一步檢查；血常規(guī)示血紅蛋白87 g·L-1，肝功能檢查示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶302 u·L-1、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶223 u·L-1、總膽紅素312.7 μmol·L-1、直接膽紅素218.7 μmol·L-1、間接膽紅素94 μmol·L-1；因患者貧血，給予去白細(xì)胞紅細(xì)胞懸液4 u糾正貧血，后復(fù)查可見丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶504 u·L-1、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶412 u·L-1、總膽紅素374.8 μmol·L-1、直接膽紅素269.4 μmol·L-1、間接膽紅素105.4 μmol·L-1，均較前升高，為進(jìn)一步診治入住我院消化科?；颊咦园l(fā)病以來，精神食欲差，有間斷咳嗽、咳痰，無明顯發(fā)熱、盜汗等，大小便顏色均偏黃。既往無飲酒史。入院后查體：慢性病容，全身皮膚黏膜黃染，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，雙肺呼吸音清，雙肺未聞及明顯干濕性啰音，心律齊，未聞及雜音，腹軟，無明顯壓痛及反跳痛，可見手術(shù)瘢痕，雙下肢無浮腫。臨床診斷：黃疸原因待查，藥物性肝損害待查，左腎癌(術(shù)后)肺轉(zhuǎn)移，透明細(xì)胞癌Ⅳ期，ECOG：2分。入院后完善各項(xiàng)檢查：血常規(guī)示白細(xì)胞6.68×109·L-1、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值4.92×109·L-1、血紅蛋白126.0 g·L-1、血小板93×109 ·L-1；凝血檢查示凝血酶原時(shí)間18.1 s、D-二聚體1 108 μg·L-1；肝功能檢查示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 435 u·L-1、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶407 u·L-1、乳酸脫氫酶370 u·L-1、總膽紅素375.6 μmol·L-1、直接膽紅素255.6 μmol·L-1、間接膽紅素120.0 μmol·L-1、堿性磷酸酶205 u·L-1(Ⅳ度肝損傷)；腎功能檢查示尿素4.47 mmol·L-1、肌酐60 μmol·L-1；肝炎系列檢查均陰性；全腹部增強(qiáng)CT示左腎癌術(shù)后：肝臟實(shí)質(zhì)密度均勻，膽管未見擴(kuò)張影，膽囊壁不厚，腹膜后、縱隔及雙肺門多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(融合成團(tuán)，較大者4.59 cm×2.90 cm)，肺內(nèi)轉(zhuǎn)移(炎性、癌性淋巴管炎)，右側(cè)胸腔積液；腫瘤標(biāo)志物檢查示CEA0.34 μg·L-1、CA199 67.16 u·mL-1、CA125 28 u·mL-1、TPA 10.14 ng·mL-1、β2-MG 8.98 μg·mL-1；頸部彩超示右側(cè)氣管食管溝一枚淋巴結(jié)(2.11 cm×1.30 cm)腫大，考慮轉(zhuǎn)移。綜合上述檢查，考慮藥物性肝損害可能，立即給予(還原型谷胱甘肽2.4 g+異甘草酸鎂150 mg，每天1次)保肝降酶、(舒肝寧10 mL，每天1次)退黃、營(yíng)養(yǎng)支持等治療1周后復(fù)查肝功能示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 43 u·L-1、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶36 U·L-1、總膽紅素93.1 μmol·L-1、直接膽紅素66.0 μmol·L-1、間接膽紅素27.1 μmol·L-1、堿性磷酸酶105 u·L-1；較前明顯好轉(zhuǎn)，藥物性肝損害的診斷基本成立。出院時(shí)復(fù)查肝功能示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶19 u·L-1、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 28 u·L-1、總膽紅素 73.8 μmol·L-1、直接膽紅素51.5 μmol·L-1，間接膽紅素22.3 μmol·L-1；患者因經(jīng)濟(jì)原因回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)保肝、退黃治療；1周后復(fù)查肝功能、膽紅素恢復(fù)正常。

2討論

惡性腫瘤的靶向治療是目前臨床治療中最受關(guān)注的一個(gè)領(lǐng)域，靶向治療藥物的誕生為腫瘤患者帶來了新的希望。索拉非尼是一種口服的新型靶向治療藥物，具有雙重的抗腫瘤作用：既可通過阻斷由RAF/MEK/ERK介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路而直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，還可通過作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體，抑制新生血管的形成和切斷腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)而達(dá)到遏制腫瘤生長(zhǎng)的目的[1-3]。

索拉非尼的耐受性相對(duì)良好，引起的常見毒副反應(yīng)包括皮疹、手足皮膚反應(yīng)、脫發(fā)、腹瀉、惡心、嘔吐、乏力、高血壓、聲音嘶啞、發(fā)熱、口腔潰瘍等，但導(dǎo)致嚴(yán)重的肝損害鮮有報(bào)道。本例患者為左腎癌(術(shù)后)肺轉(zhuǎn)移，于術(shù)后1個(gè)月后開始服用索拉非尼，起初患者耐受性好，治療1個(gè)月半后復(fù)查療效評(píng)價(jià)為疾病穩(wěn)定，但在第3個(gè)月初出現(xiàn)明顯皮膚黏膜黃染，轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素明顯升高，全腹CT未見肝臟有明確病灶；停用索拉非尼，給予保肝、退黃治療后轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素明顯降低，排除病毒性肝炎、酒精性肝炎等其他導(dǎo)致肝損害的情況，結(jié)合病史考慮為索拉非尼所致藥物性肝損害。

藥物性肝損害是指由藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害，病程一般在3個(gè)月以內(nèi)，膽汁淤積型肝損傷病程較長(zhǎng)，可超過1 a。炎癥是藥物性肝損害的主要病理基礎(chǔ)。藥物性肝損害已經(jīng)成為藥物研發(fā)被迫中斷和上市藥物退市的主要原因。藥物性肝損害可以表現(xiàn)為目前所知任何類型急性或慢性肝臟疾病，其中急性肝損害約占報(bào)道病例數(shù)的90%以上，少數(shù)患者可發(fā)生威脅生命的暴發(fā)性或重癥肝功能衰竭。藥物性肝損害診斷是排除性診斷。其治療策略：1)病因治療：消除各種致肝損害的原因；2)對(duì)癥治療：降酶、退黃、消除其他癥狀；3)保護(hù)肝功能：保護(hù)肝細(xì)胞、消除炎癥損害；4)替代肝功能：促進(jìn)肝細(xì)胞生長(zhǎng)、協(xié)助解毒功能的藥物；5)人工肝替代療法；6)綜合治療；7)肝臟移植：原位肝移植、活體肝移植。從本例患者診治經(jīng)過來看，上述治療結(jié)果比較理想，值得借鑒。

索拉非尼費(fèi)用相當(dāng)昂貴，進(jìn)入我國(guó)臨床應(yīng)用的時(shí)間較短(2006年11月底才正式在我國(guó)上市)，絕大部分臨床試驗(yàn)和數(shù)據(jù)來自國(guó)外的研究報(bào)道，而且該藥在國(guó)外臨床正式批準(zhǔn)使用時(shí)間也不長(zhǎng)。關(guān)于該藥導(dǎo)致急性肝臟功能損害的毒副反應(yīng)，目前國(guó)內(nèi)報(bào)道較少，這提示我們臨床醫(yī)生今后在使用該藥時(shí)，應(yīng)注意人種差異，用藥前應(yīng)檢查肝功能并定期監(jiān)測(cè)，使用過程中如果出現(xiàn)肝臟功能損害，應(yīng)立即減量或停藥，并且配合護(hù)肝藥物治療，以確?；颊叩挠盟幇踩?。

參考文獻(xiàn)：

[1]Escudier B,Eisen T,Stadler WM,et al.Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma[J].N Engl J Med， 2007,356(2):125-134.

[2]Wilhelm SM,Carter C,Tang L,et al.BAY 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis[J].Cancer Res，2004，64(19):7099-7109.

[3]Carlomagno F,Anaganti S,Guida T,et al.BAY 43-9006 inhibition of oncogenic RET mutants[J].J Natl Cancer Inst， 2006，98(5):326-334.