黎進（綜述） 馬炬明（審校）

糞菌移植在胃腸疾病的研究進展

黎進（綜述） 馬炬明（審校）

腸道微生物系統(tǒng)與人類的健康密切相關(guān)，其失衡會導(dǎo)致各類生理和心理疾病，重建或恢復(fù)腸道微生物系統(tǒng)的平衡是預(yù)防和治療這些疾病的關(guān)鍵因素之一。近年來，糞菌移植（FMT）再次吸引了研究者的興趣。將健康人腸道菌群分離后移植到患者腸道內(nèi)，以期重建或恢復(fù)患者腸道內(nèi)微生物系統(tǒng)的平衡，從而實現(xiàn)治療的目的，被認為是具有巨大潛力的生物治療方法。本文將對FMT發(fā)展簡史、應(yīng)用現(xiàn)狀、制備使用方法和目前研究存在的問題進行綜述，以期推動該技術(shù)在國內(nèi)的認識、發(fā)展與應(yīng)用。

1　FMT簡述

FMT并不是一種新的治療方法，早在公元300～400年間，我國葛洪《肘后備急方》書中最早記載了用人糞清治療食物中毒、腹瀉、發(fā)熱并瀕臨死亡的患者，“飲之，即活”［1］。之后明朝運用糞便治療多種難治性消化系統(tǒng)疾病，李時珍所著《本草綱目》（1596年出版）記載了20多種用糞便治病的治療方法，通過口服發(fā)酵的糞清、新鮮糞便懸浮液、干糞和嬰兒糞便治療嚴重腹瀉、發(fā)燒、疼痛、嘔吐和便秘［2］，將糞便療法推向了極致。西方醫(yī)學中有關(guān)于糞便移植的記載較晚，最早出現(xiàn)在1697年，德國醫(yī)生Franz Paullini所著的《Heilsame Dreck Apotheke》中，書中記載了通過口或直腸給藥治療動物疾病［3］?，F(xiàn)代醫(yī)學的FMT最早報道于1958年，Eiseman等［4］應(yīng)用糞便懸浮液灌注治療4例由化膿性球菌（葡萄球菌）引起的嚴重偽膜性腸炎。然而，Schwan等［5］于1983年第一次報道應(yīng)用糞便懸浮液灌注治療艱難梭狀芽孢桿菌感染。直到1989年，糞便懸浮液留置灌腸成了最常見的FMT技術(shù)，但期間因為療效問題停滯了近20年，直到2003年Aas等［6］報道經(jīng)鼻胃管輸注糞便懸浮液治療復(fù)發(fā)性艱難梭狀芽孢桿菌性腸炎，18例患者中的15例獲得痊愈。之后FMT技術(shù)逐漸興起，2013年5月在美國舉辦的消化病會議上，F(xiàn)MT在治療人類疾病的療效得到了FDA的認可，為繼續(xù)研究FMT帶來了動力［7］。

2　應(yīng)用現(xiàn)狀

2.1艱難梭狀芽孢桿菌感染 艱難梭狀芽孢桿菌是一種革蘭陽性厭氧菌，是引起偽膜性腸炎的主要原因。艱難梭狀芽孢桿菌感染的發(fā)病率和病死率逐漸增高，傳統(tǒng)的治療方法療效有限。然而，Youngster等［8］應(yīng)用自制的冷凍FMT膠囊治療20例復(fù)發(fā)性或難治性艱難梭狀芽孢桿菌感染的患者，這些患者出現(xiàn)≥3次中度艱難梭狀芽孢桿菌感染及≥6～8周萬古霉素治療失敗，或≥2次嚴重而需住院治療的艱難梭狀芽孢桿菌感染，但經(jīng)過2個療程冷凍FMT膠囊口服治療后，90%的患者腹瀉得到治愈，且在口服冷凍FMT膠囊＜24h，無患者出現(xiàn)嘔吐等不良反應(yīng)。

2.2炎癥性腸病 炎癥性腸病包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎，具體病因仍不明確。但目前的主要假說是由變異或致病微生物在遺傳易感性宿主上誘發(fā)產(chǎn)生［9］。盡管當前水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及生物靶向治療手段對于控制本病有一定療效，但潛在風險較大。隨著微生物學的發(fā)展，應(yīng)用FMT治療或輔助治療炎癥性腸病已成為一個新的研究熱點［10］。最早應(yīng)用FMT治療炎癥性腸病的報道見于1989年，Bennet被診斷為潰瘍性結(jié)腸炎，口服水楊酸制劑和糖皮質(zhì)激素后效果不佳，遂將自己作為實驗對象，運用健康捐獻者的糞便留置灌腸，3個月后腸鏡發(fā)現(xiàn)炎癥明顯減輕，6個月后腹痛、腹瀉等癥狀完全消失［11］。近期的一項系統(tǒng)評估報道，F(xiàn)MT能使63%患者達到臨床緩解，讓76%患者停止服用藥物，且相關(guān)胃腸道癥狀減輕［12］。

2.3腸易激綜合征 腸易激綜合征發(fā)病機制是多方面相互作用的，現(xiàn)在被認為涉及到腦-腸軸、免疫系統(tǒng)和腸道菌群之間復(fù)雜的相互作用［13］。Kim等［14］研究發(fā)現(xiàn)，IBS患者與健康人腸道微生物差別很大，便秘型IBS患者腸道含有大量的甲烷短桿菌，經(jīng)過益生菌治療后可以恢復(fù)腸道微生物之間的平衡。Borody等［15］運用FMT治療55例同時患有腸易激綜合征和炎癥性腸病的患者后發(fā)現(xiàn)：36%患者治愈，16%患者癥狀減輕，48%患者無任何反應(yīng)。Pinn等［16］對13例頑固性腸易激綜合征患者行FMT治療后發(fā)現(xiàn)：70%患者癥狀得到改善或痊愈。

2.4其它疾病 除上述的三種胃腸疾病之外，F(xiàn)MT也可以治療其它疾病，例如，肥胖、代謝綜合征、2型糖尿病。一項評估FMT效果試點研究表明：將健康捐獻者的糞便懸浮液移植給代謝綜合征患者的腸道內(nèi)，6周后，9例患者胰島素敏感性得以提高［17］。關(guān)于其它具有用FMT治療潛力的疾病有：多發(fā)性硬化癥、帕金森病、非酒精性脂肪肝、慢性疲勞綜合征、心血管疾病、特發(fā)性血小板減少性紫癜［18］，均需要進一步的臨床研究。

3　制備使用方法

盡管FMT早在公元4世紀被應(yīng)用，但仍未形成一個標準的協(xié)議，F(xiàn)MT管理條例正在積極商討中。有研究提出，在制備的過程中需要將新鮮的糞便放在清潔的塑料容器，制備人員戴上口罩和穿無菌衣，然后加上水或牛奶等稀釋劑，應(yīng)用攪拌機攪拌沉淀后制成糞便懸浮液［19］。制備成的新鮮懸浮液需要在＜8h輸入患者體內(nèi)，或通過鼻胃管、胃鏡、結(jié)腸鏡、留置灌腸等方法來輸注，但最有效、最常用的方法是通過結(jié)腸鏡輸注［20］。

4　存在的問題

4.1捐獻者的篩選 捐獻者的篩選至關(guān)重要，直接影響FMT治療的療效。但是如何篩選尚無統(tǒng)一的標準?，F(xiàn)在研究者們正在積極討論和制定篩選標準。Brandt等［19］制訂篩選捐獻者的標準：（1）患有慢性乙型病毒性肝炎、艾滋病、艱難梭狀芽孢桿菌感染、幽門螺桿菌感染、腸源性致病菌感染等疾病的患者予以排除。（2）捐獻者最好為患者親屬或經(jīng)常接觸的朋友。（3）捐獻前3周未使用抗生素，未受過外傷。（4）捐獻前未患有慢性腹瀉、便秘、IBD、IBS等胃腸疾病。

4.2患者篩選 FMT治療非常安全，但要排除一些患有基礎(chǔ)性疾病的患者，正如Lawrence報道，F(xiàn)MT治療在未接受水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及生物靶向治療又未患有慢性淋巴細胞性白血病、淋巴瘤等免疫力降低疾病的患者是安全有效的［19］。

4.3遠期療效 到目前為止，惟一一項針對FMT、涉及5個跨國醫(yī)學中心的長期隨訪中發(fā)現(xiàn)：77例接受FMT治療的患者在3個月后91%得到初步治愈，但部分患者仍需要第二次FMT［21］。Pathak等［22］研究發(fā)現(xiàn)，12例接受FMT治療的患有復(fù)發(fā)性艱難梭狀芽孢桿菌的患者，91.11%的患者痊愈。這些研究表明FMT是一種非常有效的治療方法。

4.4不良反應(yīng) 目前為止，絕大部分經(jīng)FMT治療后是安全有效的。但也有報道指出，F(xiàn)MT會引起上消化道出血、腹膜炎、胃腸炎、發(fā)熱和腹部揉面感，但這些癥狀在2d后會消失［23］。

5　展望

腸道微生物的重要性、復(fù)雜性與目前治療方法的局限性推動了研究者對FMT的興趣。大量的證據(jù)也表明FMT的有效性，但其機制與應(yīng)用仍然缺乏系統(tǒng)的研究。例如（1）捐獻者的篩選標準的制定，仍需要大量系統(tǒng)的實驗研究。（2）制備方法仍需要嚴格制定，以保證其療效和可重復(fù)性。（3）患者的選擇，需要大量實驗數(shù)據(jù)的支持。（4）遠期療效和安全性仍缺乏系統(tǒng)性的研究。這些研究將會推動FMT療法的發(fā)展與成熟。此外，F(xiàn)MT的研究也將推動對腸道細菌的認識及其引起疾病的發(fā)病機制，發(fā)掘特異有效的治療性腸道微生物和細菌抑制劑來保證健康。

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310053 浙江中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院 （黎進）310013 杭州 中國人民解放軍第117醫(yī)院（馬炬明）