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(廣州醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院，廣東 廣州 510095)

·臨床醫(yī)學·

胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤臨床病理特征及預后分析

劉美媛，王添柱，譚小軍，胡曉曄，鄒青峰*

(廣州醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院，廣東 廣州 510095)

目的分析胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床及病理特點。方法收集本院病理診斷為胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病例15例，按照2010年第4版《WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類》標準進行病理復核，回顧分析其臨床資料，總結(jié)其臨床及病理特點。結(jié)果15例胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中，中位發(fā)病年齡為56歲。發(fā)病部位多見于食管，其次為胰腺，CgA陽性率為73%，Syn陽性率為87%，分期為IV期及病理分級為3級的患者預后差。結(jié)論胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤具有很高的異質(zhì)性，臨床分期及分級是主要的預后因素，早期診斷及治療可改善患者預后。

胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤； 臨床特征； 病理特征； 預后

胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasma，CEP-NEN)是一類起源于胃腸道和胰腺的肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的少見腫瘤。近些年來，隨著臨床診斷技術(shù)的進步，臨床、病理科醫(yī)師對該病認識的提高，以及該病實際發(fā)病率增加，使得胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷病例明顯增多。2008年發(fā)表的一項美國監(jiān)測、流行病學與最終數(shù)據(jù)庫(SEER)的結(jié)果顯示，近30年來，NEN的發(fā)病率增長了5倍，達到5.25/10萬，其中GEP-NET占65%～75%[1]。2010年世界衛(wèi)生組織也對GEP-NEN重新進行分類[2-3]，對分析該類疾病的臨床及病理特征，對提高該病的診斷水平，指導治療，改善患者的預后有非常重要臨床意義。本文回顧性總結(jié)近10余年來收治的15例神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的臨床和病理特征，報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料收集2000年8月～2014年6月廣州醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院收治的胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的臨床及病理資料(GEP-NET)15例，經(jīng)臨床特征、影像學及病理常規(guī)染色及免疫組化染色等相關(guān)檢查診斷。其中男7例，女8例，年齡22～79歲，中位年齡56歲。按照WHO2010年版消化系統(tǒng)腫瘤病理分類標準進行病理復核。其中6例患者有內(nèi)鏡下活檢及術(shù)后病理，4例為內(nèi)鏡下活檢病理，5例為術(shù)后病理，12例接受手術(shù)治療，其中10例為根治性手術(shù)，2例為姑息性手術(shù)。

1.2方法統(tǒng)計患者一般資料，包括性別、年齡、發(fā)病部位；病理按照特征、病理分級、分期等。

2 結(jié) 果

2.1發(fā)病部位分布及分期、分級、癥狀本組患者的發(fā)病部位見于食管7例，占46.7%，其中IIa期為1例(G2期)，III期為3例(分別為G1、G2、G3期)，IV期為3例(分別為G2期2例、G3期1例)；位于胰腺4例，占26.7%，其中Ib期2例(分別為G1、G2期)，IIa期1例(為G1期)，IV期1例(為G1期)。位于直腸3例，占20%，其中I期1例(為G2期)，IV期2例(為G1期)。位于結(jié)腸1例，占6.7%，為IV期(G3期)。發(fā)生在食管的多以吞咽梗噎感為主要癥狀，發(fā)生在胰腺的主要表現(xiàn)為腹痛、腹脹、消瘦、腹部包塊，發(fā)生在結(jié)、直腸的主要表現(xiàn)為腹痛、里急后重、腹瀉、便秘等癥狀。

2.2病理免疫組化染色結(jié)果15例中CgA陽性為11例，陽性率為73%，Syn陽性為13例，陽性率為87%，其中兩者均為陽性占9例，占60%。NSE陽性10例，占67%。

2.3生存分析總的I期腫瘤為3例，占20%，均行根治性手術(shù)切除，目前均存活，隨訪生存時間最長為14年，II期患者占2例，1例失訪，另1例生存期為6個月，III期患者占3例，1例失訪，另2例生存期分別為2.5年和7.4個月，總的IV期腫瘤為7例，發(fā)生率為47%，中位OS為2.74年。病理分級為G1的患者6例，2例存活3年以上，隨訪中，2例失訪，2例死亡，病理分級為G2的患者6例，中位生存時間為2年，G3期腫瘤為3例，發(fā)生率為20%，中位OS為3.5個月。生存最差的患者為2例G3的IV期患者，生存期分別為1.2月和2.1個月。

3 討 論

德國病理學家Oberndorfer在1907年首次提出了“類癌(carcinoid)”或“類癌瘤(carcinoid tumor)”這一術(shù)語。100多年來，人們通過對該類疾病認識的不斷深入，疾病名稱也在不斷演變，最新的標準為2010年第4版《WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類》標準[3]，將所有源自神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的腫瘤稱為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasm，NEN)，泛指所有起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞，可表現(xiàn)為惰性、低度惡性、高度惡性，具有不同的臨床及病理特征。其中，胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤原發(fā)于胃、小腸、大腸或胰腺等，能夠產(chǎn)生5-羥色氨代謝產(chǎn)物或多肽類激素，如胰島素、胃泌素、胰高血糖素或促腎上腺皮質(zhì)激素等。根據(jù)WVO最新分類標準，目前CEP-NEN分為3類：①神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，一級(NETG1(類癌))；二級(NET G2)；②神經(jīng)內(nèi)分泌癌；③混合性腺/神經(jīng)內(nèi)分泌癌?！邦惏边@一名稱雖然已有一百多年歷史，但由于它既不能反映神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的激素分泌特性及疾病起源，也不能提示腫瘤的生物學特征，所以專家建議在GEP-NEN常規(guī)病理診斷時不再使用“類癌”這一名稱，即使使用，也只能作為新分類標準中神經(jīng)內(nèi)分泌瘤G1的附加診斷。以往認為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤很少見，但隨著人們對該類腫瘤的認識水平的不斷提高，疾病意識增強，內(nèi)窺鏡、超聲內(nèi)鏡、生物標志物等診斷手段改善和環(huán)境污染等因素，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤并非罕見，發(fā)現(xiàn)NENs的發(fā)病率和患病率均明顯上升。從發(fā)病部位分析，來自美國的一項研究[4]顯示：胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)生的最常見的部位依次為直腸、空回腸、胰腺和胃。中國的研究顯示GEP-NEN主要發(fā)病部位在胰腺(34.8%)，其次是直腸(20.2%)、十二指腸(7.3%)等部位，而食管、空回腸、闌尾所占比例較低[5]。本組患者的發(fā)病部位多見于食管，為7例，占46.7%，其次為胰腺，為4例，占26.7%，再次為直腸，為3例，占20%，結(jié)腸最少，為1例，占6.7%?？赡芘c本院為腫瘤?？?，很多胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤因表現(xiàn)不典型，常常初診在綜合醫(yī)院消化內(nèi)科或內(nèi)分泌科，診斷該病后治療或轉(zhuǎn)腫瘤科診治，并未轉(zhuǎn)入到腫瘤?？漆t(yī)院有關(guān)。

臨床中，根據(jù)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床特征，將GEP-NEN分為非功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(80%)和功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(20%)兩大類[6]。功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤常表現(xiàn)為過量分泌某種腫瘤相關(guān)活性物質(zhì)而引起的相應臨床癥狀。如分泌過量的5-羥色胺表現(xiàn)為類癌綜合征；如分泌某種激素引起相應的特異性癥狀，如胃泌素瘤分泌過量的胃泌素表現(xiàn)為卓—艾綜合征，胰島素瘤引起低血糖癥狀，血管活性腸肽瘤(VIP瘤)主要分泌血管活性腸肽，其典型表現(xiàn)是胰性霍亂綜合征，引起腹瀉、低鉀血癥、脫水。本文大多數(shù)患者以出現(xiàn)吞咽梗咽感、腹痛、腹脹等癥狀，并未出現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌功能相關(guān)癥狀，考慮病變發(fā)生部位主要在食管，出現(xiàn)功能性的病變少見，其次病例數(shù)較少，一般早期或局部晚期時，分泌的5-羥色胺等血管活性物質(zhì)會被肝臟代謝，很少出現(xiàn)類癌綜合征，所以，類癌綜合征多見于發(fā)生肝轉(zhuǎn)移后，肝臟發(fā)生轉(zhuǎn)移瘤后肝功能損害，不能正常代謝血管活性物質(zhì)，而且部分轉(zhuǎn)移瘤分泌的血管活性物質(zhì)未能經(jīng)過肝臟循環(huán)，直接經(jīng)下腔靜脈進入循環(huán)而導致類癌綜合征；另外可能部分臨床醫(yī)師不夠重視，未能仔細詢問、觀察類癌綜合征的癥狀有關(guān)。

Syn廣泛表達于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細胞中的細胞質(zhì)中，呈彌漫性陽性，CgA也在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細胞質(zhì)中表達，但敏感性不如Syn[7]，本組患者中，CgA陽性率為73%，Syn陽性率為87%，其中兩者均為陽性占60%，與報道一致。有研究顯示[4]：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NET G1/G2)患者的生存期與是否轉(zhuǎn)移有關(guān)，局限期患者的中位生存期為223個月，局部晚期患者的中位生存期為111個月，而一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移達到IV期，中位生存期明顯縮短，只有33個月。本組患者中總的IV期腫瘤為7例，發(fā)生率為47%，中位OS為2.74年。G3期腫瘤為3例，中位OS為3.5個月，提示分期晚或分化差的患者預后很差。本組患者中，IV期患者的幾乎占一半，不幸的是，一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移，預后很差，與其他晚期腫瘤生存期類似。所以在臨床工作中，應該提高對該病的認識，當反復出現(xiàn)出汗、腹瀉、潮紅等非特異性癥狀時需考慮到此病可能，并進行相關(guān)的檢查，早期發(fā)現(xiàn)該病，選擇合理的治療，改善患者的預后。

[1] Oberg K1,Castellano D.Current knowledge on diagnosis and staging of neuroendocrine tumors[J].Cancer Metastasis Rev,2011,30 (Suppl 1):3-7.

[2] Niederle MB,Hackl M,Kaserer K,et al.Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours:the current incidence and staging based on the WHO and European Neuroendocrine Tumour Society classification:an analysis based on prospectively collected parameters[J].Endocr Relat Cancer,2010,17(4):909-918.

[3] Flejou JF.WHO Classification of digestive tumors:the fourth edition[J].Ann Pathol,2011,31(5 Suppl):S27-31.

[4] Yao JC,Hassan M,Phan A,et al.One hundred years after "carcinoid":epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States[J].J Clin Oncol,2008,26(18):3063-3072.

[5] Wang YH,Lin Y,Xue L,et al.Relationship between clinical characteristics and survival of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms:A single-institution analysis (1995-2012) in South China[J].BMC Endocr Disord,2012,12:30.

[6] Klimstra DS,Modlin IR,Adsay NV,et al.Pathology reporting of neuroendocrine tumors:application of the Delphic consensus process to the development of a minimum pathology data set[J].Am J Surg Pathol,2010,34(3):300-313.

[7] 葉必星,林琳.嗜鉻素A和突觸素對胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷及預后的臨床價值[J].中華消化雜志,2012,32(1):29-32.

ClinicandPathologicalCharacteristicsandPrognosisAnalysisofGastroenteropancreaticNeuroendocrineNeoplasma

LIU Meiyuan,WANG Tianzhu,TAN Xiaojun,et al

(CancerCenterofGuangzhouMedicalUniversity，Guangzhou，Guangdong510095，China)

ObjectiveTo analyse the clinic and pathological features of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasma (GEP-NEN).MethodsMedical records of 15 cases of GEP-NENs were collected in the Cancer Center of Guangzhou Medical University from 2000 to 2014，all the pathological specimens were reviewed according to WHO 2010 classfication of tumors of the digestive system.The data were analyzed retrospectively,and the clinical and pathological characteristics were summarized.ResultsAmong the 15 patients,the median age at diagnosis was 56 years.More common sites of occurrence were esophagus and pancreas,CgA positive rate was 73%,the Syn positive rate was 87%.Patients with stage IV disease or whose pathology classification were G3 had a poor prognosis.ConclusionGEP-NEN has the very high heterogeneity，clinical staging and grading are the major prognostic factors.To achieve early diagnosis and treatment,clinical multidisciplinary cooperation is needed.Early diagnosis and treatment can improve prognosis of patients.

gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasma; clinic characteristics; pathological characteristics; prognosis

10.15972/j.cnki.43-1509/r.2015.03.011

2015-02-11；

2015-04-09

*通訊作者，E-mail：zou9829@hotmail.com.

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(此文編輯：蔣湘蓮)