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(1.南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院脊柱外科，湖南 衡陽 421001；2.南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)療美容科)

·文獻(xiàn)綜述·

3D打印技術(shù)在骨組織修復(fù)個(gè)體化治療中的應(yīng)用進(jìn)展

易超然1,羅婕姝2，王文軍1，王麓山1*

(1.南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院脊柱外科，湖南 衡陽 421001；2.南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)療美容科)

個(gè)體化治療是未來醫(yī)學(xué)發(fā)展的方向，也是骨科領(lǐng)域的重要發(fā)展方向之一。隨著3D打印技術(shù)的不斷成熟以及相關(guān)基礎(chǔ)研究的發(fā)展進(jìn)步，骨組織修復(fù)的個(gè)體化治療是解決該類臨床病例的最佳方案之一?；?D打印技術(shù)的技術(shù)特點(diǎn)、應(yīng)用范圍和應(yīng)用實(shí)踐，3D打印技術(shù)在骨關(guān)節(jié)外科、顱頜面外科、脊柱外科、手足外科等領(lǐng)域得到嘗試性應(yīng)用，研究進(jìn)展令人鼓舞，3D打印技術(shù)有望成為解決骨組織修復(fù)個(gè)體化治療最有成效的治療方法之一。本文簡要綜述了3D打印技術(shù)在骨關(guān)節(jié)外科、顱頜面外科、脊柱外科、手足外科等領(lǐng)域的應(yīng)用情況及其進(jìn)展。

3D打??； 骨組織修復(fù)； 個(gè)體化治療

臨床上治療因外傷、腫瘤、結(jié)核和先天發(fā)育畸形等引起的骨缺損，關(guān)鍵是修復(fù)缺損的骨組織并恢復(fù)正常結(jié)構(gòu)與功能。其中傳統(tǒng)的骨組織修復(fù)包括自體骨移植、同種異體骨種植、金屬支架或假體植入等。常規(guī)的骨科植入材料包括金屬和非金屬兩大類，其中金屬類大多用于關(guān)節(jié)或者內(nèi)固定，目前多采用不銹鋼、鈷鉻鉬合金、鈦和鈦合金等。上述傳統(tǒng)治療均存在不可個(gè)體化塑形、應(yīng)力變形、影響正常骨生長等缺點(diǎn)。近年來，隨著影像學(xué)及數(shù)字化醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，3D打印技術(shù)已經(jīng)能夠?yàn)榛颊摺傲可矶ㄖ啤备呔鹊氖中g(shù)方案和植入體，從而提高骨關(guān)節(jié)外科、頜面骨外科及脊柱外科中高難度、復(fù)雜手術(shù)的成功率，使手術(shù)過程更輕松、更安全，手術(shù)效果更理想。個(gè)體化治療是骨科的一個(gè)重要發(fā)展方向，個(gè)體化的術(shù)前設(shè)計(jì)和植入物能進(jìn)一步改進(jìn)植入物與受區(qū)的匹配程度，在充分考慮病患的個(gè)體特征基礎(chǔ)上，滿足不同人種、性別、年齡、運(yùn)動(dòng)和職業(yè)的個(gè)體需要，從而實(shí)現(xiàn)治療決策與治療技術(shù)的最優(yōu)化。

1 3D打印技術(shù)與骨組織修復(fù)的個(gè)性化治療

傳統(tǒng)的各類骨組織修復(fù)材料均需要在術(shù)中由手術(shù)醫(yī)生進(jìn)行調(diào)整。由于材料本身性質(zhì)的限制，人力難以達(dá)到與修復(fù)患區(qū)所需的形態(tài)完全一致，也是術(shù)后產(chǎn)生并發(fā)癥的主要原因。而3D打印技術(shù)，可以根據(jù)醫(yī)學(xué)影像和組織結(jié)構(gòu)的數(shù)字化信息處理，根據(jù)個(gè)體情況直接一次性成型所需要的假體，不僅可以提供更多的材料選擇，還可以實(shí)現(xiàn)假體的空間多維化及表面生物孔隙處理，在解決以往假體為大塊實(shí)體的弊端的同時(shí)實(shí)現(xiàn)輕量化，更接近生物特性，從而獲得更好的相容性，進(jìn)一步減低了并發(fā)癥出現(xiàn)的可能，提高患者術(shù)后生活質(zhì)量[1-2]。

3D打印技術(shù)是在20世紀(jì)90年代中期出現(xiàn)的快速成型(rapid proto-typing,RP)技術(shù)的一種，該技術(shù)以數(shù)字化模擬為基礎(chǔ)，利用虛擬的計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)(computer-aided design,CAD)模型，通過逐層打印的方式，運(yùn)用粉末狀可粘合材料來構(gòu)造物體。3D打印技術(shù)可將計(jì)算機(jī)中的三維設(shè)計(jì)直接轉(zhuǎn)化為由醫(yī)用材料制成的植入物，不再需要中間繁復(fù)的工藝過程和裝備，從而實(shí)現(xiàn)結(jié)構(gòu)的最優(yōu)化。

2 3D打印技術(shù)與骨組織損傷修復(fù)重建

雖然3D打印技術(shù)成型原理類似，但因成型材質(zhì)、成型條件、打印精度和打印速度的不同需要而有所不同，目前最常見的骨組織損傷修復(fù)中應(yīng)用的成型方法包括：(1)金屬直接熔融技術(shù)(選擇性激光熔融(selective laser melting,SLM)/電子束熔融技術(shù)(electron beam melting,EBM))，通過高功率激光或電子束選擇性地定點(diǎn)融化金屬粉材；(2)選擇性激光燒結(jié)(selective laser sintering,SLS)，通過高功率激光定點(diǎn)融化小顆粒熱塑性材料(如尼龍等聚合物、青銅合金、鈦合金、陶瓷和玻璃粉末；(3)立體光固化成型(stereo lithography apparatus,SLA)，通過紫外激光照射來定點(diǎn)固化光敏聚合物；(4)分層實(shí)體制造(laminated object manufacturing,LOM)，通過激光束逐層實(shí)現(xiàn)對薄片材料(如紙張、皮毛及金屬薄片等)的輪廓控制；(5)溶融沉積成型(fused deposition modeling,FDM)，定點(diǎn)擠壓堆積熔融的熱塑性材料或共晶金屬粉末；(6)立體噴射快速成型(three-dimension injection molding,TDIM)，利用噴嘴按指定路徑將液態(tài)粘結(jié)劑噴涂在預(yù)先鋪好的粉層材料上而成型[3-5]。

3 3D打印技術(shù)在骨組織個(gè)體化修復(fù)治療中的應(yīng)用

在骨關(guān)節(jié)外科、顱頜面外科、脊柱外科、整形/矯形外科、手足外科中的治療中，骨組織修復(fù)正日益向個(gè)體化方向發(fā)展，3D打印技術(shù)為這種發(fā)展方向提供了現(xiàn)實(shí)可能。

3.1 3D打印技術(shù)在骨關(guān)節(jié)外科中的應(yīng)用目前，常規(guī)使用下的標(biāo)準(zhǔn)尺寸的骨科植入物能滿足大部分患者需求，但也有少數(shù)患者因解剖結(jié)構(gòu)特殊或疾病的特異性往往需要定制個(gè)體化植入物，且人數(shù)不斷增加。因3D打印技術(shù)具備無需特殊模具、制作迅速、加工精確等特點(diǎn)，使得個(gè)體化的假體設(shè)計(jì)、制備成為可能。植入物的大小、類型及位置等都能利用3D打印技術(shù)在術(shù)前有效確定，有利于術(shù)者制定最佳手術(shù)方案，從而指導(dǎo)術(shù)者開展個(gè)體化的關(guān)節(jié)外科手術(shù)，使手術(shù)更精準(zhǔn)，減少了手術(shù)時(shí)間和術(shù)中使用工具數(shù)量[6]。

3D打印技術(shù)設(shè)計(jì)與制備的植入物能夠比較完美地解決因傳統(tǒng)假體往往不能完全匹配患者骨骼的個(gè)體差異，各種疾病導(dǎo)致的骨缺損使骨骼的外形不確定等導(dǎo)致的問題。杜浩等[7]通過計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT)三維重建結(jié)合3D打印快速制備6例股骨頭壞死實(shí)物模型并將之用于臨床，取得了顯著手術(shù)效果。

3.2 3D打印技術(shù)在顱頜面外科中的應(yīng)用頜面外科手術(shù)常需植入替代物以修復(fù)損壞、切除的組織，而其不規(guī)則的解剖結(jié)構(gòu)使得無論采用自體組織還是固定模式制作的替代物，均難以精確契合缺損部位，尤其是上頜骨缺損的修復(fù)重建。而3D打印技術(shù)可同時(shí)仿制物體內(nèi)部三維結(jié)構(gòu)和外部空間造型，從微觀組織到宏觀結(jié)構(gòu)均可滿足個(gè)性化修復(fù)的需求。例如，金屬3D打印技術(shù)可實(shí)現(xiàn)植入物輕量化，簡便地制作各種空間結(jié)構(gòu)和孔隙度的多孔鈦實(shí)體，使其力學(xué)性能與人體骨組織更匹配，生物學(xué)多孔表面設(shè)計(jì)更合理，工藝更精湛。

近年來，國外學(xué)者通過激光直接燒結(jié)Ti64粉末定制個(gè)性化骨板、個(gè)性化髁狀突—下頜骨骨板，進(jìn)行下頜骨缺損的腓骨瓣游離移植修復(fù)術(shù)，認(rèn)為個(gè)性化骨板可以避免傳統(tǒng)手術(shù)中依賴醫(yī)生臨床經(jīng)驗(yàn)反復(fù)修改調(diào)整鈦板這一過程，減少手術(shù)耗時(shí)，并且最大程度恢復(fù)下頜骨輪廓外形，減少術(shù)后并發(fā)癥[8-10]。Mazzoni等[11]通過比較導(dǎo)板引導(dǎo)手術(shù)和傳統(tǒng)術(shù)式中下頜骨4個(gè)解剖位點(diǎn)(下頜骨正中點(diǎn)、髁突空間位置、髁突外側(cè)點(diǎn)和下頜骨牙弓曲度)術(shù)后位置與術(shù)前規(guī)劃的偏差，認(rèn)為導(dǎo)板引導(dǎo)下的個(gè)性化骨板植入術(shù)在縮短手術(shù)時(shí)間的同時(shí)，明顯提高手術(shù)精度，在下頜骨牙弓曲度和髁突空間位置上作用尤為凸顯。上述研究表明個(gè)性化骨板可為髁狀突正常運(yùn)動(dòng)、上下牙列正中咬合等口頜功能重建奠定良好的解剖基礎(chǔ)。Levine等[12]利用3D打印技術(shù)制作術(shù)中引導(dǎo)裝置，在手術(shù)中實(shí)時(shí)提示骨塊、截骨線移動(dòng)的位置信息等，起到指導(dǎo)手術(shù)的作用。應(yīng)用該技術(shù)完成的70余例手術(shù)，包括頜面部創(chuàng)傷修復(fù)、正頜手術(shù)、下頜骨重建術(shù)和顳頜關(guān)節(jié)重建術(shù)，均取得良好的重建效果。

傳統(tǒng)的鼻綜合整形中，鼻梁位置的假體材料多為硅膠、膨體或肋軟骨，需由醫(yī)生在手術(shù)過程中人工雕刻完成，由于整形外科特別的精細(xì)度要求，相比骨外科手術(shù)過程中的假體塑形，相對較小的手術(shù)卻花費(fèi)的時(shí)間更長。利用3D打印技術(shù)，不僅可在術(shù)前設(shè)計(jì)模擬所需要的假體，更可以一次成型打印，在材料選擇上也不再局限硅膠膨體等傳統(tǒng)材料，或者自體肋軟骨移植取材帶來的二次手術(shù)損傷，多噴頭的3D打印設(shè)備可參考鼻背軟骨的生物特性，選用多種生物材料組合制作復(fù)合假體。

3.3 3D打印技術(shù)在脊柱外科中的應(yīng)用傳統(tǒng)脊柱外科手術(shù)術(shù)前只有二維圖像資料可利用，如X線片、CT、核磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)等平面材料進(jìn)行疾病診斷、病情分析、手術(shù)設(shè)計(jì)等，這些二維圖像資料在反映脊柱病變位置、畸形情況和嚴(yán)重程度等方面往往不夠全面和準(zhǔn)確，尤其是缺少直觀性，因此臨床醫(yī)生往往是在術(shù)中通過探查、觸摸來感覺病變情況，憑借豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)和手術(shù)技巧來完成手術(shù)，但仍然存在對病變部位、病變情況等判斷不準(zhǔn)確甚至錯(cuò)誤的可能，從而影響到手術(shù)的精確性和安全性。由于脊柱解剖學(xué)結(jié)構(gòu)較復(fù)雜，手術(shù)中置釘?shù)奈恢?、方向及深度的不?zhǔn)確都有導(dǎo)致?lián)p傷神經(jīng)的危險(xiǎn)，因此，充分和全面的術(shù)前規(guī)劃顯得尤為重要。利用3D打印技術(shù)可在術(shù)前按患者病灶1∶1建模，術(shù)前通過觀察實(shí)物模型可以發(fā)現(xiàn)X線片、CT、MRI等影像學(xué)資料隱藏的信息，將病情分析得更精確，提高疾病診斷率，還可以通過精確測量，選擇手術(shù)中進(jìn)釘點(diǎn)、螺釘直徑和長度，確定棘突鋼絲的捆綁方式，從而減少組織的過度分離、降低術(shù)中出血量、節(jié)省手術(shù)時(shí)間。國外有運(yùn)用3D打印技術(shù)治療兒童先天性脊柱側(cè)凸、后凸的病例報(bào)道[13]。戎帥等[14]利用3D打印技術(shù)在腰椎多節(jié)段峽部裂中的臨床應(yīng)用，肯定了3D打印技術(shù)在脊柱外科手術(shù)中的應(yīng)用及意義。

4 基于組織工程3D生物打印的骨科應(yīng)用

采用3D生物打印技術(shù)制造人工骨有兩個(gè)顯著特點(diǎn)，一是采用可降解支架材料，使得人工骨可成為人體器官的一部分，參與代謝和生長，隨著支架材料在體內(nèi)的自動(dòng)降解，新骨生成與支架材料的降解速率相匹配；二是所得到的人骨不僅具有與人體骨骼一致的形狀和力學(xué)性能，同時(shí)具有一致的功能梯度[15]。

應(yīng)用3D打印制備的生物支架，能夠滿足生物相容性、生物活性、力學(xué)性能等要求，其高孔隙率的三維立體結(jié)構(gòu)更適合種子細(xì)胞增殖、分化與誘導(dǎo)成骨修復(fù)缺損，具有重大的應(yīng)用價(jià)值。孫梁等[16]通過3D打印技術(shù)制備的聚乳酸—聚羥乙酸/磷酸三鈣生物支架復(fù)合骨形成蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)成功修復(fù)了兔15 mm的骨缺損，成骨的速度與支架的降解速度得到完美的匹配。Samar等[17]成功應(yīng)用3D打印技術(shù)制備抗張力與松質(zhì)骨相似的聚丙烯—磷酸三鈣支架。

5 存在的問題及展望

3D打印技術(shù)作為一項(xiàng)革命性技術(shù)，它可以直接將三維數(shù)字模型打印為更直觀、立體的實(shí)物模型，方便醫(yī)生在個(gè)體化的模型上進(jìn)行疾病的診斷并加強(qiáng)針對性的操作練習(xí)等。然而，3D打印技術(shù)應(yīng)用于骨組織修復(fù)尚存在以下幾方面的問題：(1)3D打印技術(shù)規(guī)范與評估的完善：以“激光快速成型術(shù)的制作工藝和應(yīng)用技術(shù)”為例，相關(guān)的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)尚未出臺(tái)，無法評估激光成型過程中是否破壞植入物內(nèi)部三維結(jié)構(gòu)、外部精度以及力學(xué)性能(如強(qiáng)度、構(gòu)件疲勞、斷裂韌性)等。(2)材料的研發(fā)需求：3D打印技術(shù)對打印材料要求較高，因該技術(shù)是將原材料逐層打印，然后黏合在一起，所以制造生產(chǎn)出來的模型機(jī)械強(qiáng)度差，是否能適應(yīng)長期的高強(qiáng)度使用尚不得而知。因此，選擇制造合適的材料成為3D打印技術(shù)能否被順利應(yīng)用于臨床的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，開發(fā)能夠適合醫(yī)學(xué)應(yīng)用的3D打印材料是當(dāng)務(wù)之急。(3)相關(guān)政策法規(guī)滯后：3D打印技術(shù)涉及到知識(shí)產(chǎn)權(quán)、人類倫理、危險(xiǎn)品制造等多方面領(lǐng)域，目前尚無明確的相關(guān)政策及法律與之相輔相成。(4)費(fèi)用偏高：3D打印設(shè)備大都價(jià)格昂貴，且設(shè)備的運(yùn)行、打印材料的購買及專業(yè)人員的相關(guān)費(fèi)用均是一筆不菲的開銷，并且由于是個(gè)體化模型制造，因此難以用于批量生產(chǎn)以降低成本。(5)時(shí)效性偏低：雖然3D打印技術(shù)是一種快速成型技術(shù)，且能有效縮短手術(shù)時(shí)間、提高手術(shù)安全性及精確性，然而從影像學(xué)資料的建立到實(shí)物模型打印及個(gè)性化假體與內(nèi)植物的制造，整個(gè)過程耗時(shí)卻不少。根據(jù)打印技術(shù)的不同及模型大小和復(fù)雜與精細(xì)程度，整個(gè)過程耗時(shí)少則數(shù)小時(shí)，多則數(shù)天，因此很難被運(yùn)用到急診手術(shù)當(dāng)中。(6)應(yīng)用條件與推廣應(yīng)用的限制：3D打印技術(shù)在醫(yī)院的使用仍然受到諸多條件限制。目前已經(jīng)將3D打印運(yùn)用到臨床上的醫(yī)院，往往是一些大型醫(yī)院，且為此專門建立了3D打印實(shí)驗(yàn)室，由生物材料、生物工程、影像學(xué)處理等領(lǐng)域的專業(yè)人士組成，而這些人力資源大部分醫(yī)院是不具備的。

集醫(yī)學(xué)影像技術(shù)、計(jì)算機(jī)輔助技術(shù)與制造于一身的3D打印技術(shù)，有望便捷、快速地為患者量體裁衣，制備個(gè)性化的植入物，使患者告別過去那種“削足適履”的傳統(tǒng)治療方式。3D打印技術(shù)的應(yīng)用還可以有效促進(jìn)醫(yī)患溝通，在與病人的談話中，在利用3D打印技術(shù)制好的模型上生動(dòng)、形象地向患者及家屬描述病情并告知其手術(shù)中的操作等，真正的讓病人感覺“明明白白”治病，有效緩和醫(yī)患之間緊張的關(guān)系，具有顯著的臨床效益。利用3D打印技術(shù)制造的醫(yī)用植入體比傳統(tǒng)更輕、更堅(jiān)固，滿足個(gè)性化要求，獨(dú)特的空間成型技術(shù)，可按治療需求形成空間支架，表面仿生孔隙，從而具有更佳的生物相容性，盡可能接近生理功能要求，給骨組織修復(fù)的個(gè)體化治療帶來了革命性的改變。

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2015-01-15；

2015-04-01

湖南省衛(wèi)生廳資助(B2007105).

*通訊作者，E-mail：wang25ssss@sina.cn.

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(此文編輯：朱雯霞)