雷麗萍，沈慧麗

（文成縣中醫(yī)院，浙江 文成 325300）

小劑量阿司匹林治療不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)臨床觀察

雷麗萍，沈慧麗

（文成縣中醫(yī)院，浙江 文成 325300）

目的評(píng)估小劑量阿司匹林治療不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的效果。方法選擇復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的患者106例，根據(jù)小劑量阿司匹林治療情況分對(duì)照組35例和治療組（包含短療程組38例及長(zhǎng)療程組33例），密切隨訪孕婦產(chǎn)檢，觀察妊娠率、妊娠并發(fā)癥及新生兒出生時(shí)健康狀況等指標(biāo)。結(jié)果治療組與對(duì)照組比較，妊娠活產(chǎn)率高于對(duì)照組（P＜0.05）；妊娠期并發(fā)癥和妊娠期不良反應(yīng)的發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。新生兒出生時(shí)健康狀況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論小劑量阿司匹林可有效改善不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的妊娠率，不增加妊娠期并發(fā)癥及異常新生兒的發(fā)生率，療程長(zhǎng)短影響不大。

阿司匹林；復(fù)發(fā)性流產(chǎn)；妊娠期并發(fā)癥

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是指與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次及3次以上的自然流產(chǎn)。在育齡女性中的發(fā)病率約為1%~5%，超過一半的復(fù)發(fā)流產(chǎn)病因不明[1]。目前對(duì)其治療尚無(wú)有效的策略。阿司匹林用于治療和預(yù)防不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的研究在國(guó)內(nèi)外報(bào)道較多，但應(yīng)用阿司匹林的劑量、療效及安全性各家報(bào)道不一，臨床的適應(yīng)證也不盡相同，相關(guān)問題長(zhǎng)期以來始終是臨床醫(yī)生所關(guān)注的熱點(diǎn)課題[2]。本文對(duì)106例不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的患者采用阿司匹林治療，效果滿意，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2009年1月~2013年6月本院確診為不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的患者106例，將其分為對(duì)照組和治療組：（1）對(duì)照組35例，年齡22~ 39歲，平均（32.00±5.79）歲；既往流產(chǎn)次數(shù)為3~5次，平均（2.86±1.36）次。（2）治療組按給藥時(shí)間長(zhǎng)短又分為短療程組和長(zhǎng)療程組：①短療程組38例，年齡21~39歲，平均（33.00±5.68）歲；既往流產(chǎn)次數(shù)為3~6次，平均（3.19±1.23）次。②長(zhǎng)療程組33例，年齡22~39歲，平均（34.00±5.23）歲；既往流產(chǎn)次數(shù)為3~5次，平均（3.72±1.08）次。三組年齡和流產(chǎn)次數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）已明確診斷為不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，既往流產(chǎn)≥3次（生化妊娠不計(jì)入流產(chǎn)次數(shù)）；（2）夫妻雙方均無(wú)器質(zhì)性疾病及家族遺傳性疾?。唬?）男方精液無(wú)異常；（4）配偶雙方染色體核型正常；（5）年齡20～40歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并抗磷脂抗體綜合征，既往有靜脈或動(dòng)脈栓塞史；（2）內(nèi)分泌疾?。ㄌ悄虿‘惓！⒓谞钕俟δ墚惓?、高泌乳素血癥、黃體功能缺乏或多囊卵巢綜合征等）；（3）陽(yáng)性抗磷脂抗體綜合征（狼瘡抗體和抗心磷脂抗體）；（4）感染剛地弓形蟲、單純皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒；（5）不可用相關(guān)臨床和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)。

1.2治療方法 治療組（短療程組和長(zhǎng)療程組）于妊娠前開始給予小劑量阿司匹林（河北常山生化藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H13024180）25mg，1次/d，口服治療，確定妊娠后繼續(xù)服藥至臨產(chǎn)或流產(chǎn)，其中38例聽到胎心后繼續(xù)服藥直至妊娠12周時(shí)停藥為短療程組，而另外33例服藥至分娩后為長(zhǎng)療程組；對(duì)照組給予口服淀粉制作的類似阿司匹林的安慰劑。所有患者均給予黃體酮膠丸200mg/d進(jìn)行黃體支持，口服葉酸0.4mg/d預(yù)防神經(jīng)管畸形和維生素C 100mg/d抗氧化等治療。

1.3檢查與記錄 本組依從性良好，所有病例孕期均進(jìn)行定期產(chǎn)檢。記錄患者在整個(gè)妊娠過程中的并發(fā)癥及不良反應(yīng)。所有新生兒均由產(chǎn)科醫(yī)生及新生兒科醫(yī)生共同檢查，記錄新生兒生產(chǎn)過程及畸形發(fā)生情況。

1.4觀察指標(biāo) 記錄所有患者的妊娠結(jié)局：足月產(chǎn)、早產(chǎn)及流產(chǎn)；妊娠期并發(fā)癥：妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、胎盤早剝；妊娠期不良反應(yīng)：孕婦胃腸道反應(yīng)、瘀點(diǎn)、血小板減少；新生兒相關(guān)狀況：新生兒出生率，低出生體質(zhì)量?jī)骸⑻壕狡?；凝血酶等?/p>

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用（）表示，采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

106例中87例成功妊娠分娩，新生兒健康，未發(fā)現(xiàn)有畸形；19例流產(chǎn)（1例于孕20天左右自行停用阿司匹林，孕35天時(shí)流產(chǎn)；12例孕40~70天時(shí)流產(chǎn)；3例于孕10~12周時(shí)流產(chǎn)，3例于孕16~20周時(shí)流產(chǎn)）。小劑量阿司匹林治療不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的流產(chǎn)率為9.86%，新生兒活產(chǎn)率為90.1%（新生兒活產(chǎn)率或新生兒出生率=足月產(chǎn)率+早產(chǎn)率）。

2.1妊娠結(jié)局比較 治療組 （短療程組+長(zhǎng)療程組）的新生兒活產(chǎn)率顯著高于對(duì)照組（P<0.01）；短療程組的新生兒活產(chǎn)率明顯高于對(duì)照組（P<0.05），長(zhǎng)療程組的新生兒活產(chǎn)率也明顯高于對(duì)照組 （P< 0.05），短療程組和長(zhǎng)療程組之間的新生兒活產(chǎn)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2妊娠并發(fā)癥 與對(duì)照組相比，治療組的妊娠期并發(fā)癥的發(fā)生率及妊娠期不良反應(yīng)的發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；短療程組與長(zhǎng)療程組之間的的妊娠期并發(fā)癥及妊娠期不良反應(yīng)的發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.3新生兒出生率、低出生體質(zhì)量?jī)骸⑻壕狡燃澳傅谋容^ 治療組（短療程組+長(zhǎng)療程組）的新生兒出生率顯著高于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；治療組與對(duì)照組的低出生體質(zhì)量?jī)杭疤壕狡劝l(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。與對(duì)照組相比，治療組的凝血酶時(shí)間明顯延長(zhǎng)（P< 0.05），短療程組與長(zhǎng)療程組的凝血酶時(shí)間均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），短療程組與長(zhǎng)療程組之間的凝血酶時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

3 討論

3.1有效性 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因不清，治療難度大，而阿司匹林治療有一定的效果，林其德[3]報(bào)道選用阿司匹林治療由血栓前狀態(tài)引起的反復(fù)妊娠失敗者，其妊娠成功率明顯提高。本文結(jié)果也顯示，給予低劑量阿司匹林治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，治療組的新生兒活產(chǎn)率顯著高于對(duì)照組，體現(xiàn)出該治療方法的有效性。但其具體機(jī)制尚不清楚，有研究報(bào)道，妊娠期間孕婦的各種調(diào)節(jié)機(jī)制發(fā)生改變，使妊娠期處于一個(gè)生理性高凝狀態(tài)，母-胎界面血管及微血管內(nèi)血栓形成可導(dǎo)致流產(chǎn)、宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩、先兆

子癇等病理妊娠的發(fā)生[4]。小劑量阿司匹林能有效抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成，防止血小板聚集，改善高凝狀態(tài)，使子宮胎盤部位血流狀態(tài)改善，有效防止血栓形成，所以低劑量阿匹林對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)有效。

3.2時(shí)間窗 目前對(duì)阿司匹林治療不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的開始時(shí)間、持續(xù)時(shí)間尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。近年來有較多學(xué)者認(rèn)為，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)女性的血液較一般正常足月妊娠女性的血液具有更為明顯的高凝現(xiàn)象，并伴有血栓形成傾向。這種高凝狀態(tài)可以引起凝血功能的異常增高和纖溶功能的異常降低，大約50%的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者具有血栓形成傾向，所以本文治療組從妊娠前期給予低劑量阿司匹林治療。阿司匹林在復(fù)發(fā)流產(chǎn)中應(yīng)用的時(shí)間還比較短，還有很多問題需要考慮，如服用多久是最好的治療窗，有研究認(rèn)為治療可維持到妊娠12~14周，在胚胎發(fā)育基本穩(wěn)定后停藥[5]，也有研究報(bào)道阿司匹林用于整個(gè)孕期，目前還沒有取得統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。從本文的結(jié)果顯示，低劑量阿司匹林在治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)時(shí)間的長(zhǎng)短對(duì)于妊娠有效性的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，阿司匹林可通過阻止血栓形成，提高活產(chǎn)率、減低流產(chǎn)率的發(fā)生，并且不增加妊娠期并發(fā)癥、不良反應(yīng)，以及胎兒出生缺陷。故小劑量阿司匹林治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)可提高不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的妊娠成功率，改善患者的妊娠結(jié)局，安全有效，值得推廣。

[1] 王慧娟，李增彥.肝素聯(lián)合阿司匹林治療不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的療效觀察.國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)雜志，2014，41（2）:207

[2] 田玉華.小劑量阿司匹林治療血小板聚集功能異常復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床效果分析.中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)，2014，4（15）：55

[3] 林其德.復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診治現(xiàn)狀與未來.中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2013，2（29）：81

[4] 劉玉昆，王蘊(yùn)慧，劉穎琳，等.低分子肝素治療不明原因復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)57例分析.中華臨床醫(yī)師雜志 （電子版），2011，5（16）：4916

[5] 孫梅芳，母華欣.小劑量阿司匹林聯(lián)合肝素和地屈孕酮治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的療效觀察.中國(guó)藥物評(píng)價(jià)，2014，31（6）:333