余 亮，蔡 川綜述，褚曉凡審校

一個(gè)多世紀(jì)以來，硫化氫(hydrogen sulfide，H2S)一直被認(rèn)為是一種有臭雞蛋氣味的毒性氣體。隨著研究深入，如今其作為繼一氧化氮(nitric oxide，NO)和一氧化碳(carbon monoxide，CO)后另一種具有重要生理和病理生理功能的新型氣體信號(hào)分子被醫(yī)學(xué)界所關(guān)注。近年來國內(nèi)外學(xué)者對(duì)H2S 的研究主要集中在心血管［1～4］、消化［5，6］及泌尿［7～9］等系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)其能顯著減輕上述系統(tǒng)器官的缺血性損傷，而針對(duì)H2S 對(duì)缺血性腦血管病的防治研究也逐步深入。缺血性腦血管病是導(dǎo)致人類死亡的三大主要疾病之一，具有高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率的特點(diǎn)。缺血性腦血管病的二級(jí)預(yù)防是目前臨床干預(yù)的主要策略，而在開發(fā)挽救急性期瀕死的腦組織細(xì)胞、增強(qiáng)其缺血耐受及減小腦損傷體積等方面的新藥目前尚未取得明顯突破。

1 腦內(nèi)H2S 的合成與代謝

1989 年Warenycia 等［10］已在大鼠和人腦組織中檢測到內(nèi)源性H2S 的存在，提示H2S 可能具有較重要的生理作用。1996 年Abe 和Kimura［11］報(bào)道了在大鼠海馬和小腦組織中胱硫醚-β-合酶(cystathionine-β-synthase，CBS)高表達(dá)和大鼠腦組織勻漿能產(chǎn)生H2S，通過實(shí)驗(yàn)證明內(nèi)源性H2S 極可能是一種神經(jīng)活性物質(zhì)。哺乳動(dòng)物腦內(nèi)的H2S 的生成跟其他器官一樣，主要通過含硫氨基酸的代謝產(chǎn)生。CBS 和胱硫醚-γ-裂解酶(cystathionine-γ-lyase，CSE)是兩個(gè)能分解L-半胱氨酸產(chǎn)生H2S 的酶，它們屬于磷酸吡多醛-5’-磷酸依賴性酶，通過它們的酶解催化是體內(nèi)產(chǎn)生H2S 的主要途徑。另外，L-半胱氨酸還可在天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AAT)作用下生成3-巰基丙酮酸，然后被3-巰基丙酮酸硫轉(zhuǎn)移酶(3-mercaptopyruvate sulfurtransferase，3MST)脫硫產(chǎn)生H2S。也有研究發(fā)現(xiàn)D-半胱氨酸能通過3MST 和D 型氨基酸氧化酶(D -amino acid oxidase，DAO)途徑產(chǎn)生H2S［12］。此外還有少量H2S 可通過非酶促反應(yīng)產(chǎn)生，在葡萄糖氧化過程中，糖酵解和還原型輔酶Ⅱ(triphosphopyridine nucleotide，NADPH)能使硫元素還原為H2S［13］。細(xì)胞內(nèi)合成的H2S 至少以兩種方式釋放:一是合成后立即釋放出來;二是合成后的H2S 以酸不穩(wěn)定性硫和結(jié)合硫烷硫原子兩種形式先儲(chǔ)備起來，在生理信號(hào)的刺激下釋放出來。

內(nèi)源性H2S 是體內(nèi)含硫氨基酸的代謝終產(chǎn)物，其以氣態(tài)形式和硫氫化鈉(sodium hydrosulfide，NaHS)存在。NaHS 在體內(nèi)能解離成Na+和HS-，后者能與體液中H+中結(jié)合生成H2S。H2S 與NaHS 在體內(nèi)維持著一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡。NaHS 溶液中H2S 的濃度相對(duì)恒定，因此，NaHS 溶液常作為H2S 的供體［14］。

雖然CBS 和CSE 同為催化H2S 生成的關(guān)鍵酶，但在不同的組織中兩種酶的分布不同，Abe 和Kimura［11］研究發(fā)現(xiàn)CBS 是大腦中H2S 生成過程的最主要的一個(gè)酶，且腦中CBS的活性約是CSE 的30 倍［15］，星形膠質(zhì)細(xì)胞是大腦內(nèi)生成H2S 的主要工廠［16］。Eto 等［17］亦報(bào)道腦組織中的H2S 生成能被CBS 阻滯劑中止，但是阻滯CSE 卻沒這個(gè)效果，同時(shí)在CBS 基因敲除的小鼠的腦組織中H2S 生成也是明顯減少的。然而最近Shibuya 等［18］又研究發(fā)現(xiàn)腦組織中約90%的H2S生成是由3MST 催化。

2 腦內(nèi)H2S 的生理作用

腦中H2S 潛在的生理功能包括:強(qiáng)化長時(shí)程增強(qiáng)作用(Long-term Potentiation，LTP)、維持Ca2+平衡、抑制氧化應(yīng)激和調(diào)節(jié)神經(jīng)傳導(dǎo)等。在原代培養(yǎng)的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞中，生理濃度的H2S 通過激活腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase，AC)促進(jìn)環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)的生成，cAMP 激活其依賴的蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)，激活的PKA 可通過磷酸化N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA 受體)的NMDAR1、NMDAR2A、NMDAR2B 亞基的特異位點(diǎn)來增強(qiáng)NMDA 受體介導(dǎo)的興奮性突觸后電位，誘導(dǎo)增強(qiáng)LTP［19］。除此之外，H2S 也可以通過cAMP 途徑以劑量依賴方式降低NMDA 受體反應(yīng)時(shí)間(如增強(qiáng)NMDA 受體和配體親和力)。Han 等［20］研究發(fā)現(xiàn)H2S 能上調(diào)位于突觸前后膜上的一種G 蛋白耦聯(lián)受體—γ-氨基丁酸B 受體(GABABR)的表達(dá);突觸前膜的GABABR 能通過抑制電壓依賴型Ca2+通道來調(diào)控部分神經(jīng)遞質(zhì)如γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)、谷氨酸(glutamic acid，Glu)等的釋放。所以，這些都表明H2S 在維持大腦的興奮和抑制方面具有重要作用。

在細(xì)胞內(nèi)外的微環(huán)境中，H2S 表現(xiàn)出保護(hù)神經(jīng)元對(duì)抗氧化應(yīng)激的能力。還原型谷胱甘肽(glutathione，GSH)是大家熟知的腦內(nèi)重要的抗氧化劑和自由基清除劑。在體外試驗(yàn)中，H2S 表現(xiàn)出同還原型GSH 類似的神經(jīng)保護(hù)能力。Whiteman 等證實(shí)H2S 能抑制次氯酸介導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞氧化損傷［21］和過氧亞硝酸鹽導(dǎo)致的蛋白硝化及細(xì)胞毒性［22］。H2S 亦可有效地清除機(jī)體內(nèi)過氧化氫(hydrogen peroxide，H2O2)，可廣泛地抑制體內(nèi)活性氧［23］。雖然神經(jīng)元(和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞)中GSH 濃度約是5 mM，但是其細(xì)胞外濃度幾乎是零［21］。因此，細(xì)胞外環(huán)境中調(diào)控非GSH 抗氧化劑(如抗壞血酸)的生成來清除氧自由基就顯得相當(dāng)重要了［24］。H2S 與GSH 相比其在細(xì)胞內(nèi)高濃度、易彌散和強(qiáng)抗氧化的特性讓其作為另外一種重要的內(nèi)源性抗氧化劑受到重視。Kimura 等［25］發(fā)現(xiàn)H2S 能夠通過提高γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶(γ-GCS)的活性從而增加神經(jīng)元中還原型GSH 的生成;NaHS 能通過增強(qiáng)γ-GCS 活性和上調(diào)L-半胱氨酸(L(+)-cysteine，Cys;Cys 是能影響腦GSH 合成速率的重要前體)的轉(zhuǎn)運(yùn)速度，從而增加GSH 的生成。增加的GSH 能夠保護(hù)神經(jīng)元免受由高濃度Glu 誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷導(dǎo)致的細(xì)胞程序化死亡［25］。細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的H2S 釋放到細(xì)胞外后還原胱氨酸(Cystine)成Cys，而Cys 很容易通過半胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白被運(yùn)送到細(xì)胞內(nèi)，在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化成GSH［26，27］。由母體供血的缺血再灌注胎鼠模型因氧化應(yīng)激導(dǎo)致GSH 水平下降，H2S 通過恢復(fù)降低的GSH水平保護(hù)胎鼠大腦［26］。除去抑制神經(jīng)元線粒體中的氧化應(yīng)激、提高神經(jīng)元內(nèi)GSH 水平兩個(gè)途徑，H2S 也能通過穩(wěn)定神經(jīng)元膜電位來發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［28］。

H2S 不僅能調(diào)節(jié)神經(jīng)元的功能，也能調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能。星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能之一是將營養(yǎng)物質(zhì)從毛細(xì)血管運(yùn)送到神經(jīng)細(xì)胞內(nèi);另一個(gè)功能是通過部分地移去神經(jīng)元興奮時(shí)釋放的神經(jīng)遞質(zhì)和離子來維持神經(jīng)元周圍引發(fā)神經(jīng)沖動(dòng)所必需的陽離子環(huán)境。神經(jīng)元間通過產(chǎn)生動(dòng)作電位相互交流，星形膠質(zhì)細(xì)胞及其他膠質(zhì)細(xì)胞間的信息交流方式則是依賴于Ca2+信號(hào)介導(dǎo)［29］。NMDA 導(dǎo)致神經(jīng)元興奮，隨之在星形膠質(zhì)細(xì)胞間才能誘導(dǎo)出“鈣波”;當(dāng)沒有神經(jīng)元存在時(shí)，NMDA 并不能誘導(dǎo)出星形膠質(zhì)細(xì)胞間的“鈣波”［30］。表明星形膠質(zhì)細(xì)胞能夠?qū)ι窠?jīng)元分泌的神經(jīng)遞質(zhì)直接做出反應(yīng)，興奮的神經(jīng)元是誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞間“鈣波”出現(xiàn)的必要條件。Smith 等［31］用鈣離子成像技術(shù)顯示，當(dāng)給培養(yǎng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞加入神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸時(shí)，其反應(yīng)就如同是通過神經(jīng)元釋放神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)其影響一樣，它們之間通過相互信息交流模擬神經(jīng)元放電。當(dāng)星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)［Ca2+］i 增加到足夠大的程度時(shí)可在相鄰星形膠質(zhì)細(xì)胞間誘發(fā)鈣波傳播［32］，而星形膠質(zhì)細(xì)胞間正是只能通過細(xì)胞外介質(zhì)而不是物理接觸來傳遞信號(hào)［33］。外源性H2S 能在原代培養(yǎng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞和海馬腦片中誘導(dǎo)出在臨近星形膠質(zhì)細(xì)胞間傳播的“鈣波”［30］，其能夠通過細(xì)胞膜上Ca2+通道跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)和釋放細(xì)胞內(nèi)Ca2+儲(chǔ)備來增加細(xì)胞內(nèi)自由Ca2+濃度(［Ca2+］i)。

3 H2S 對(duì)缺血性腦血管病的影響

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，H2S 能增強(qiáng)海馬長時(shí)程記憶，調(diào)控大腦細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度和pH 水平。在缺血性卒中［34，35］、阿爾茲海默?。?6］、帕金森?。?7］和復(fù)發(fā)性熱性驚厥［38］中均有H2S的生成和代謝障礙。在一些病理狀態(tài)下，H2S 合成酶［量和(或)活性］發(fā)生改變，從而導(dǎo)致H2S 水平發(fā)生改變，這一因素可能參與相關(guān)的病理改變。

在缺血/缺氧等病理?xiàng)l件下，體內(nèi)增加的H2S 可能通過激活神經(jīng)細(xì)胞上Na+通道和NMDARs 引起大量Na+內(nèi)流而破壞其離子穩(wěn)態(tài)環(huán)境，從而損傷神經(jīng)功能［39］。而Tay 等［40］的研究結(jié)果卻與之相反，他們發(fā)現(xiàn)H2S 能通過調(diào)節(jié)腺嘌呤核苷三磷酸(adenosine triphosphate，ATP)敏感的K+通道(KATP)/蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)/胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)/熱休克蛋白90(heat shock proteins 90，Hsp90)通路在腦組織缺氧導(dǎo)致的神經(jīng)元死亡過程中保護(hù)神經(jīng)元抵抗缺氧損傷。Florian 等［41］利用大鼠局灶性腦缺血模型研究發(fā)現(xiàn)通過H2S 誘導(dǎo)的低體溫狀態(tài)(30.8 ±0.7 ℃)可以明顯縮小梗死面積。Qu 等［42］利用大鼠大腦中動(dòng)脈永久閉塞模型(MCAO)，通過調(diào)控大鼠體內(nèi)H2S 水平發(fā)現(xiàn)增加體內(nèi)H2S 濃度可以擴(kuò)大腦組織梗死體積。Ren 等［43］研究發(fā)現(xiàn)大鼠全腦缺血再灌注后12h 時(shí)內(nèi)源性H2S 水平明顯提高。同樣，Shao 等［44］也報(bào)道過大鼠全腦缺血再灌注后6h 時(shí)H2S水平明顯提高，同時(shí)此變化可被CBS 抑制劑中止。以上改變可能是腦缺血性損傷產(chǎn)生了過多的超氧化物和谷氨酸鹽，從而在再灌注早期誘導(dǎo)H2S 水平增高。地佐環(huán)平(MK-801)可以非競爭性特異性拮抗NMDA 受體作用，減少谷氨酸鹽的毒性，Cys 與NaHS 擴(kuò)大梗死面積的效應(yīng)能被MK-801 終止，表明H2S 極大可能是通過激活NMDA 受體發(fā)揮此效應(yīng)［42］。Marutani 等［45］利用一種可釋放H2S 的NMDAR 受體拮抗劑(S-memantine)干預(yù)全腦缺血再灌注損傷，發(fā)現(xiàn)其減小梗死體積、提高模型生存率及改善神經(jīng)功能缺損的效果優(yōu)于美金剛(Memantine)和ACS48(一種緩慢釋放H2S 的供體)。如前述，生理濃度的H2S 能增強(qiáng)NMDA 受體功能［19］。因此，我們推測在缺血性卒中時(shí)H2S 亦能增強(qiáng)NMDA 受體介導(dǎo)的谷氨酸鹽的興奮性毒性。在大鼠MCAO 模型中，觀察到皮質(zhì)梗死灶中H2S 濃度升高和H2S 的合成增強(qiáng)，進(jìn)一步證明了H2S 在缺血性卒中組織損傷中有重要作用，其病理生理學(xué)機(jī)制可能是增強(qiáng)了NMDA 受體介導(dǎo)的Ca2+超載［42］。另一種可能的說法是H2S 通過改變腦血流量來影響腦梗死的病理變化，因?yàn)镠2S 可引起血管舒張，而血管擴(kuò)張藥一般都具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用，能減小梗死面積［46］。

H2S 對(duì)神經(jīng)元的保護(hù)作用主要通過抗炎、抗氧化和抗凋亡等方面來體現(xiàn)。Yin 等［47］研究發(fā)現(xiàn)大鼠全腦缺血再灌注損傷，內(nèi)源性H2S 可通過抗氧化應(yīng)激、抗炎和抗凋亡發(fā)揮腦保護(hù)作用。炎癥反應(yīng)在局灶性腦缺血神經(jīng)元死亡中扮演關(guān)鍵性角色，但是在短暫的全腦缺血后再灌注情況下也會(huì)出現(xiàn)炎癥反應(yīng)［48］。Koerner 等［49］報(bào)道海馬與大腦皮質(zhì)中炎性基因mRNA 表達(dá)水平在全腦缺血后24 h 明顯增高。星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的炎性因子，如腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNFα)、白細(xì)胞介素6(interleukin，IL-6))能抑制腦內(nèi)CBS 的活性和H2S 的生成，但對(duì)細(xì)胞進(jìn)行H2S 供體NaHS 的預(yù)處理能部分扭轉(zhuǎn)這一作用，表明H2S 具有抗炎作用［16］。因此，可以推測缺血再灌注后的炎癥應(yīng)答可抑制H2S 的生成，亦可部分解釋全腦缺血再灌注后24 h 時(shí)H2S 水平下降［43］。H2S 能夠抑制神經(jīng)炎性反應(yīng)的具體機(jī)制還不太清楚。有研究表明，H2S 能通過抑制一氧化氮合酶的誘導(dǎo)合成和P38 絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路在脂多糖(lipopolysaccharides，LPS)引起的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的炎性反應(yīng)中發(fā)揮抗炎作用［50］。而Zhou 等［51］發(fā)現(xiàn)H2S 能激活依賴于鈣調(diào)蛋白激酶激酶β(CaMKKβ)的AMP 依賴的蛋白激酶(AMPK)，使小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)镸2 抗炎表型，在小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎性反應(yīng)中發(fā)揮抑制作用。同時(shí)，H2S 也能保護(hù)神經(jīng)元免受谷氨酸等誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷［25，26］。其抗氧化應(yīng)激的機(jī)制如前述。但是Li 等［52］報(bào)道在大鼠局灶性缺血性腦損傷模型中，體內(nèi)H2S 通過調(diào)控氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡來發(fā)揮其雙重效應(yīng):低濃度NaHS (2.8 mg/kg)組表現(xiàn)出通過抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡而縮小損傷體積，高濃度NaHS (11.2 mg/kg)組則可加重?fù)p傷。在抗凋亡方面，H2S 在魚藤酮誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡的病理過程中發(fā)揮抗凋亡的作用，包括調(diào)節(jié)Bcl-2(一種抗凋亡的蛋白)和Bax(一種促凋亡的蛋白)的水平抑制細(xì)胞色素C 的釋放，開放線粒體ATP 敏感的K+通道(mitoKATP)，抑制p38/JNK MAPK 通路的激活等［53］。Luo 等［54］通過建立體外模擬腦缺血-再灌注(I/R)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的糖氧剝奪再灌注(OGD/R)模型，發(fā)現(xiàn)H2S 能抑制OGD/R 誘導(dǎo)產(chǎn)生的活性氧(reactive oxygen species，ROS)的增加、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-3(caspase-3)的激活和線粒體膜電位(Mitochondrial membrane potential，MMP)的下降，起到抗凋亡的作用。

生理水平的H2S 表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)作用［40］，然而高濃度的H2S 可能通過激活NMDA 受體表現(xiàn)出神經(jīng)毒性［45，55］?？赡芨邼舛萅aHS 過度提高了體內(nèi)H2S 水平而超過了生理范圍，使神經(jīng)元在缺血再灌注時(shí)更易損傷;相反部分學(xué)者利用低濃度的NaHS 使大腦缺血再灌注實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型體內(nèi)H2S水平恰好維持在生理范圍之內(nèi)，從而起到保護(hù)神經(jīng)元的效果。這個(gè)推斷恰恰也可以解釋一些不同實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷贸龅南嚆５慕Y(jié)論。

有研究表明H2S 的神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)具有濃度依賴性［56］。目前研究發(fā)現(xiàn)H2S 在胎鼠大腦缺血再灌注損傷中抗氧化應(yīng)激有兩個(gè)機(jī)制［26］:一是通過增加胱氨酸/半胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白而增加谷胱甘肽(GSH)的生成和促進(jìn)GSH 在線粒體內(nèi)再分布;二是線粒體中產(chǎn)生的H2S 能直接表現(xiàn)出抗氧化能力。此外，Minamishima 等［57］發(fā)現(xiàn)H2S 能減小小鼠心臟驟停/心肺復(fù)蘇術(shù)模型大腦神經(jīng)元的死亡率。外源性H2S 能提高缺血條件下海馬神經(jīng)元突觸可塑性，抑制錐體神經(jīng)元周圍水腫形成和由缺血引起的核固縮，促進(jìn)腦缺血后海馬CA1 區(qū)生長相關(guān)蛋白-43(growth-associated protein-43，GAP-43)的表達(dá)，對(duì)海馬神經(jīng)元具有保護(hù)作用［58］。因此，進(jìn)一步的研究需要解決的是不同缺血性腦損傷模型得出結(jié)論的差異。

研究發(fā)現(xiàn)Cys 是體內(nèi)合成H2S 的前體［11］，因此也有必要闡述Cys 在缺血性卒中的病理生理機(jī)制。Cys 能導(dǎo)致神經(jīng)元死亡［59］，在缺血缺氧性腦損傷的病理過程中也有重要的調(diào)節(jié)作用［60］，表明Cys 能在CBS 的催化作用下先轉(zhuǎn)化為H2S后發(fā)揮神經(jīng)毒性作用［42］，其神經(jīng)毒性作用能被CBS 抑制劑減弱［61］。高同型半胱氨酸(hyperhomocysteine，HHcy)已經(jīng)是急性腦卒中的一個(gè)明顯的危險(xiǎn)因素［62，63］。有研究表明催化同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)變?yōu)镃ys 的兩個(gè)關(guān)鍵酶CBS 和CSE 恰好也是催化Cys 成為H2S 的關(guān)鍵酶［64］。血漿中高Cys 與急性卒中的不良后果密切相關(guān)，同時(shí)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中運(yùn)用CBS 抑制劑能減輕Cys 的神經(jīng)毒性作用［61］。在CBS 的催化下，Hcy 可能被轉(zhuǎn)化為胱硫醚，然后在CSE 作用下轉(zhuǎn)化為Cys。因此暗示Hcy 和Cys 可能同時(shí)影響著卒中后的病理演變。也有報(bào)道血漿Cys 在高同型半胱氨酸卒中患者中保持不變［65］。Schurr 等［66］利用大鼠海馬腦片來評(píng)估Cys 的神經(jīng)毒性，發(fā)現(xiàn)其在正常環(huán)境下是無害的，但是在能量缺乏［葡萄糖和(或)氧氣剝奪］的環(huán)境下表現(xiàn)出神經(jīng)毒性。Slivka 等在利用蒙古沙鼠頸動(dòng)脈結(jié)扎造成卒中的體外實(shí)驗(yàn)中，細(xì)胞外Cys 水平明顯升高［67］。Cys 雖不是NMDA 受體激動(dòng)劑，但其神經(jīng)毒性作用能被NMDA 拮抗劑阻止［68］。由此可以推測Cys 可能通過興奮性氨基酸或者Cys 衍生物(S-亞硝基半胱氨酸/Cys 亞磺酸鹽)對(duì)NMDA 受體發(fā)揮間接的興奮作用［69］。生理濃度的H2S 能部分通過調(diào)整MMP/TIMP(基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑)的比例對(duì)抗由HHcy 誘發(fā)的高微血管通透性［70］。

4 小結(jié)

綜上所述，H2S 在缺血性腦血管病中的作用及其機(jī)制非常復(fù)雜，其作用是有利還是有害既與組織和細(xì)胞中H2S 的濃度高低有關(guān)，也與組織與細(xì)胞處于不同的病理狀態(tài)和(或)在一個(gè)病理過程的不同時(shí)期有關(guān)。H2S 的生理和(或)病理作用有多種有利和有害的因子和通路參與進(jìn)來，這些因素各自發(fā)揮不同的作用，再通過機(jī)體綜合的表現(xiàn)出來。雖然H2S 作為第三個(gè)氣體信號(hào)分子和對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)有調(diào)節(jié)作用得到了多數(shù)人的一致認(rèn)同，但是其作用方式以及涉及到的分子機(jī)制依舊需要更多的研究去發(fā)掘和探索，揭示其臨床應(yīng)用價(jià)值，以期對(duì)缺血性腦血管病的治療起到更大的積極作用。

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