姜巖松

右美托咪定在臨床麻醉中的應(yīng)用

姜巖松

右美托咪定可以選擇性的作用在人體的α2-腎上腺能受體上產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮的作用。在臨床麻醉中能夠抑制交感神經(jīng)活性、穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)、抑制應(yīng)激反應(yīng)、減少麻醉劑及阿片藥物、抗寒顫并且無呼吸抑制等諸多優(yōu)點(diǎn)。近年來研究顯示,右美托咪定不僅是良好的麻醉輔助藥,而且具有圍術(shù)期器官保護(hù)的作用,在圍術(shù)期有著非常廣泛的應(yīng)用前景。本文就右美托咪定在麻醉中的有利作用以及圍術(shù)期對(duì)重要器官的保護(hù)做一簡(jiǎn)單概述。

右美托咪定；圍術(shù)期；器官保護(hù)

右美托咪定(Dex)為咪唑類衍生物,與可樂定結(jié)構(gòu)相似,是一種新型高選擇性的α2受體激動(dòng)劑,受體選擇性(α2:α1)為1620∶1[1]。其選擇性的作用在中樞與外周神經(jīng)系統(tǒng)的α2受體上具有劑量依賴性的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮作用,并且其分布半衰期約為6 min,消除半衰期約為2 h,藥代動(dòng)力學(xué)的預(yù)測(cè)性更強(qiáng)。近年來,研究表明其還具有抑制交感活性、減少麻醉藥物用量、穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)等功能,突出特點(diǎn)是無呼吸抑制作用。同時(shí),右美托咪定還對(duì)圍術(shù)期機(jī)體重要臟器損傷具有保護(hù)作用。

1 圍術(shù)期的應(yīng)用特點(diǎn)

1.1 鎮(zhèn)靜不抑制呼吸 Dex產(chǎn)生的鎮(zhèn)靜、催眠以及抗焦慮作用是由中樞α2-受體介導(dǎo)的。其作用的主要部位是腦內(nèi)α2-受體分布最密集的部位-腦干藍(lán)斑核。Dex產(chǎn)生的鎮(zhèn)靜可喚醒,類似于自然睡眠的非快速動(dòng)眼相[2]。在臨床用量上,不引起嚴(yán)重的呼吸障礙,呼氣末CO2反應(yīng)曲線與嗎啡比較很少低下,即便有輕度呼吸障礙,但休息時(shí)呼氣末CO2濃度、呼吸頻率以及每分鐘通氣量均無變化。對(duì)于健康自愿者的研究中,靶控輸注Dex8 ng/ml其仍維持呼吸驅(qū)動(dòng)力[3]。在臨床中Dex用于輔助神經(jīng)阻滯、椎管內(nèi)麻醉的鎮(zhèn)靜,其產(chǎn)生的鎮(zhèn)靜可喚醒,使患者能配合檢查與評(píng)估,幾乎無呼吸抑制,即使大劑量也不影響呼吸,又可達(dá)到理想鎮(zhèn)靜狀態(tài),能夠有效降低麻醉與手術(shù)操作引起的不良反應(yīng),是一種良好的麻醉輔助用藥。

1.2 鎮(zhèn)痛作用 Dex具有輕、中度的鎮(zhèn)痛效應(yīng),與阿片類藥物合用有協(xié)同作用,圍術(shù)期應(yīng)用可以減少阿片類藥物的用量,減輕疼痛引起的術(shù)后躁動(dòng)。Dex全身應(yīng)用(術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后)可以增強(qiáng)全身麻醉作用,增強(qiáng)阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用,同時(shí)不論是通過外周鞘內(nèi)或是椎管內(nèi)途徑注藥,都可以增強(qiáng)局部麻醉藥的藥效[4],使感覺和運(yùn)動(dòng)阻滯起效時(shí)間縮短、維持時(shí)間延長(zhǎng)。研究表明[5,6]無論在成人還是兒童中使用,均可減少術(shù)中和術(shù)后止痛藥物的應(yīng)用。Dex的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制目前還存在著一定的爭(zhēng)議。Dex鎮(zhèn)痛效應(yīng)的主要作用位點(diǎn)可能是脊髓背角,但是在脊髓水平和脊髓上水平似乎也能產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用?？赡苁峭ㄟ^抑制疼痛信號(hào)傳遞、抑制P物質(zhì)及其他傷害性肽類的釋放,進(jìn)而參與疼痛調(diào)節(jié)。同時(shí),Dex也可能通過非脊髓機(jī)制產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。如膝關(guān)節(jié)手術(shù)中關(guān)節(jié)內(nèi)注射Dex,能夠提高術(shù)后鎮(zhèn)痛效果,鎮(zhèn)靜效果較靜脈注射弱?？赡艿臋C(jī)制是α2A受體的激活或直接作用于外周神經(jīng),抑制C纖維和Aδ纖維上神經(jīng)信號(hào)的傳導(dǎo),增加局部腦啡肽的釋放。

1.3 抑制應(yīng)激、維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定 全身麻醉氣管插管引起心血管反應(yīng)是由于咽喉和氣管內(nèi)感受器受機(jī)械性刺激,激活交感系統(tǒng),數(shù)秒后體內(nèi)兒茶酚胺濃度劇烈升高,腎上腺髓質(zhì)分泌的兒茶酚胺可達(dá)靜息狀態(tài)下的100倍左右。泵注劑量1 μg/kg,在10～15 min內(nèi)泵注完成,其后的維持劑量為0.2～0.7 μg/(kg·h)?？梢杂行У囊种聘鞣N應(yīng)激反應(yīng)所致的血壓升高、心率增快,切皮時(shí)劇烈頻繁的腦電活動(dòng),并使患者在圍術(shù)期血糖值無明顯波動(dòng)[7]。麻醉誘導(dǎo)前,肌內(nèi)注射Dex 25 μg/kg,可以穩(wěn)定圍術(shù)期血流動(dòng)力學(xué),并降低氧耗、二氧化碳的產(chǎn)生和能量的消耗。對(duì)伴有肺動(dòng)脈高壓行二尖瓣置換手術(shù)的患者,給予Dex可降低因劈胸骨導(dǎo)致的外周及肺血管阻力的升高,并有效降低平均肺動(dòng)脈壓和肺毛細(xì)血管稧壓。其主要機(jī)制可能與Dex抑制中樞交感神經(jīng)、激動(dòng)突觸前膜α2腎上腺素能受體,去甲腎上腺素的釋放減少,血漿中兒茶酚胺的濃度降低,迷走活動(dòng)先對(duì)增強(qiáng),產(chǎn)生血壓降低、心律減慢。另外動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞上的α2B腎上腺素能受體受到激動(dòng),產(chǎn)生血管收縮作用,從而保證血流動(dòng)力學(xué)的相對(duì)平穩(wěn)[8]。

1.4 抗寒顫 劇烈的寒顫不僅影響手術(shù)操作,也使患者緊張不適,增加機(jī)體的耗氧量,干擾術(shù)中生命體征監(jiān)測(cè)。研究表明Dex能夠預(yù)防寒顫反應(yīng),降低寒顫的發(fā)生率。這可能與Dex可以降低血管收縮和寒顫閾值有關(guān)[9,10]。

2 圍術(shù)期器官保護(hù)

2.1 腦保護(hù)作用 在大鼠大腦缺血再灌注實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)Dex組主要作用于海馬和齒狀回部,實(shí)驗(yàn)組神經(jīng)元凋亡數(shù)量與對(duì)照組相比明顯減少[11]。在短暫性大腦中動(dòng)脈夾閉的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,Dex大劑量組在大腦皮質(zhì)和紋狀體所測(cè)得的腦梗死面積較中劑量和小劑量組小[12]。有報(bào)道認(rèn)為Dex對(duì)蛛網(wǎng)膜下腔出血導(dǎo)致的大腦前額皮質(zhì)損傷具有劑量依賴性的保護(hù)作用,其作用可能與其減少腦血管痙攣有關(guān)[13]。研究發(fā)現(xiàn)Dex通過與α2A腎上腺素受體亞型結(jié)合拮抗異氟烷所致的新生鼠記憶功能損傷[14]。Dahmani等[15]研究發(fā)現(xiàn)Dex呈劑量依賴性地阻止異氟烷所引起的皮質(zhì)、海馬及丘腦損傷,抑制半胱氨酸蛋白酶3(caspase-3)表達(dá),并阻止異氟烷對(duì)長(zhǎng)期記憶的影響。同時(shí)大鼠實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn),使用阿替美唑可以減弱或者拮抗Dex這種神經(jīng)保護(hù)作用,Dex聯(lián)合使用利多卡因可在前腦缺血時(shí)不改變腦內(nèi)去甲腎上腺素和谷氨酸鹽的濃度,從而增加神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo),減輕腦損傷[16]。在成人清醒開顱術(shù)中發(fā)現(xiàn),Dex還可抑制高碳酸血癥導(dǎo)致的腦血管擴(kuò)張而產(chǎn)生腦保護(hù)作用[17]。

2.2 心臟保護(hù)作用

2.2.1 心肌保護(hù)作用 有研究表明,Dex對(duì)冠心病患者非心臟手術(shù)期間的心肌具有保護(hù)作用,其可以降低冠心病患者血液人心臟肌鈣蛋白(cTnl)及人糖原磷酸化酶同工酶BB(GP-BB)水平,降低心肌缺血及心動(dòng)過速等的發(fā)生率同時(shí)降低血液中炎癥因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白介素-6(IL-6)的產(chǎn)生[18]。同時(shí)應(yīng)用Dex可以改善圍術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)。減少心肌缺血的發(fā)生。早期用動(dòng)物進(jìn)行的局部心肌缺血的實(shí)驗(yàn)表明,Dex可以通過調(diào)整心肌缺血與非缺血區(qū)域的血流,降低應(yīng)激相關(guān)的心肌缺血負(fù)載-乳酸鹽的釋放,發(fā)揮心肌保護(hù)作用[19]。

2.2.2 抗心律失常作用 臨床研究表明,Dex有治療冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)所致的竇性心動(dòng)過速作用,并能減少術(shù)后由于腎上腺素水平升高引起的血流動(dòng)力學(xué)變化的發(fā)生[20]。Chrysostomou等[21]的研究顯示,應(yīng)用Dex可以使先天性心臟病患者術(shù)后的房性及交界性心動(dòng)過速轉(zhuǎn)復(fù)到正常竇性心律。同時(shí)其最新的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),Dex有潛在的治療折返性快速心律失常的作用。與腺苷相比,應(yīng)用Dex的有效性和安全性更高。目前Dex的抗心律失常機(jī)制還不是很清楚,可能與其改變心肌細(xì)胞膜上鈣離子通透性來發(fā)揮擬副交感神經(jīng)藥物的作用有關(guān)。另外其中心抗交感作用可能是其抗心律失常的作用機(jī)制之一。

2.3 肺臟保護(hù)作用 在臨床實(shí)驗(yàn)中,張榮智等人發(fā)現(xiàn)胸科手術(shù)單肺通氣后患者血液中的炎癥因子TNF-α和白介素-8(IL-8)濃度升高,表明機(jī)體產(chǎn)生了炎性反應(yīng),而麻醉前給予Dex1 μg/kg而后以0.5 μg/(kg·h)的速率泵注至手術(shù)結(jié)束前30 min可顯著降低患者單肺通氣后血液中炎癥因子TNF-α和IL-8的濃度,說明Dex可明顯降低單肺通氣引起的炎癥反應(yīng)。但是研究顯示小劑量Dex未能抑制單肺通氣引發(fā)的炎癥反應(yīng),表明Dex的抗炎作用與其應(yīng)用劑量大小有關(guān)[22]。Yagmurdue等[23]的研究指出一定臨床劑量的Dex能夠起到抗氧化,減輕機(jī)體缺血再灌注損傷的作用,這主要與其能夠抑制缺血再灌注期間次黃嘌呤與丙二醛的形成有關(guān)。組織缺血-再灌注的重要環(huán)節(jié)是體內(nèi)氧自由基的生成增多,氧自由基的來源主要分為黃嘌呤氧化酶(XOD)系統(tǒng)的產(chǎn)生和中性粒細(xì)胞(PMN)“呼吸爆發(fā)”的產(chǎn)生兩大途徑。在組織缺血缺氧時(shí),組織中黃嘌呤脫氫酶可變構(gòu)為XOD,當(dāng)缺血缺氧狀況改善,氧分子大量進(jìn)入組織,XOD在催化次黃嘌呤轉(zhuǎn)變?yōu)辄S嘌呤、尿酸的過程中可大量生成氧自由基。右美托咪定可以明顯減少PMN的增加和血清XOD、髓過氧化物酶(MPO)的增加,對(duì)缺血再灌注所致的肺損傷有一定的保護(hù)作用?？赡軝C(jī)制是其具有血管穩(wěn)定作用,改善了單肺時(shí)萎陷肺的缺血程度,減輕了缺血再灌注損傷,另外右美托咪定能夠抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)[24]。

2.4 肝臟保護(hù)作用 有研究發(fā)現(xiàn)使用Dex組肝竇瘀血擴(kuò)張及肝門炎性反應(yīng)較對(duì)照組顯著減輕,說明Dex對(duì)膿毒癥大鼠的肝組織有保護(hù)作用。其原因可能是減少膿毒癥使單A核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子,從而產(chǎn)生保護(hù)作用[25]。Wang等[26]提出Dex可以抑制T-細(xì)胞介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷。可能機(jī)制是Dex可以抑制NF-κB、I-κB和P65的磷酸化,進(jìn)而抑制炎癥因子的分泌。另外Dex可以稀釋肝內(nèi)CXC趨化因子配體10(CXCL10)mRNA進(jìn)而使降低CD4+對(duì)T細(xì)胞的浸潤(rùn)。又有學(xué)者提出Dex能夠減輕急性肺損傷患者的肝損傷。研究指出Dex對(duì)急性肺損傷患者肝臟的氧化應(yīng)激有很重要的保護(hù)作用并且其可以抵制急性肺損傷所致的肝臟有害改變[27]。

2.5 腎臟保護(hù)作用 Dex的腎臟保護(hù)作用是復(fù)雜的。在心血管大手術(shù)、腎移植術(shù)等大手術(shù)后的急性腎損傷發(fā)生率達(dá)30％,死亡率高達(dá)60％,術(shù)中腎臟血供不足而引起的缺血再灌注損傷(IRI)是其主要原因[28]。腎IRI時(shí)Dex可能通過調(diào)控JAK2/STAT3信號(hào)通路,進(jìn)而調(diào)控炎癥因子TNF-α、IL-6和IL-10的水平,減輕組織炎癥的級(jí)聯(lián)反應(yīng),抑制細(xì)胞凋亡,最終緩解腎組織結(jié)構(gòu)改變和腎功能損害,發(fā)揮腎保護(hù)作用[29]。Dederer等[30]證實(shí)α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑可以維持腎髓質(zhì)血流從而防止造影劑腎病保護(hù)腎臟。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床應(yīng)用中均觀察到,Dex有利尿作用,可能是通過α2A受體,減少交感神經(jīng)對(duì)腎臟的影響,抑制集合管上抗利尿激素(ADH)的作用,減少水通道蛋白-2受體的表達(dá),減少鹽和水的重吸收。也能夠通過非ADH依賴的機(jī)制增強(qiáng)滲透作用[31]。

綜上所述,右美托咪定這一新型高選擇性α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑,具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抑制應(yīng)激反應(yīng)、減少麻醉藥用量、減少術(shù)后躁動(dòng)及譫妄、預(yù)防和治療寒顫反應(yīng)。同時(shí),在圍術(shù)期對(duì)重要臟器具有保護(hù)作用。因此,其在臨床中具有廣泛應(yīng)用前景。

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