蔡梓歆　廖保玲　王戰(zhàn)坤　柏小芳　朱桂華　李先輝吉首大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖南　吉首　416000

大蒜素改善認(rèn)知功能障礙作用的研究進(jìn)展

蔡梓歆廖保玲王戰(zhàn)坤柏小芳朱桂華李先輝*
吉首大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖南吉首416000

【摘要】認(rèn)知功能障礙已成為影響中老年人健康和生活質(zhì)量的重要疾病，給社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)，近年來(lái)大蒜素以其脂溶性好，可通過(guò)血腦屏障，在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的應(yīng)用中日益受到重視.筆者主要對(duì)大蒜素改善認(rèn)知功能障礙的作用及其可能機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為臨床提供參考.

【關(guān)鍵詞】認(rèn)知功能障礙;大蒜素;作用機(jī)制;研究進(jìn)展

認(rèn)知功能障礙泛指各種原因?qū)е碌牟煌潭鹊恼J(rèn)知功能損害.從輕度認(rèn)知功能損害到癡呆，流行病學(xué)研究認(rèn)為老齡化、肥胖、糖尿病、血脂紊亂、高同型半胱氨酸、高血壓、腦卒中、頸動(dòng)脈粥樣硬化以及阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)等因素與認(rèn)知功能障礙的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān).

大蒜素(Allicin)由CJ．Cavallito于1944年從蔥科蔥屬植物大蒜(Allium Sativum)的鱗莖中分離[1]，其學(xué)名“二烯丙基硫代亞磺酸酯”(CH2= CH－CH2－S(= O)－S－CH2－CH = CH2[2]，CAS號(hào): 539－86－6，分子量為162. 273.近年來(lái)對(duì)其進(jìn)行了大量研究，發(fā)現(xiàn)大蒜素具有抗菌、抗原蟲、抗腫瘤及防治心腦血管疾病的作用.近來(lái)有研究證實(shí)，大蒜素在改善認(rèn)知功能障礙方面亦具有重要作用[3－5].現(xiàn)將其改善認(rèn)知功能障礙的作用及其可能機(jī)制綜述如下.

1　大蒜素改善血脂代謝紊亂

血脂代謝紊亂是認(rèn)知功能障礙重要危險(xiǎn)因素.高脂血癥時(shí)體內(nèi)自由基清除劑如超氧化物歧化酶(SOD)等活性明顯降低，產(chǎn)生大量的脂質(zhì)過(guò)氧化物，引起前列環(huán)素/血栓烷A2(PGI2/TXA2)失調(diào)，血小板聚集性增加，增加血液粘稠度、降低腦血流量，從而增加認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)性.同時(shí)，高膽固醇血癥也可直接影響神經(jīng)細(xì)胞淀粉樣前體蛋白(APP)代謝，加速P－淀粉蛋白的產(chǎn)生和沉積，使腦神經(jīng)細(xì)胞外出現(xiàn)β淀粉樣肽(Aβ)聚集，形成的神經(jīng)斑，促進(jìn)腦神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)tau蛋白過(guò)度磷酸化，形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)，從而可導(dǎo)致認(rèn)知障礙.在高脂血癥小鼠的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)大蒜素能夠抑制羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶(HMG CoA還原酶)與固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBP－2)，降低膽固醇、低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白(HDL－C)[6－7].同時(shí)，還發(fā)現(xiàn)大蒜素在體外可抑制膽固醇微膠粒的形成，發(fā)揮降血脂效應(yīng)，抑制微管蛋白的聚集[8]，抑制血小板的聚集[9－10]，改善血脂代謝紊亂以及由血脂代謝紊亂所導(dǎo)致的病理反應(yīng)，起到改善認(rèn)知障礙的作用.

2　大蒜素降低血清高同型半胱氨酸水平

高同型半胱氨酸(Hcy)與認(rèn)知功能下降和AD的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系，高Hcy血癥是AD獨(dú)立的且強(qiáng)有力的危險(xiǎn)因素.在排除了AD的一般危險(xiǎn)因素后，隨著Hcy的濃度升高，AD的患病風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加.高Hcy可引起血管損害，通過(guò)激活谷氨酸受體間接增強(qiáng)鈣內(nèi)流，使神經(jīng)細(xì)胞損傷并導(dǎo)致海馬神經(jīng)元死亡，同時(shí)Hcy還可以通過(guò)刺激Aβ在腦中的沉積而加速癡呆，引起P－tau蛋白的去磷酸化，使之分解、水解并形成各種沉積物在神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)，引起神經(jīng)元損害.在腹腔注射鏈脲佐菌素(STZ)聯(lián)合高蛋氨酸飼料誘導(dǎo)的糖尿病高同型半胱氨酸血癥模型實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)大蒜素能夠降低血清Hcy的濃度，提高糖尿病高Hcy大鼠胰島素敏感性，改善其胰島素抵抗，明顯降低其血糖，改善糖尿病高Hcy大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力[11].

3　大蒜素能夠減輕腦缺血及缺血再灌注的神經(jīng)細(xì)胞損傷

缺血性腦血管病是以腦部血液循環(huán)障礙為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立性危險(xiǎn)因素.腦神經(jīng)的損傷作用主要表現(xiàn)在缺血性腦損傷和缺血再灌注損傷.缺血性腦損傷大部分由于血管阻塞，神經(jīng)細(xì)胞失去能量和氧氣供應(yīng)，產(chǎn)生大量自由基，進(jìn)而對(duì)神經(jīng)細(xì)胞造成氧化應(yīng)激損傷.再灌注后隨著血流的重新灌注雖然帶來(lái)了營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧氣，同時(shí)也使神經(jīng)細(xì)胞炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)加重、自由基生成、興奮性氨基酸釋放增加以及細(xì)胞內(nèi)鈣失穩(wěn)態(tài)凋亡基因激活等病理反應(yīng)出現(xiàn)，最終引起不可逆的組織損傷.

大蒜素在保護(hù)腦缺血及缺血再灌注神經(jīng)細(xì)胞損傷方面具有廣泛的藥理作用，主要作用有:①大蒜素通過(guò)提高腦缺血再灌注損傷腦組織中超氧化物歧化酶(SOD)活力、減少丙二醛(MDA)的含量、清除自由基、提高抗氧化活力、減輕再灌注損傷，同時(shí)能夠降低白細(xì)胞濾過(guò)指數(shù)，減輕腦實(shí)質(zhì)白細(xì)胞的浸潤(rùn)、抑制由小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放的炎癥因子、抑制腦缺血引起的炎癥反應(yīng)、減輕腦水腫、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞[12].在創(chuàng)傷性的腦損傷繼發(fā)的腦缺血及缺血再灌注損傷模型中，也觀察到大蒜素可以改善腦水腫、行動(dòng)障礙，減少皮層神經(jīng)元細(xì)胞的損傷，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)大蒜素治療能夠降低損傷部位的MDA和蛋白質(zhì)羰基的表達(dá)水平，保護(hù)內(nèi)源性抗氧化酶的活性，抑制炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，增加Akt和eNOS磷酸化.其機(jī)制可能是通過(guò)激活A(yù)kt/eNOS信號(hào)通路，抗炎和抗氧化來(lái)實(shí)現(xiàn)的[13－14].②缺血－再灌注損傷時(shí)細(xì)胞內(nèi)鈣濃度增加，這一現(xiàn)象稱為鈣超載.鈣超載能明顯損傷神經(jīng)細(xì)胞，許多降低細(xì)胞內(nèi)Ca2 +的治療策略可以減輕心、腦缺血性損傷及缺血－再灌注損傷的程度.大蒜素能夠拮抗鈣內(nèi)流、降低細(xì)胞內(nèi)Ca2 +、抑制細(xì)胞內(nèi)Ca2 +超載，因而具有減輕鈣超載介導(dǎo)的細(xì)胞損傷的作用.③腦缺血對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的損傷是致命的.大蒜素能擴(kuò)張血管，緩解急性腦血管痙攣，增加皮層腦血流量，明顯減少局灶性腦缺血后腦梗死的面積，

減輕缺血性神經(jīng)元損傷，對(duì)缺血性腦損傷具有保護(hù)作用.④細(xì)胞凋亡的啟動(dòng)是細(xì)胞在感受到相應(yīng)的信號(hào)刺激后細(xì)胞內(nèi)一系列控制開關(guān)的開啟或關(guān)閉.導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有很多種，其中線粒體依賴的途徑是非常重要的一種途徑.細(xì)胞色素C從線粒體釋放是這一途徑的關(guān)鍵步驟.釋放到細(xì)胞漿的細(xì)胞色素C在dATP存在的條件下能與凋亡相關(guān)因子1(Apaf－1)結(jié)合，使其形成多聚體，并促使caspase－9與其結(jié)合形成凋亡小體，caspase－9被激活，被激活的caspase－9能激活其它的caspase如caspase－3等，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡.腦缺血/再灌注可引起神經(jīng)元凋亡，大鼠全腦缺血15 min再灌注72 h時(shí)海馬神經(jīng)元即有凋亡發(fā)生，預(yù)先給予大蒜素可增加局灶性腦缺血大鼠腦組織熱休克蛋白的表達(dá)，抑制Caspase－3蛋白表達(dá)，從而起到抑制腦細(xì)胞凋亡的作用[15].

綜上所述，大蒜素可以通過(guò)影響腦缺血及缺血再灌注損傷的多個(gè)環(huán)節(jié)而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，是防治缺血性腦血管病導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的潛在候選藥物.

4　大蒜素能夠改善衰老小鼠學(xué)習(xí)和記憶功能

衰老是人類生命過(guò)程的必然規(guī)律，大腦也不例外，受到衰老影響，衰老的腦組織會(huì)產(chǎn)生一些病理性和功能性的改變.脂褐質(zhì)大部分來(lái)自線粒體，是由不飽和脂肪過(guò)氧化物形成的交聯(lián)體，脂褐質(zhì)在大腦皮質(zhì)和海馬部位神經(jīng)元內(nèi)沉積為腦衰老病理性的金標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)知障礙是腦衰老功能性改變顯著的特征.自由基學(xué)說(shuō)是衰老學(xué)說(shuō)中最有影響力的學(xué)說(shuō)，自由基是人體正常的代謝產(chǎn)物，正常情況下人體內(nèi)的自由基處于不斷的產(chǎn)生與消除的動(dòng)態(tài)平衡中，一旦數(shù)量過(guò)多會(huì)引起生物大分子如脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、核酸的損傷，導(dǎo)致功能障礙.大蒜素能夠縮短D－半乳糖致衰老小鼠迷宮測(cè)試潛伏期，降低體內(nèi)MDA含量，升高SOD活性，并呈現(xiàn)劑量依賴性.在衰老小鼠認(rèn)知功能障礙模型中進(jìn)一步證實(shí)，大蒜素干預(yù)可以提高小鼠海馬神經(jīng)元轉(zhuǎn)錄因子NF－E2相關(guān)因子2(Nrf2)蛋白的表達(dá)，進(jìn)而增加醌氧化還原酶(NQO1)，γ－谷氨酰半胱氨酸合酶(γ－GCS)蛋白表達(dá)，增加谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GPx)的活性，提高谷胱甘肽(GSH)、總抗氧化能力(T－AOC)水平，減少活性氧(ROS)、MDA和羰基蛋白的水平，發(fā)揮改善認(rèn)知功能的作用[3].

5　大蒜素改善阿爾茨海默病的認(rèn)知功能

AD是老年癡呆的主要類型，認(rèn)知障礙和行為異常為其臨床主要表現(xiàn).神經(jīng)病理學(xué)研究證實(shí)腦神經(jīng)細(xì)胞外出現(xiàn)β淀粉樣肽(Aβ)聚集形成的神經(jīng)斑、腦神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)過(guò)度磷酸化tau蛋白異常聚集形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)及神經(jīng)元細(xì)胞丟失是AD的主要病理特征.在給予阿爾茨海默病轉(zhuǎn)基因小鼠(Tg2576)含有大蒜素食料喂養(yǎng)后，大腦可溶性淀粉酶前體蛋白APP α、Aβ40及Aβ42的水平顯著下降，顯著改善早期Tg2576小鼠認(rèn)知功能缺陷，表明大蒜素能夠減少阿爾茨海默病的病理危險(xiǎn)因素，減輕臨床診斷為阿爾茨海默病病例先前存在的Aβ的負(fù)擔(dān)，具有潛在的阻斷阿爾茨海默病發(fā)展的作用[16－18].Ji Hee Jeong等學(xué)者[19]也證實(shí)大蒜素能夠改善Aβ42誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞的損傷和小鼠認(rèn)知功能障礙.在Aβ42誘導(dǎo)的小鼠癡呆模型和Tg2576小鼠中，也發(fā)現(xiàn)大蒜素能夠減少Aβ42的聚集和tau蛋白的過(guò)度磷酸化，改善認(rèn)知功能[18，20－21].

6　小結(jié)

大蒜素以其脂溶性好、易透過(guò)血腦屏障，在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的應(yīng)用中前景廣闊.而大量的實(shí)驗(yàn)研究也支持大蒜素在改善認(rèn)知功能障礙方面有效，但其確切的作用靶點(diǎn)還有待進(jìn)一步深入探究.

參考文獻(xiàn)

[1]Raghunandana R R，Srinivasa R S，Venkataraman P R．Investigations on plant antibiotics; studies on allicin，the antibacterial principle of Allium sativum(garlic)[J]．J Sci Ind Res(1942)，1946，5(2): 31－35．

[2]Block E．The chemistry of garlic and onions[J]．Sci Am，1985，252(3): 114－119．

[3]Li X H，Li C Y，Lu J M，et al．Allicin ameliorates cognitive deficits ageing －induced learning and memory deficits through enhancing of Nrf2 antioxidant signaling pathways[J]．Neurosci Lett，2012，514(1): 46－50．

[4]Li X H，Li C Y，Xiang Z G，et al．Allicin can reduce neuronal death and ameliorate the spatial memory impairment in Alzheimer＇s disease models[J]．Neurosciences(Riyadh)，2010，15(4): 237－243．

[5]Gupta V B，Indi S S，Rao K S．Garlic extract exhibits antiamyloidogenic activity on amyloid－beta fibrillogenesis: relevance to Alzheimer＇s disease[J]．Phytother Res，2009，23(1): 111－115．

[6]Rai S K，Sharma M，Tiwari M．Inhibitory effect of novel diallyldisulfide analogs on HMG－CoA reductase expression in hypercholesterolemic rats: CREB as a potential upstream target[J]．Life Sci，2009，85(5－6): 211－219．

[7]Abramovitz D，Gavri S，Harats D，et al．Allicin－induced decrease in formation of fatty streaks(atherosclerosis)in mice fed a cholesterol－rich diet[J]．Coron Artery Dis，1999，10(7): 515－519．

[8]Prager－Khoutorsky M，Goncharov I，Rabinkov A，et al．Allicin inhibits cell polarization，migration and division via its direct effect on microtubules[J]．Cell Motil Cytoskeleton，2007，64(5): 321－337．

[9]Briggs W H，Xiao H，Parkin K L，et al．Differential inhibition of human platelet aggregation by selected Allium thiosulfinates[J]．J Agric Food Chem，2000，48(11): 5731－5735．

[10]Liao F，Jiao L．Ligustrazine，allicin and shear－induced platelet aggregation [J]．Clin Hemorheol Microcirc，2000，22(2): 167－168．

[11]郝媛媛．大蒜素對(duì)糖尿病高同型半胱氨酸血癥大鼠腦功能損害的保護(hù)作用[D]．濟(jì)南:山東大學(xué)，2008．

[12]Zhu J W，Chen T，Guan J，et al．Neuroprotective effects of allicin on spinal cord ischemia－reperfusion injury via improvement of mitochondrial function in rabbits[J]．Neurochem Int，2012，61(5): 640－648．

[13]Zhou Y F，Li W T，Han H C，et al．Allicin protects rat cortical neurons against mechanical trauma injury by regulating nitric oxide synthase pathways[J]．Brain Res Bull，2014，100: 14－21．

[14]Chen W，Qi J，F(xiàn)eng F，et al．Neuroprotective effect of allicin against traumatic brain injury via Akt/endothelial nitric oxide synthase pathway－mediated anti －inflammatory and anti－oxidative activities[J]．Neurochem Int，2014，68: 28 －37．

[15]Peng Q，Buz＇Zard A R，Lau B H．Neuroprotective effect of garlic compounds in amyloid－beta peptide－induced apoptosis in vitro[J]．Med Sci Monit，2002，8(8): R328－R337．

[16]Ray B，Chauhan N B，Lahiri D K．Oxidative insults to neurons and synapse are prevented by aged garlic extract and S－allyl－L－cysteine treatment in the neuronal culture and APP－Tg mouse model[J]．J Neurochem，2011，117(3): 388－402．

[17]Ray B，Chauhan N B，Lahiri D K．The " aged garlic extract"(AGE)and one of its active ingredients S－allyl－L－cysteine(SAC)as potential preventive and therapeutic agents for Alzheimer＇s disease(AD)[J]．Curr Med Chem，2011，18(22): 3306－3313．

[18]Chauhan N B．Anti－amyloidogenic effect of Allium sativum in Alzheimer＇s transgenic model Tg2576[J]．J Herb Pharmacother，2003，3(1): 95－107．[19]Jeong J H，Jeong H R，Jo Y N，et al．Ameliorating effects of aged garlic extracts against A beta－induced neurotoxicity and cognitive impairment[J]．BMC Complement Altern Med，2013，13: 268．

[20]Li X H，Li C Y，Xiang Z G，et al．Allicin can reduce neuronal death and ameliorate the spatial memory impairment in Alzheimer＇s disease models[J]．Neurosciences(Riyadh)，2010，15(4): 237－243．

[21]Chauhan N B．Multiplicity of garlic health effects and Alzheimer＇s disease [J]．J Nutr Health Aging，2005，9(6): 421－432．

收稿日期:( 2014. 12. 15)

通信作者:李先輝(1976－)，男，博士，副教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事神經(jīng)藥理學(xué)研究，E－mail: lxhsargeon@163. com

基金項(xiàng)目:國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(NO: 81260489);吉首大學(xué)大學(xué)生研究性學(xué)習(xí)與創(chuàng)新性實(shí)驗(yàn)計(jì)劃(NO: JSO－CX－2013－26).

【文章編號(hào)】1007－8517(2015)05－0041－02

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

【中圖分類號(hào)】R749. 1