李開(kāi)平

676200云南省普洱市景東縣醫(yī)院內(nèi)二科

系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床治療新進(jìn)展

李開(kāi)平

676200云南省普洱市景東縣醫(yī)院內(nèi)二科

目的：系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種臨床常見(jiàn)疾病，對(duì)患者的健康和生活造成嚴(yán)重的影響。本文簡(jiǎn)要介紹系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床治療新進(jìn)展。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡；臨床治療；新進(jìn)展

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)是一種慢性自身免疫性結(jié)締組織疾病，好發(fā)于年輕女性，研究顯示遺傳、內(nèi)分泌、感染、免疫異常和一些環(huán)境因素等都可能參與了該疾病的發(fā)生和發(fā)展。SLE的臨床表現(xiàn)多樣，可損害各個(gè)系統(tǒng)器官，患者之間存在高度的異質(zhì)性。通常來(lái)說(shuō)，根據(jù)患者的癥狀或病程進(jìn)展不同，可選擇不同的藥物進(jìn)行治療。例如，非固醇類抗炎藥、抗瘧藥、類固醇激素、免疫抑制劑等。但是，長(zhǎng)期使用上述藥物，特別是激素和免疫抑制劑都會(huì)產(chǎn)生不可避免的不良反應(yīng)，并且上述的藥物治療對(duì)一些患者并沒(méi)有效果。因此，隨著對(duì)SLE的發(fā)病機(jī)制的研究，一些新的治療方法，特別是生物制劑使用應(yīng)運(yùn)而生。

B細(xì)胞靶向治療

B細(xì)胞的異常活化可能是導(dǎo)致SLE的重要原因。①針對(duì)B細(xì)胞表面標(biāo)志物CD20和CD22的單克隆抗體，可直接阻斷B細(xì)胞的活化。其中，關(guān)于CD20的單克隆抗體利妥昔單抗(Rituximab)治療SLE的研究和報(bào)道時(shí)間最長(zhǎng)、數(shù)量最多。雖然在兩項(xiàng)被試人數(shù)較多(EXPLORER試驗(yàn)評(píng)價(jià)利妥昔單抗在重癥SLE中的療效和安全性[1]，257例；LUNAR試驗(yàn)評(píng)價(jià)利妥昔單抗在狼瘡性腎炎中的作用[2]，144例)的臨床試驗(yàn)中利妥昔單抗并沒(méi)有顯示其治療的優(yōu)勢(shì)，但Pepper和Condon分別報(bào)道的另外兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果均提示利妥昔單抗可以取代類固醇激素[2]，與免疫抑制劑同時(shí)使用治療中重癥SLE，以降低類固醇激素的不良反應(yīng)。但由于目前尚缺乏較大樣本的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，利妥昔單抗在SLE中的治療價(jià)值仍待進(jìn)一步驗(yàn)證和評(píng)價(jià)。而針對(duì)CD22的單克隆抗體依帕珠單抗(Epratuzumab)，已有兩項(xiàng)國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照研究和一項(xiàng)非盲拓展研究提示其治療中、重度SLE安全有效。②通過(guò)抑制B細(xì)胞激活因子(B-lymphocyte stimulator，BLys)而間接阻斷B細(xì)胞的活化。貝利木單抗(Belimumab)是針對(duì)BLys的人源性抗體，是第一個(gè)被美國(guó)和加拿大批準(zhǔn)上市的SLE生物治療藥物。兩項(xiàng)大型國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照研究顯示貝利木單抗對(duì)中-重度SLE患者治療有效率最高可達(dá)58%，并可降低疾病的活動(dòng)度，延緩內(nèi)臟器官的受累緊張，減少激素使用量，并且在這兩項(xiàng)研究中患者對(duì)貝利木單抗均耐受。貝利木單抗治療SLE的成功也促進(jìn)了其他阻斷B細(xì)胞活化藥物的開(kāi)發(fā)。Atacicept是新研發(fā)的一個(gè)重組融合蛋白，在一項(xiàng)探索性的治療SLE臨床預(yù)實(shí)驗(yàn)中，觀察到Atacicept可抑制B細(xì)胞的分化，減少B細(xì)胞及及免疫球蛋白水平。

T細(xì)胞靶向治療

除B細(xì)胞外，T細(xì)胞的水平和功能的異常在SLE的發(fā)病中也具有重要作用。關(guān)于T細(xì)胞的靶向治療一般通過(guò)抑制T細(xì)胞的活化、抑制T-B細(xì)胞間相互作用，以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的過(guò)繼輸注。最近臨床研究結(jié)果表明CD40-CD40L的相互作用可能在SLE的發(fā)生和病程的進(jìn)展中起作用。在活動(dòng)期的SLE患者身上發(fā)現(xiàn)外周血單核細(xì)胞CD40L的表達(dá)增多且持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)，在近端腎小管和腎小球也有CD40和CD40L表達(dá)的上調(diào)。但目前已有的CD40L單抗在臨床試驗(yàn)中還未見(jiàn)到效果。CTLA-4是T細(xì)胞的一個(gè)相關(guān)抗原，在T細(xì)胞的活化中起到關(guān)鍵作用。CTLA-4Ig是一個(gè)重組融合蛋白，可阻斷CTLA-4而直接抑制T細(xì)胞的活化，并影響依賴T細(xì)胞的B細(xì)胞的功能，目前該抗體對(duì)SLE的療效還在臨床觀察中。此外，隨著近年來(lái)對(duì)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞研究的深入，發(fā)現(xiàn)可以利用其免疫調(diào)節(jié)作用對(duì)自身免疫疾病進(jìn)行干預(yù)和治療。臨床研究表明SLE患者體內(nèi)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量較健康對(duì)照明顯減少，缺乏正常的免疫調(diào)節(jié)活性。采用從患者體內(nèi)分離出部分調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，經(jīng)過(guò)體外活化和擴(kuò)增后，其免疫活性有所恢復(fù)，在輸回患者體內(nèi)后可以改善SLE癥狀。

I型干擾素(Type I interferon，IFN-α or IFN-β)抑制劑

近年來(lái)，I型干擾素是頗受關(guān)注的治療SLE的靶點(diǎn)之一。例如有研究表明，IFN-α可調(diào)節(jié)SLE患者B細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和自身抗體的產(chǎn)生，可以促進(jìn)Th2細(xì)胞的免疫活性。IFN-α單克隆抗體(sifalimumab)的臨床研究顯示，其用于SLE患者的安全性和耐受性與安慰劑相似。另一個(gè)IFN-α單抗(Rontalizumab)治療SLE的I期臨床研究顯示，在某些表達(dá)特定干擾素基因亞型SLE人群?jiǎn)为?dú)應(yīng)用此單抗治療，24周觀察到臨床癥狀有改善，并且復(fù)發(fā)率和激素劑量均下降。I型干擾素系統(tǒng)在SLE的發(fā)病中具有重要作用，深入而系統(tǒng)的研究I型干擾素系統(tǒng)有望為闡明SLE的發(fā)病機(jī)制提供線索，并為今后治療SLE的新藥開(kāi)發(fā)提供新的靶點(diǎn)。

腫瘤壞死因子-α(TNF-α)抑制劑

TNF-α是一種具有多種生物活性的前炎性細(xì)胞因子，臨床觀察到在SLE中TNF-α的表達(dá)增加，并且TNF-α水平升高還可誘導(dǎo)其他炎癥細(xì)胞和與SLE相關(guān)細(xì)胞因子，如IL-18、干擾素等表達(dá)的增高。抑制TNF-α對(duì)處于活動(dòng)期的SLE可能是非常有效的治療方式之一。已有臨床研究證明TNF-α阻斷劑可在一定程度上改善活動(dòng)性SLE的臨床癥狀，可減輕SLE的組織損傷。

總的來(lái)說(shuō)，上述提及的治療方法為SLE的患者，尤其是對(duì)傳統(tǒng)免疫抑制治療無(wú)效的患者提供了更多的選擇。生物制劑的靶向治療更具特異性，可能更好的改善SLE的癥狀并控制疾病的進(jìn)展，但仍需要更多的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證其有效性，并觀察其不良反應(yīng)。目前，關(guān)于SLE治療研究的另外一個(gè)熱點(diǎn)是SLE停藥和撤藥的問(wèn)題。有研究提示，對(duì)于治療后達(dá)到長(zhǎng)期緩解的患者，治療藥物可完全停止，但減藥的方式必須漸進(jìn)，并在嚴(yán)格的監(jiān)測(cè)下進(jìn)行。此外，對(duì)SLE患者使用糖皮質(zhì)激素應(yīng)用最小化也是當(dāng)前治療的首要目標(biāo)，而前面提到的利妥昔單抗替代口服糖皮質(zhì)激素可能將促進(jìn)SLE的治療進(jìn)入無(wú)糖皮質(zhì)激素的時(shí)代。

[1]Merrill.Efficacy and safety of rituximab in moderately-to-severely active systemic lupus erythematosus:the randomized,double-blind,phaseⅡ/Ⅲ systemic lupus erythematosus evaluation of rituximab trial[J]. Arthritis Rheum,2010,62(1):222-233.

[2]Condon.Prospective observational single-centre cohort study to evaluate the effectiveness of treating lupus nephritis with rituximab and mycophenolate mofetil but no oral steroids[J].Ann Rheum Dis,2013,72(8): 1280-1286.

New progress of clinical treatment of systemic lupus erythematosus

Li Kaiping
The Second Department of Internal Medicine,Jingdong County Hospital of Puer City,Yunnan Province 676200

Systemic lupus erythematosus is a common clinical disease.It has a serious impact on the patients health and life.In this paper,the author briefly introduces the new progress of clinical treatment of systemic lupus erythematosus.

Systemic lupus erythematosus;Clinical treatment;New progress

10.3969/j.issn.1007-614x.2015.7.4