韓福生，楊美娟(綜述)，付　濱※(審校)

(1.天津中醫(yī)藥大學研究生院，天津300073； 2.天津中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院腎病風濕科，天津 300150)

內(nèi)皮細胞損傷與心腎疾病相關(guān)性研究進展

韓福生1，楊美娟2(綜述)，付濱2※(審校)

(1.天津中醫(yī)藥大學研究生院，天津300073； 2.天津中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院腎病風濕科，天津 300150)

摘要：內(nèi)皮細胞損傷可促使動脈粥樣硬化和腎小球硬化的發(fā)生，內(nèi)皮細胞損傷后形成過氧化低密度脂蛋白，經(jīng)過一系列轉(zhuǎn)化，最終形成粥樣斑塊。此外，系膜細胞和平滑肌細胞有相類似的生理功能和組織學特點，因此，內(nèi)皮細胞的損傷與蛋白尿的發(fā)生密切相關(guān)，是腎小球硬化與動脈粥樣硬化的始動環(huán)節(jié)；而兩者機制的相似性也為尋找心腎疾病新的治療靶點提供了線索和依據(jù)。

關(guān)鍵詞：內(nèi)皮細胞損傷；蛋白尿；動脈粥樣硬化；腎小球硬化

心血管疾病是危害人類健康的多因素疾病，其發(fā)病與年齡、吸煙、肥胖、高血壓、糖尿病等相關(guān)。近年來，蛋白尿作為其獨立危險因素，受到廣泛關(guān)注，作為腎臟損傷的標志之一，蛋白尿揭示疾病預后，暗示心血管疾病與腎臟疾病具有相關(guān)性。內(nèi)皮細胞電荷與機械屏障的損傷與蛋白尿發(fā)生密切相關(guān)；內(nèi)皮細胞損傷，進而發(fā)生免疫炎癥反應，導致系膜細胞及上皮細胞病變，影響腎小球供血、供氧，最終導致腎小球硬化[1]；內(nèi)皮細胞損傷后，導致脂蛋白進入內(nèi)皮下，形成過氧化低密度脂蛋白(overoxidation low density lipoprotein，OxLDL)，產(chǎn)生炎癥反應，最終形成動脈粥樣硬化?，F(xiàn)就動脈粥樣硬化與腎小球硬化之間相關(guān)性研究進行綜述。

1心腎疾病流行病學的相關(guān)性—蛋白尿

蛋白尿作為腎臟損傷的早期指標之一，提示腎臟濾過功能的下降。美國2000年啟動的腎臟早期評價計劃，3年后結(jié)果顯示，6071例被調(diào)查對象中，微量蛋白尿的檢出率為18.1%，其中89.1%～96.3%的患者篩查發(fā)現(xiàn)腎臟損傷[2]。2001年，荷蘭報道了預防腎臟和血管終末期疾病研究的結(jié)果，微量蛋白尿的檢出率為7.2%[3]。近年來，研究認為蛋白尿亦是預測心血管疾病發(fā)病率和病死率的危險因素，不僅表現(xiàn)在慢性腎臟病患者，在高血壓、糖尿病、心力衰竭患者，甚至普通人群亦有報道。一項囊括100萬受試者的薈萃分析顯示，慢性腎臟疾病早期和中期患者心血管疾病的發(fā)生率和病死率與腎功能進展無關(guān)，而與尿蛋白肌酐比值相關(guān)[4]。在高血壓患者中，蛋白尿陽性的患者比陰性患者發(fā)生缺血性心臟病的風險高出4倍[5]；在1型糖尿病患者中，這種風險更是高出9倍多[6]。預防腎臟和血管終末期疾病研究發(fā)現(xiàn)，尿蛋白陽性是預測心力衰竭患者預后的獨立指標，32%的按照紐約心臟病協(xié)會制訂的心功能分級標準評判其心功能分級為Ⅲ～Ⅳ級的病情穩(wěn)定的慢性心力衰竭患者存在蛋白尿[7]。在發(fā)病初期，對這些患者的蛋白尿進行干預，能夠保護其心血管系統(tǒng)[8]。即使尿蛋白排泄水平在生理情況下的普通人群中，也被認為是心血管疾病的危險因素，對于那些潛在的冠狀動脈疾病的個體，即使尿蛋白在正常范圍，其亦可增加心血管疾病的死亡風險[9]。冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)患者尿中的蛋白量與冠狀動脈狹窄程度及范圍相關(guān)，尿中蛋白的量越多，狹窄程度越重。Sukhija等[10]研究發(fā)現(xiàn)，在330例無糖尿病的冠心病患者中，蛋白尿陽性者冠狀動脈病變的程度更重；且冠狀動脈病變的支數(shù)隨著蛋白尿的量增加而增加[11]。將糖尿病患者按照冠狀動脈造影正常與否分為兩組，將這兩組患者進行雙變量Logistic回歸分析，結(jié)果表明，動脈粥樣硬化性血管疾病的獨立危險因素是尿蛋白，與血糖、血壓、血脂等因素無關(guān)[12]。

2內(nèi)皮細胞損傷與蛋白尿

在慢性腎臟疾病的進展過程中，蛋白尿作為一個腎臟病理學改變的監(jiān)測指標，可反映腎臟疾病嚴重程度并預測遠期的發(fā)展，其輕重程度揭示了慢性腎臟疾病患者的轉(zhuǎn)歸及預后。關(guān)于蛋白尿的發(fā)生機制，目前還未完全闡明。近幾年，足細胞的研究逐漸成為熱點，許多試驗證實了足細胞損傷能夠?qū)е碌鞍啄虻陌l(fā)生[13]，卻忽略了覆蓋于血管管腔表面的內(nèi)皮細胞。內(nèi)皮細胞處于腎小球最內(nèi)一層，是選擇性濾過功能的第一道防線，腎小球毛細血管襻內(nèi)皮細胞間有大量的50～100 nm 的篩塞，這些篩塞主要發(fā)揮超濾作用[14]。Rostgaard和Qvortrup[15]應用新型固定方法結(jié)合電子顯微鏡發(fā)現(xiàn)這些篩塞并不完全是空的，且存在大量篩塞(一種多糖蛋白復合物構(gòu)成的纖維狀結(jié)構(gòu))，能夠與血漿蛋白交換保持動力學平衡，為內(nèi)皮細胞電荷和相對分子質(zhì)量的篩選提供物質(zhì)基礎(chǔ)。內(nèi)皮細胞上的電荷丟失，可導致少量白蛋白漏出。以先兆子癇患者為例，光鏡下發(fā)現(xiàn)患者的腎小球毛細血管襻的內(nèi)皮細胞增生及腫脹程度輕重不一，輕者內(nèi)皮細胞成對，重者內(nèi)皮細胞堵塞毛細血管襻腔，也有部分患者出現(xiàn)內(nèi)皮細胞的空泡變性[16]。電鏡觀察發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細胞腫脹，腎小球內(nèi)皮細胞窗減少，足細胞病變僅為局限性足突融合[17]。因此，蛋白尿的發(fā)生與內(nèi)皮細胞損傷密切相關(guān)。

3內(nèi)皮細胞損傷與動脈粥樣硬化

內(nèi)皮細胞在某些因素(如：高血壓、血脂紊亂、吸煙、糖尿病等)侵襲下?lián)p傷，引起一系列反應(如一氧化氮合酶活性降低、血管壁滲透性升高、黏附分子及化學趨向物聚集)。在這些因素共同作用下，低密度脂蛋白透過內(nèi)皮細胞進入內(nèi)皮下，被蛋白聚糖捕獲并輕度氧化，成為OxLDL，對機體產(chǎn)生以下影響：①OxLDL作用于內(nèi)皮細胞，內(nèi)皮細胞發(fā)生炎癥反應，T淋巴細胞及單核細胞進入內(nèi)皮下，單核細胞在粒細胞集落刺激因子及巨噬細胞集落刺激因子的作用下變成巨噬細胞，巨噬細胞吞噬OxLDL形成泡沫細胞，在基質(zhì)金屬蛋白酶作用下形成脂類、細胞碎片、溶酶體酶類；②OxLDL刺激平滑肌細胞增殖，并遷移至內(nèi)膜下轉(zhuǎn)化為合成型，增殖成纖維斑塊和粥樣斑塊的主要成分，并分泌大量血小板衍生生長因子，進而刺激血管平滑肌增殖，最終形成粥樣斑塊的纖維帽；纖維帽與脂類、細胞碎片、溶酶體酶類共同構(gòu)成動脈粥樣斑塊[18]。全身免疫系統(tǒng)疾病患者，在疾病早期即可生成自身抗體，導致血脂代謝紊亂、血小板和血管發(fā)生病理改變及內(nèi)皮細胞損傷，從而發(fā)生嚴重的動脈粥樣硬化[19]。炎癥可造成內(nèi)皮細胞損傷，進而促成動脈粥樣硬化。內(nèi)皮細胞不僅存在于腎臟的微血管中，亦存在于全身的血管中，調(diào)節(jié)血管的舒張和收縮，是腎小球的機械屏障，同時也是全身血管的屏障。研究表明，先兆子癇患者內(nèi)皮細胞的損傷，不僅局限于腎小球，亦可出現(xiàn)全身內(nèi)皮細胞功能障礙和微血管?。划敾颊咧x紊亂時，血脂蛋白穿過受損的內(nèi)皮細胞滲透至內(nèi)膜下，引發(fā)炎癥反應，導致動脈粥樣硬化等心血管疾病的發(fā)生[20]。

4內(nèi)皮細胞損傷與腎小球硬化

腎臟微血管中的內(nèi)皮細胞，在免疫介導的炎性改變的作用下受到損害，使循環(huán)免疫復合物不斷沉積于腎小球系膜區(qū)和(或)內(nèi)皮下。免疫反應激活中性粒細胞[21]、單核-吞噬細胞[22]、腎小球固有細胞[23]、嗜酸粒細胞及血小板[24]等炎性細胞，使之釋放補體、凝血因子、中性蛋白酶、血管活性胺、生物活性肽、生物活性脂、活性氧和活性氮等炎性介質(zhì)，引發(fā)炎癥反應，造成腎小球硬化。

5腎小球硬化與動脈粥樣硬化

腎小球硬化與動脈粥樣硬化同是由內(nèi)皮細胞損傷啟動，同時，兩者具有相同的病理生理機制，同屬于免疫介導的炎癥反應，結(jié)構(gòu)上，腎小球的系膜細胞與心血管系統(tǒng)的平滑肌細胞具有相似性。

5.1腎小球硬化與動脈粥樣硬化同是免疫介導的炎癥反應

5.1.1腎小球硬化是免疫介導的炎癥反應大部分腎小球腎炎是免疫介導的炎癥疾病。學者們普遍認為，免疫機制是腎小球疾病的始發(fā)機制，而炎性介質(zhì)(細胞因子、補體、活性氧等)的參與，導致了腎小球損傷，最終發(fā)展為腎小球硬化。研究表明，中性粒細胞和內(nèi)皮細胞的黏附是腎小球硬化的重要階段，中性粒細胞和內(nèi)皮細胞的黏附是由細胞表面的黏附分子介導的，在病理條件下，中性粒細胞可釋放腫瘤壞死因子α、白細胞介素1等，引發(fā)缺血后炎癥反應；另外，炎性細胞因子能夠增加內(nèi)皮細胞及中性粒細胞表面黏附分子的表達，進而加重損傷；此外，黏附的中性粒細胞釋放的彈性蛋白酶能夠損傷內(nèi)皮細胞，終致腎小球硬化[25-26]。

5.1.2動脈粥樣硬化是免疫介導的炎癥反應病毒感染與心血管疾病患病率相關(guān)。大量橫斷面和病例對照研究證實，肺炎鏈球菌、幽門螺桿菌、巨細胞病毒、甲型肝炎病毒、1型和2型皰疹病毒感染者與動脈粥樣硬化之間存在關(guān)聯(lián)；幽門螺桿菌感染可促進動脈粥樣硬化[27]；巨細胞病毒感染可明顯增加冠心病的患病風險[28]；1型皰疹病毒可造成心血管疾病的早期損傷[29]；乙型肝炎病毒可致急性心肌梗死[30]；丙型肝炎患者發(fā)生動脈粥樣硬化的概率正逐漸上升[31]。以牙周炎為例，病毒能夠感染內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞和巨噬細胞，誘導產(chǎn)生前炎性細胞活素和趨化因子，進而形成泡沫細胞，最終形成動脈粥樣硬化[32]。在阿霉素誘導的腎病模型中，能夠保護足細胞免受炎癥的侵襲[33]。然而，慢性炎癥和免疫調(diào)節(jié)紊亂又可促進內(nèi)皮細胞損傷，是導致動脈粥樣硬化的關(guān)鍵因素[34]。因此，腎小球硬化與動脈粥樣硬化同是自身免疫介導的炎癥反應。

5.2系膜細胞與平滑肌細胞相似腎小球系膜細胞與血管平滑肌細胞相似[35]，兩者都具有共同的超微結(jié)構(gòu)、低密度脂蛋白受體[36-37]、生化特性、對血小板及巨噬細胞因子起反應的增生特性及收縮能力[36]。其次，兩者具有類似的組織學特點(節(jié)段性血清蛋白、脂質(zhì)沉積、巨噬細胞浸潤及泡沫細胞形成)。

5.3其他動脈硬化發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)(如高脂血癥、壓力負荷及細胞增殖)同時也存在于腎小球硬化[36]。增生的系膜細胞以及浸潤的巨噬細胞開始吞噬過氧化的脂蛋白，形成泡沫細胞，最終形成腎小球硬化[38]。腎小球系膜細胞和巨噬細胞的脂質(zhì)負荷細胞(泡沫細胞)的形成是腎小球硬化的特征之一[39]。因此，內(nèi)皮細胞共同存在于腎小球及全身血管中，慢性炎癥和免疫調(diào)節(jié)紊亂導致內(nèi)皮細胞損傷，內(nèi)皮細胞是腎小球的機械屏障，同時也是全身血管的屏障，當血脂紊亂時，引發(fā)一系列炎癥反應，導致心血管疾病的發(fā)生。在腎臟，循環(huán)免疫復合物不斷沉積于腎小球內(nèi)皮下，免疫反應激活一系列炎性介質(zhì)，引發(fā)炎癥反應造成腎小球硬化。

6小結(jié)

動脈粥樣硬化與腎小球硬化之間具有相似的病理生理機制，均屬于自身免疫介導的炎癥反應。因此，內(nèi)皮細胞的損傷，不僅造成腎小球硬化，出現(xiàn)蛋白尿，同時亦促成動脈粥樣硬化。相似的發(fā)病機制為治療提供了新的方向，心腦血管疾病是否需要借鑒腎臟疾病的治療指南，進行抗炎；而腎臟病是否要借鑒心腦血管病治療指南，進行降脂，均需要進行更深入的研究。

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Correlation between Endothelial Cell Injury and Cardiovascular and Glomerular Disease

HANFu-sheng1,YANGMei-juan2,FUBin2.

(1.TianjinUniversityofTraditionalChineseMedicineGraduateSchool，Tianjin300073，China； 2.DepartmentofNephrologyandRheumatism,theSecondAffiliatedHospitalofTianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine,Tianjin300150，China)

Abstract:Endothelial cell injury can promote the occurrence of atherosclerosis and glomerular sclerosis,since after endothelial cell injury overoxidized low density lipoprotein is formed which,through a series of transformation,develops into atheromatous plaque.In addition,mesangial cells and smooth muscle cells have similar physiological function and similar histological characteristics,therefore,endothelial cell injury is closely related to the occurrence of proteinuria,which is the initiation of glomerular sclerosis and atherosclerosis;and the similarity of the two mechanisms also provideds clues and basis for looking for the new therapeutic targets of heart kidney disease.

Key words:Endothelial cell injury； Proteinuria； Atherosclerosis； Glomerular sclerosis

收稿日期：2015-02-15修回日期：2015-05-31編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.23.015

中圖分類號：R543.5

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)23-4266-04