胡斯楞(綜述)，魏芳晶(審校)

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院保健中心，呼和浩特 010050)

G-CSF和IGF-1抑制病理性心室重構(gòu)及改善心功能的作用機(jī)制

胡斯楞△(綜述)，魏芳晶※(審校)

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院保健中心，呼和浩特 010050)

摘要：粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)和胰島素樣生長因子1(IGF-1)對心血管系統(tǒng)有保護(hù)作用。G-CSF通過趨化因子受體4(CXCR4)基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1介導(dǎo)的干細(xì)胞動員機(jī)制使骨髓干細(xì)胞“歸巢”至受損心肌組織，分化成有功能的心肌細(xì)胞，并與心肌細(xì)胞G-CSF受體結(jié)合激活酪氨酸蛋白激酶-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3信號通路實現(xiàn)心血管保護(hù)作用。IGF-1除有與G-CSF相似的干細(xì)胞動員作用外，還可通過磷脂酰肌醇3-激酶-絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(PI3K-Akt)信號通路抑制心肌梗死后病理性心室重構(gòu)，改善心功能。

關(guān)鍵詞：粒細(xì)胞集落刺激因子；基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1；胰島素樣生長因子1；心室重構(gòu)；心功能

隨著冠狀動脈介入、冠狀動脈旁路移植術(shù)等治療手段的發(fā)展和普及，急性心肌梗死(acute myocardial infraction，AMI)急性期的病死率較之前下降，但心肌梗死后存活患者存在持續(xù)的病理性心室重構(gòu)，并最終導(dǎo)致難治性心力衰竭。粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)和胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)有顯著抑制病理性心室重構(gòu)和改善心功能的作用。隨著G-CSF和IGF-1作用機(jī)制的揭示，其有望成為改善心肌梗死臨床預(yù)后的新途徑。現(xiàn)將從干/祖細(xì)胞動員、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、對糖代謝的影響等方面介紹G-CSF和IGF-1抑制病理性心室重構(gòu)和改善心功能的作用機(jī)制。

1G-CSF抑制心室重構(gòu)、改善心功能的作用機(jī)制

干/祖細(xì)胞動員學(xué)說和酪氨酸蛋白激酶-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3(Janus kinase-signal transducer and activator of transcription 3，JAK-STAT3)信號通路學(xué)說從不同角度闡述了G-CSF的心血管保護(hù)作用。

1.1干/祖細(xì)胞動員學(xué)說Orlic等[1]在2001年首次報道了G-CSF動員內(nèi)源性骨髓干/祖細(xì)胞釋放入周圍循環(huán)池，并隨血流“歸巢”至梗死的心肌組織，最終分化成為有功能的心肌細(xì)胞、毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、心臟成纖維細(xì)胞等，以修復(fù)受損的心肌組織，從而改善心肌梗死后的心功能。這種自體干細(xì)胞動員治療與以往的干細(xì)胞移植相比具有操作簡單、不需要干細(xì)胞供體、避免了傳染性疾病傳播和激活宿主免疫反應(yīng)等優(yōu)點，而最重要的是，被動員的干細(xì)胞可以分化成功能完整的心肌細(xì)胞。Orlic等[1]觀察到新生心肌細(xì)胞表達(dá)Connexin 43，提示新生心肌細(xì)胞不僅參與了心臟的機(jī)械活動，而且還能與相鄰的心肌細(xì)胞相偶聯(lián)完成心臟電活動。

干/祖細(xì)胞表面表達(dá)趨化因子受體4(C-X-C chemokine receptor 4，CXCR4)，而骨髓基質(zhì)表達(dá)其配體——基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1(stromal cell-derived factor 1，SDF-1)，其通過多種黏附分子將干細(xì)胞錨定在骨髓基質(zhì)中。生理狀態(tài)下，骨髓中發(fā)育成熟的細(xì)胞被源源不斷地釋放進(jìn)入外周循環(huán)，而干/祖細(xì)胞則被保留在骨髓中。G-CSF通過中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶及組織蛋白酶G降解SDF-1，并間接增加骨髓干/祖細(xì)胞表面CXCR4 的表達(dá)量，從而使大量高表達(dá)CXCR4的干/祖細(xì)胞脫離骨髓進(jìn)入外周循環(huán)。心肌發(fā)生缺血性損傷后高表達(dá)SDF-1[2]，進(jìn)而趨化循環(huán)中CXCR4陽性的干/祖細(xì)胞“歸巢”至梗死的心肌組織中，參與組織修復(fù)。骨髓造血干細(xì)胞可分化成心肌細(xì)胞，部分彌補(bǔ)因缺血壞死和凋亡造成的大量心肌細(xì)胞丟失所導(dǎo)致的心臟收縮功能減低和局限性心室壁變薄，而內(nèi)皮祖細(xì)胞可分化成毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加梗死周邊區(qū)域毛細(xì)血管密度，改善心肌微循環(huán)障礙。

1.2JAK-STAT3信號通路學(xué)說日本學(xué)者Harada等[3]從分子水平揭示了G-CSF的作用機(jī)制。心肌細(xì)胞表達(dá)G-CSF受體，G-CSF與G-CSF受體結(jié)合后激活下游的JAK-STAT3信號通路：①STAT3與細(xì)胞核內(nèi)特異性反應(yīng)元件結(jié)合促進(jìn)復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，促使抗凋亡蛋白Bcl-2及Bcl-xL表達(dá)，進(jìn)而減少心肌梗死后心肌細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡；②促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，增加梗死周邊區(qū)毛細(xì)血管密度，改善心肌微循環(huán)；③調(diào)控基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)[4]，加速梗死區(qū)域瘢痕愈合，抑制非梗死區(qū)域心肌間質(zhì)膠原纖維沉積；④調(diào)節(jié)線粒體膜滲透性、穩(wěn)定線粒體膜電位[5]，進(jìn)一步減少心肌細(xì)胞凋亡，增加ATP合成，改善心肌細(xì)胞能量代謝。STAT3通過激活蛋白激酶B-一氧化氮合酶信號通路增加一氧化氮的合成[6]，一氧化氮能保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能，擴(kuò)張血管，增加梗死區(qū)及周邊區(qū)的血流灌注。綜上所述，G-CSF通過減少心肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、抑制心肌間質(zhì)纖維化、增加新生毛細(xì)血管密度、增加一氧化氮合成、改善心肌細(xì)胞能量代謝等多條途徑抑制心肌梗死后心室不良重構(gòu)，進(jìn)而改善心功能。

1.3臨床研究AMI后，G-CSF是否能通過抑制心室重構(gòu)改善患者的臨床預(yù)后還存在爭議。

Achilli等[7]的研究共納入60例前壁心肌梗死伴左心室射血分?jǐn)?shù)≤45%，且發(fā)病后2～12 h內(nèi)成功開通阻塞血管者，其中治療組(n=30)給予G-CSF(15 μg/kg，每日2次)治療，連續(xù)5 d，隨后進(jìn)行為期3年的隨訪，隨訪結(jié)束時進(jìn)行增強(qiáng)對比磁共振檢查，治療組患者左心室舒張末期容積較安慰劑組(n=30)顯著減少[(170.1±8.1) mL比(197.2±8.9) mL]。

Hibbert等[8]的研究共納入86例患者，其中治療組患者(n=43)在發(fā)病3～4 d后給予G-CSF 10 μg/(kg·d)治療，連續(xù)4 d；對照組予以安慰劑治療。6個月后進(jìn)行放射性核素造影檢查發(fā)現(xiàn)，治療組左心室射血分?jǐn)?shù)較對照組(n=43)顯著降低 (40.8%比46.0%)，但心血管不良事件的發(fā)生率未增加。

Shim等[9]認(rèn)為，不同研究所采用的給藥劑量、給藥方式、給藥時間不同以及研究對象的性別、年齡的差異是導(dǎo)致G-CSF 干預(yù)治療效果不同的主要原因。有研究認(rèn)為，AMI發(fā)病后盡早給藥是發(fā)揮G-CSF抑制心室不良重構(gòu)，改善心功能的關(guān)鍵[1,9]，但另一些研究則認(rèn)為，發(fā)病5日后再進(jìn)行G-CSF干預(yù)才能最大程度地發(fā)揮抑制心室重構(gòu)，改善心功能的作用[10]，這可能是因為AMI發(fā)病早期心肌組織中SDF-1、G-CSF受體、血管內(nèi)皮生長因子等表達(dá)較低，隨著病程進(jìn)展，表達(dá)量增高。G-CSF與雌激素均可激活蛋白激酶B (protein kinase B，PKB/Akt)信號通路，產(chǎn)生心血管保護(hù)作用，這種協(xié)同作用可能與納入對象性別構(gòu)成比有關(guān)[11]。G-CSF對老年患者干/祖細(xì)胞的動員能力較年輕患者弱[12]，且老年患者基礎(chǔ)心肌細(xì)胞凋亡量較年輕患者高?？梢娂{入對象年齡對研究結(jié)果有影響。

2IGF-1抑制心室重構(gòu)、改善心功能的作用

IGF-1是胰島素家族的主要成員，其有促進(jìn)機(jī)體生長發(fā)育、調(diào)節(jié)糖代謝等多種生理作用。IGF-1與G-CSF有相似的心血管保護(hù)作用，作用機(jī)制也有相似之處。

2.1促進(jìn)干/祖細(xì)胞“歸巢”及增殖分化IGF-1與其受體(IGF-1 receptor，IGF-1R)結(jié)合后激活膜受體酪氨酸蛋白激酶(rat sarcoma-rapidly accelerated fibrosarcoma-mitogen activated protein kinases,Ras-Raf-MAPK)信號傳遞途徑促進(jìn)干細(xì)胞分化，并使多種類型的細(xì)胞從G0期進(jìn)入S期[13]。心肌干細(xì)胞表達(dá)IGF-1R，IGF-1與IGF-1R結(jié)合后促進(jìn)心肌干細(xì)胞增殖分化，進(jìn)而修復(fù)受損的心肌組織。

心肌組織缺血壞死后SDF-1的表達(dá)量顯著升高，趨化循環(huán)中少量干/祖細(xì)胞“歸巢”至受損心肌組織，但在這種情況下“歸巢”的干/祖細(xì)胞數(shù)量較少，修復(fù)缺血心肌組織的作用非常有限。IGF-1預(yù)處理可提高干/祖細(xì)胞CXCR4的表達(dá)，進(jìn)而增加“歸巢”干/祖細(xì)胞數(shù)量[14]，其中IGF-1預(yù)處理的內(nèi)皮祖細(xì)胞“歸巢”至心臟后分化成毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加梗死周邊區(qū)域毛細(xì)血管密度[15]。

2.2磷脂酰肌醇3-激酶-絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(phosphatidylinositide 3 kinases- protein kinase B，PI3K-Akt)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路IGF-1心血管保護(hù)作用的實現(xiàn)依賴于其受體下游多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活，而PI3K-Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路處于IGF-1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的核心位置。

IGF-1抑制心肌細(xì)胞凋亡。心肌細(xì)胞受到有害刺激后線粒體的功能及結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，促凋亡蛋白Bad和Bax的表達(dá)量升高，啟動細(xì)胞凋亡程序。IGF-1與心肌細(xì)胞表面的IGF-1R 結(jié)合激活PI3K-Akt和絲裂原活化蛋白激酶激酶-細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2(mitogen activated protein kinase kinase-extracellular signal regulated kinase 1/2，MAPK-ERK1/2)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制Bad蛋白的過度表達(dá)，增加抗凋亡蛋白Bcl-x和Bcl-xL的表達(dá)，進(jìn)而減少心肌細(xì)胞凋亡[16]。

IGF-1改善心肌能量代謝。磷酸肌酸作為主要的能源物質(zhì)在心肌細(xì)胞能量代謝中有重要作用， IGF-1通過激活PI3K-Akt 信號通路增加肌酸合成，并促進(jìn)肌酸轉(zhuǎn)運(yùn)體基因表達(dá)的上升[17]，從而增加心肌細(xì)胞攝取肌酸，進(jìn)而改善心肌細(xì)胞能量代謝。IGF-1還可通過穩(wěn)定線粒體膜電位、恢復(fù)線粒體Na+-Ca2+交換體功能，增加ATP合成，改善缺血心肌細(xì)胞能量供應(yīng)。

IGF-1增加一氧化氮的合成。IGF-1與胰島素受體(insulin receptor，IR)或IGF-1R/IR雜合受體結(jié)合，激活下游的 PI3K-Akt信號通路，Akt進(jìn)一步磷酸化內(nèi)皮型一氧化氮合成酶，被磷酸化的內(nèi)皮型一氧化氮合酶催化L-精氨酸向L-瓜氨酸轉(zhuǎn)化，此過程需要還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide pohosphate，NADPH)傳遞電子，最終使一氧化氮合成增加[18]。

IGF-1可抑制心肌纖維化，促進(jìn)新生毛細(xì)血管形成。IGF-1 激活PI3K-Akt信號通路負(fù)向調(diào)控主導(dǎo)細(xì)胞增殖的MAPK，進(jìn)而減少心肌病理性組織增生和膠原纖維沉積[19]。IGF-1還可促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，從而增加心肌毛細(xì)血管密度[18]。

2.3臨床研究報道稱，IGF-1基礎(chǔ)水平低的個體心血管不良事件的發(fā)生率高，而IGF-1基礎(chǔ)水平高的個體發(fā)生AMI的危險減少56%，發(fā)生急性冠狀動脈綜合征的危險減少45%，并認(rèn)為IGF-1可能通過動員干/祖細(xì)胞、增加一氧化氮合成、保護(hù)血管內(nèi)皮、抑制炎癥反應(yīng)等途徑發(fā)揮心血管保護(hù)作用[20]。張明和王曉華[21]選取了64例因AMI入院的患者，并檢測了其血清IGF-1的水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AMI患者發(fā)病后48 h和72 h總IGF-1的水平與發(fā)病后1周時左心室射血分?jǐn)?shù)呈正相關(guān)，與左心室舒張末徑呈負(fù)相關(guān)。認(rèn)為這可能與IGF-1抑制心肌細(xì)胞凋亡、增強(qiáng)心肌細(xì)胞存活能力、調(diào)節(jié)膠原纖維合成等有關(guān)。

IGF-1無組織選擇性，廣泛作用于全身各臟器，長期應(yīng)用可能會導(dǎo)致身體多個臟器的組織細(xì)胞增生、分化，有潛在致癌危險。臨床研究已證實了IGF-1短期應(yīng)用的安全性，但有可能會出現(xiàn)低血糖、頭痛、肌痛等不良反應(yīng)[22]。而Koudstaal等[23]發(fā)明的智能水凝膠IGF-1持續(xù)給藥系統(tǒng)為 IGF-1的靶向治療提供了可能。

3G-CSF和IGF-1與糖代謝

G-CSF和 IGF-1對糖代謝有多種影響。G-CSF動員骨髓干細(xì)胞至受損胰腺，并促使其向胰島β細(xì)胞分化，進(jìn)而改善胰島功能以利于血糖控制[24-25]，而體內(nèi)高血糖環(huán)境會減弱G-CSF 修復(fù)胰島細(xì)胞的作用。IGF-1與IR和IGF-1R/IR雜合受體均可結(jié)合，但對雜合受體的親和力高于IR，IGF-1與IR或IGF-1R/IR結(jié)合后激活胰島素受體后，通過PI3K-Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4攝取葡萄糖，進(jìn)而增加胰島素受體敏感性，改善胰島素抵抗。IGF還可負(fù)反饋抑制生長激素的分泌，進(jìn)而減少胰高血糖素的分泌，抑制血糖升高[26]。高血糖狀態(tài)可降低血IGF-1的水平，但其確切機(jī)制尚不完全清楚，可能與以下有關(guān)：高血糖抑制IGF-1 信使RNA的表達(dá)；減少IGF-1結(jié)合蛋白的生物合成，使IGF-1半衰期縮短，易于被排除體外；減弱生長激素對IGF-1的正向調(diào)節(jié)作用[27]。

4展望

目前國內(nèi)外關(guān)于G-CSF和IGF-1對心血管疾病作用的研究較多，部分多中心前瞻性臨床對照試驗結(jié)果已揭曉。G-CSF 和IGF-1有望成為繼血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑之后抑制心肌梗死后心室重構(gòu)及改善心功能的新途徑，但目前心肌梗死發(fā)生后給藥時機(jī)及給藥劑量尚無統(tǒng)一定論，有關(guān)G-CSF和IGF-1是否可改善胰島素抵抗合并AMI患者的臨床預(yù)后的報道較少見，這些問題還有待進(jìn)一步研究。

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Mechanisms of Granulocyte Colony Stimulating Factor and Insulin-like Growth Factor-1 Inhibition on Pathological Ventricular Remodeling and Improvement of Cardiac Function

HUSi-leng,WEIFang-jing.

(DepartmentofHealthCareCenter,AffiliatedHospitalofInnerMongoliaMedicalUniversity,Hohhot010050,China)

Abstract:Granulocyte colony stimulating factor(G-CSF)and insulin-like growth factor-1(IGF-1)have the effects of protecting cardiovascular system.G-CSF help myeloid stem cells ″homing″ to injured cardiac tissue by C-X-C chemokine receptor 4-stromal cell-derived factor 1 mediated stem cell mobilization and differentiation into functional cardiomyocytes,which then binds to the G-CSF receptor and activates Janus kinase-signal transducer and activator of transcription 3 (JAK-STAT3) signal pathway,and generates cardiovascular protective effects.IGF-1 has similar stem cells mobilizing function as G-CSF,and activates phosphatidyl inositide 3 kinases-protein kinase B(PI3K-Akt) signal pathway to ameliorate pathological post-myocardial infarction cardiac remodeling and improve the cardiac function.

Key words:Granulocyte colony stimulating factor； Stromal cell-derived factor 1; Insulin-like growth factor-1; Ventricular remodeling; Cardiac function

收稿日期：2015-03-10修回日期：2015-04-28編輯：辛欣

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.23.016

中圖分類號:R541.4

文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A

文章編號：1006-2084(2015)23-4269-04