張　霞(綜述),李學鋒(審校)

(聊城市東昌府區(qū)中醫(yī)院內科,山東 聊城 252027)

六種常用腫瘤標志物對肺癌的療效評估和預后

張霞※(綜述),李學鋒(審校)

(聊城市東昌府區(qū)中醫(yī)院內科,山東 聊城 252027)

摘要：血清腫瘤標志物在肺癌的早期診斷，病理分型，疾病分期等方面起著重要的作用。近年來隨著分子生物學、免疫學等現(xiàn)代醫(yī)學科學技術的發(fā)展，從分子水平研究肺癌的發(fā)生和演化，對肺癌發(fā)病機制的研究取得重大突破，為肺癌的生物學行為研究及防治提供可靠依據。常用的癌胚抗原等6種腫瘤標志物對肺癌患者的病情監(jiān)測、療效評價和預后判斷等方面的特異性和敏感性均有所不同，在臨床工作中的應用價值逐步受到重視。

關鍵詞：肺癌；腫瘤標志物；療效評估；預后

從20世紀90年代始，中國肺癌的發(fā)病率和病死率已經超過胃癌和肝癌，成為惡性腫瘤死因的第1位[1]。肺癌患者5年的生存率<15%，根據研究表明，其中轉移和復發(fā)是導致肺癌病死率高的主要原因[2]。目前對肺癌療效的評估主要依賴影像學檢查，在影像學未發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)和轉移的情況下，動態(tài)觀察腫瘤標志物的變化可以為臨床醫(yī)師下一步診療方案的實施及何種治療方案的選擇提供幫助，并有利于對患者預后的判斷。一般而言，腫瘤標志物主要是指在腫瘤的發(fā)生、生長過程中，由癌細胞所產生和分泌并釋放到血液、體液、組織中的一類物質，其在腫瘤患者體內的水平明顯高于健康人。一種好的腫瘤標志物不但有助于癌癥的早期診斷，病理類型的判斷和癌癥分期，而且能夠評估治療效果和預后，從而指導個體化治療?，F(xiàn)對應用于臨床的6種肺癌血清腫瘤標志物，包括癌胚抗原(carcinoma embryonic antigen，CEA)、糖類抗原125(carbohydrate antigen-125，CA125)、糖類抗原15-3(carbohydrate antigen-15-3,CA15-3)、細胞角蛋白19片段(cytokeratin 19 fragment,CYFRA21-1)、神經元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)和鱗狀細胞癌相關抗原(squamous cell carcinoma associated antigen，SCC)進行綜述。

1CEA

CEA 于1965年首先在結腸癌患者的血清中被發(fā)現(xiàn)，是一種酸性糖蛋白，胚胎期在小腸、肝臟、胰腺合成，正常成年人血清CEA水平極低。起初發(fā)現(xiàn)時，被認為是結腸癌的標志物，后來在胰腺癌、胃癌、乳腺癌等腫瘤中也有較高表達。CEA與肺癌關系密切，不僅有助于肺癌的診斷，也可預測預后及遠期生存。既往有關癌胚抗原與肺癌預后的研究，都是在小范圍的人群中進行。為了得到更可靠的數據，Okada等[3]對1000例Ⅰ期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者術前和術后的血清CEA水平進行了研究，比較術后CEA水平，降至正常值組與高水平組的5年生存率分別為62.6%和35.2%；多因素分析表明，術前、術后的CEA水平均是獨立的預后因素；術后CEA水平降至正常為生存的有利因素，對于術后CEA仍為高水平者需密切隨訪，提示預后不良。

對于不可手術切除的晚期NSCLC患者，治療前CEA血清濃度的升高也預示著較短的生存期。Arrieta等[4]認為，高水平的CEA已經是NSCLC復發(fā)和生存的獨立預后因素，其作為治療應答的預測性標志物還沒有被廣泛使用。在對180例晚期NSCLC患者的研究中發(fā)現(xiàn)，CEA水平在治療中14%的降幅預示著較好的治療反應。Cedrés等[5]對277例NSCLC患者的回顧性研究，多變量分析顯示組織學類型、臨床分期及高水平的血清CEA均預示著預后不良，特別是在Ⅲ～Ⅳ期患者相關性較大。

此外，對晚期腦轉移肺癌患者，CEA的升高也是其預后不良的因素。Lee等[6]回顧性分析了227例Ⅳ期NSCLC患者，研究腫瘤標志物和腫瘤轉移之間的關系,發(fā)現(xiàn)治療前血清CEA水平與晚期腦轉移密切相關，警惕臨床醫(yī)師需更嚴密地觀察高CEA患者遠處轉移的風險。

2CA125

CA125最初被認為是卵巢癌特異性的腫瘤標志物，屬于糖類抗原的一種，為1983年Bast等[7]在實驗中得到的一種單克隆抗體，該抗體所識別的抗原命名為CA125。血清CA125的半衰期很短，因此所測結果可以更早反映腫瘤的變化狀態(tài)。

1990年由Kimura等[8]最早提出血清CA125水平與肺癌患者的嚴重程度和生存期有關。大多數CA125水平升高的患者為晚期NSCLC(Ⅲ或Ⅳ期)，其生存期較CA125水平正常者明顯縮短。因此認為，CA125是關系疾病程度及生存期長短的有效預測因子。NSCLC患者血清CA125水平已被證實與TNM分期、組織學類型和生存率有關，Diez等[9]進行了關于術前血清CA125水平與NSCLC患者預后關系的研究。血清CA125水平采用固態(tài)酶免疫檢測法測定，共137例NSCLC患者入組。術前CA125水平高于15 000 U/L的患者復發(fā)可能性升高了3.25倍，死亡風險增加4.27倍，且治療后 36個月無瘤生存期顯著低(67%比20%,P<0.001；64%比13%,P<0.001)。多元回歸分析結果表明，血清CA125是非小細胞肺癌生存的獨立預后因素，術前CA125水平與生存呈負相關。

胡艷萍等[10]研究了66例晚期NSCLC，測定治療前CA125水平(臨界值為35 000 U/L)，進行放化療等抗腫瘤后觀察其預后。研究發(fā)現(xiàn)，CA125可作為晚期NSCLC的獨立預后指標。Ando等[11]也得到了與上述相同的結論，若聯(lián)合CA211水平升高，晚期NSCLC預后更差。

3CA153

CA153是乳腺細胞上皮表面糖蛋白的變異體，觀察發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者的CA153水平明顯升高，其水平的變化與治療效果密切相關，是乳腺癌患者診斷和監(jiān)測術后復發(fā)、觀察療效的最佳指標[12]。血清CA153亦存在肺癌患者，特別是肺腺癌患者，并且CA153在肺腺癌的靈敏度高于血清CEA，特異度也達到了88%，其在肺腺癌中的診斷作用優(yōu)于CEA，差異有統(tǒng)計學意義[13]。Violas等[14]研究發(fā)現(xiàn)肺癌患者，特別是肺腺癌化療后的血清中CA153水平降低，可用于判斷肺癌化療效果，可在一定程度上指導治療。

4CYFRA21-1

細胞角蛋白是細胞體的中間絲，根據其分子質量和等電點不同可分為20種不同類型，其中，細胞角蛋白19片段在肺癌診斷中有很大的價值，是NSCLC的重要標志物。CYFRA 21-1 與CEA聯(lián)合應用，診斷NSCLC的準確度已可達到81%，且臨床分期越高，診斷靈敏度越高。CYFRA 21-1不僅可以用于肺癌的診斷，也可用于指導治療。由于CYFRA 21-1與腫瘤大小和臨床分期相關，表明CYFRA 21-1有助于評估不同患者的治療效果，指導個性化治療[15]。

文獻報道[16]在IASLC分期委員會18 198例手術病理分期中，Ⅰ期NSCLC患者5年生存率在58%～77%，仍有部分早期發(fā)現(xiàn)的NSCLC患者具有較短的生存期。越來越多的研究開始重視高風險因素在NSCLC患者預后中的作用，Mizuguchi等[17]研究涉及137例Ⅰ期手術完全切除NSCLC患者，通過受試者工作特征曲線確定CYFRA 21-1的預后值為3.2 μg/L。多變量分析顯示，年齡、體能狀態(tài)、淋巴管浸潤和CYFRA 21-1是獨立的預后因素。對CYFRA 21-1陽性的患者需考慮新輔助和輔助化療的必要性。

Pang等[18]共對276例術后Ⅰ～Ⅳ期NSCLC患者進行回顧性分析，分別測定CYFRA 21-1、CEA、NSE、CA125和CA19-9 腫瘤標志物在化療2個周期前后的數值。受試者工作特征曲線分析表明，CYFRA 21-1是最敏感的預測化療反應的腫瘤標志物，可用于預測NSCLC患者對不同化療方案的反應，指導治療。同樣，Wang等[19]研究腫瘤標志物對NSCLC患者放化療的預測作用中發(fā)現(xiàn)，血清CYFRA 21-1高的患者完全緩解率和部分緩解率均較低，CYFRA 21-1可成為NSCLC患者放化療療效的可靠預測指標。

Bastawisy等[20]作了一個有關晚期NSCLC的前瞻性病例對照研究，發(fā)現(xiàn)高水平的CYFRA 21-1生存期明顯少于肺部良性疾病組，可把CYFRA 21-1看作為晚期NSCLC潛在的預后標志物。為了得到大規(guī)模臨床研究數據，進一步證實以上結果，Pujol等[21]對2063例NSCLC患者進行Meta分析時得出結論，不管治療方法如何，治療前高水平的CYFRA21-1均可作為NSCLC預后不良的獨立因素之一。

5NSE

NSE是一種酸性蛋白酶，高濃度存在于神經細胞和神經內分泌細胞以及這些細胞所引發(fā)的腫瘤細胞中，是神經內分泌腫瘤的特異性標志，如神經母細胞瘤、甲狀腺髓質癌和小細胞肺癌等。小細胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)作為一種惡性程度高的神經內分泌腫瘤，可存在NSE的過量表達。NSE作為SCLC最有價值的血清腫瘤標志物之一，其靈敏度可達 40%～70%，特異度可達65%～80%。不僅如此，血清NSE水平的升高可對肺癌，尤其是SCLC的治療效果和預后起到預測作用。

Bonner等[22]對關于NSE的水平與SCLC的預后相關性進行研究，共入組121例(71例廣泛期SCLC和50例局限期SCLC)肺癌患者，經過4～6個周期依托泊苷和順鉑的化學治療，多因素分析表明治療前和治療后NSE水平分別為疾病進展時間和生存的獨立預測因子。Ando等[23]對57例SCLC患者的研究顯示，NSE與CYFRA 21-1均是SCLC患者的預后不良因素，而且兩者均升高的患者較僅NSE升高的患者死亡風險比例明顯升高。為了得到更有說服力的數據，Zhao等[24]通過文獻檢索、數據收集和統(tǒng)計分析等方式篩選了11個合格的研究，其中包括3497例 SCLC患者和3344例對照組進行分析，得出結論：高水平NSE組總生存時間是低水平組的1.74倍(95%CI1.14～2.65，P=0.01)。因此，高水平的NSE提示SCLC患者預后不佳。綜上表明，NSE對SCLC患者可以觀察療效和提示預后的作用。

NSE對SCLC患者的作用已得到肯定，Shibayama等[25]在研究NSE對NSCLC臨床意義中發(fā)現(xiàn)，在接受化療的NSCLC患者中，NSE水平升高組的完全緩解率(18.5%比61.7%,P<0.001)、中位生存期(10.5個月比21.3個月,P=0.003)和5年生存率(3.7% 比27.5%,P=0.003)均顯著低于正常組，結果顯示NSE水平的升高是決定預后因素之一，提示預后不良和較短的生存期。Yu等[26]將481例NSCLC患者納入研究，統(tǒng)計術前NSE血清水平與無病生存時間、總生存時間等的關系。結果提示，NSE升高組的總生存時間明顯短于正常組，高水平的NSE和臨床分期晚為預后差的因素。然而，Yan等[27]最新做出的一個薈萃分析，共8個合格研究包括2389例NSCLC患者，未能發(fā)現(xiàn)NSE在NSCLC中的預后價值(HR=1.17,95%CI0.95～1.44,P=0.14)。因此，NSE對NSCLC的預測和預后的作用仍具有爭議，需要進一步的研究。

6SCC-Ag

SCC-Ag是腫瘤相關抗原(TA-4)的提純成分，具有較強的抗原表達能力,最早由Kato和Torigoe[28]從子宮頸鱗癌中分離。此后的研究發(fā)現(xiàn)，SCC在正常的鱗狀上皮細胞內也存在，隨著鱗狀上皮細胞的增殖(惡性)而釋放入血。異常升高可見于宮頸鱗癌、食管鱗狀上皮癌、口腔鱗狀上皮癌、肺鱗癌等，可見SCC是鱗狀上皮癌的重要腫瘤標志物。Vassilakopoulos等[29]對100例NSCLC手術患者和健康組對照研究發(fā)現(xiàn)，無論是術前還是術后，SCC減少均具有預后意義，盡管次于疾病分期和年齡因素。

Kagohashi 等[30]研究發(fā)現(xiàn)，因為SCC的半衰期較短，在腫瘤切除術后1～3 d內開始下降，因此常在臨床診斷復發(fā)或轉移前出現(xiàn)SCC水平的升高。同時，術后SCC下降的患者3年生存率明顯高于術后升高者。經過抗腫瘤治療的患者，若腫瘤的縮小治療有效，SCC血清濃度可出現(xiàn)明顯下降。因此，SCC在監(jiān)測肺癌治療效果與預后診斷方面有較大價值。

7小結

因為腫瘤標志物臨床操作簡單，特異性和敏感性均較高，經濟可以普遍接受，作為一種方便快捷的診斷方法，其臨床價值日益受到人們的關注。現(xiàn)在對于肺癌的腫瘤標志物的研究已經不僅僅停留在找出具有診斷價值的標志物，更多的研究傾向于發(fā)現(xiàn)腫瘤標志物在臨床分析癌癥的病程進展、指導下一步治療、治療方案的選擇及判斷預后中的作用。但是，目前的研究結果多為小規(guī)模的試驗，對于腫瘤標志物在肺癌預后及復發(fā)中的作用，還需要大規(guī)模的臨床試驗數據予以支持。

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Evaluation and Prognosis of Six Commonly Used Tumor Markers for Lung Cancer

ZHANGXia,LIXue-feng.

(DepartmentofInternalMedicine,LiaochengCityDongchangfuDistrictHospitalofTraditionalChineseMedicine，Liaocheng252027,China)

Abstract：Serum tumor markers play an important role in early diagnosis,pathologic categorization,and staging of lung cancer.With the development of modern medical science and technology,such as molecular biology,immunology etc.,studying the occurrence and evolution of lung cancer at the molecular level becomes possible,and major breakthroughs have been made in the research of the pathogenesis of lung cancer,which provides a reliable basis for the prevention and control of the biological behavior of lung cancer.Six commonly used tumor markers including carcinoma embrgonic antigen have been paid more and more attention in the clinical practice,which have different sensitivity and specificity in condition monitoring,therapeutic effect evaluation and prognosis of lung cancer patients.

Key words:Lung cancer; Tumor markers; Efficacy assessment; Prognosis

收稿日期：2014-11-17修回日期：2015-04-27編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.23.023

中圖分類號：R734.2

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)23-4288-04