牟佳威(綜述),張慧娟(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，哈爾濱 150001)

Chemerin在糖尿病微血管病變中的研究進展

牟佳威△(綜述),張慧娟※(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，哈爾濱 150001)

摘要：Chemerin作為一種新確認的脂肪細胞因子參與機體的多種代謝反應(yīng)。糖尿病微血管病變主要包括糖尿病腎病及糖尿病視網(wǎng)膜病變，是糖尿病的嚴重并發(fā)癥，已成為威脅公眾健康的重大問題之一。近日有研究指出新型脂肪細胞因子chemerin可能與糖尿病及其并發(fā)癥有關(guān)，可通過多種途徑參與并導致糖尿病腎病及糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生、發(fā)展。探討chemerin與糖尿病及糖尿病微血管并發(fā)癥的關(guān)系，旨在為糖尿病及糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)病機制及早期預(yù)防提供新的理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：糖尿??；微血管病變；Chemerin

脂肪因子chemerin是2007年新確認的脂肪細胞因子，通過自分泌及旁分泌的方式參與機體的免疫應(yīng)答及相關(guān)炎癥反應(yīng)[1-2]。其在糖尿病及糖尿病微血管病變發(fā)病機制中的研究越來越受到人們的重視。糖尿病微血管病變是糖尿病常見而嚴重的并發(fā)癥，臨床上常以糖尿病性腎病和糖尿病性視網(wǎng)膜病變?yōu)榉从程悄虿∥⒀懿∽兊闹饕∽儾课?。糖尿病腎病是指由糖尿病引起的腎臟代謝異常，從而導致腎小球硬化、胞外基質(zhì)增生，而后導致腎小球的高濾過和蛋白尿，最后進展為慢性腎功能不全。糖尿病微血管病變的患者中存在著微循環(huán)障礙，主要體現(xiàn)在血液理化特性改變、微血流紊亂、微血管形態(tài)改變而出現(xiàn)的血液高凝、高聚集及高黏滯狀態(tài)，使其成為導致糖尿病微血管病變的重要機制。現(xiàn)分別從體外實驗及體內(nèi)實驗兩方面探討chemerin與糖尿病及糖尿病微血管病變的關(guān)系，并就近年來Chemerin在糖尿病及糖尿病微血管病變中的研究進展進行綜述。

1Chemerin的概述

脂肪因子chemerin是一種具有趨化作用的脂肪細胞因子。人類chemerin先以一個含有163個氨基酸殘基的蛋白質(zhì)的非活性前體的形式被分泌，即prochemerin。低活性的proche-merin需經(jīng)胞外絲氨酸蛋白酶切除其羧基末端的部分氨基酸后才能轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘腸hemerin。Chemerin在人體的脂肪組織、肝臟、肺、胰腺、卵巢、腎上腺、胎盤及皮膚等多種臟器和組織中均有表達，但主要在白色脂肪組織、肺臟及肝臟中表達[3-6]。目前研究證實，由脂肪細胞分泌的chemerin以自分泌的方式作用于自身受體ChemR23，促進脂肪細胞分化及葡萄糖轉(zhuǎn)運，并可通過旁分泌途徑作用于炎性細胞(如巨噬細胞)，參與免疫應(yīng)答及相關(guān)炎癥反應(yīng)[1-2]。在炎癥早期，多形核白細胞出現(xiàn)在炎癥組織中的時間較巨噬細胞及樹突狀細胞出現(xiàn)在炎癥組織中的時間早。研究表明，chemerin前體可由多形核白細胞釋放的蛋白酶活化，提示chemerin可能產(chǎn)生于炎癥早期[2]。Chemerin作為趨化因子能趨使表達有chemerin受體ChemR23的炎性細胞向炎癥反應(yīng)部位聚集，后通過chemerin與chemerin的受體ChemR23之間的相互作用，在炎癥反應(yīng)及免疫應(yīng)答過程中起重要作用[2]。

2Chemerin與糖尿病

chemerin參與糖尿病發(fā)生發(fā)展的具體機制尚未完全明確，而目前研究結(jié)果存在不同結(jié)論。Bozaoglu等[7]研究表明，chemerin在糖尿病動物腸系膜脂肪組織中的表達量較正常血糖對照組顯著升高，且血漿chemerin水平與空腹血糖值、空腹血漿胰島素水平及體質(zhì)指數(shù)呈正相關(guān)。Ernst等[8]研究結(jié)果顯示，與正常對照組相比，血清chemerin水平在肥胖小鼠或糖尿病小鼠模型中明顯升高，同時chemerin及其受體ChemR23、趨化因子受體2及G偶聯(lián)蛋白受體2在肥胖小鼠或糖尿病小鼠的白脂肪組織、肝臟組織和骨骼肌中與正常對照組相比均發(fā)生改變。給予外源性的chemerin能夠使肥胖小鼠或糖尿病小鼠的糖耐量異常程度加重，但與正常糖耐量的小鼠相比，以上作用對其無影響[8]。而與動物實驗不同，在相關(guān)的臨床試驗研究中，Bozaoglu等[7]發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，2型糖尿病患者中血清chemerin水平無明顯變化；而在糖耐量正常組中，與體質(zhì)指數(shù)<25 kg/m2組相比，體質(zhì)指數(shù)>30 kg/m2組血清chemerin水平顯著升高。肥胖、高血壓等代謝綜合征的指標可能與血清chemerin水平相關(guān)。國內(nèi)研究顯示，在40例正常人和40例新診斷的2型糖尿病患者中，血漿chemerin水平差異無統(tǒng)計學意義，但在正常對照組中，女性較男性有較高的血漿chemerin水平，而血漿chemerin水平與肥胖、血壓呈正相關(guān)[9]。與上述臨床研究不同的是，Tonjes等[10]的研究結(jié)果表明，與正常對照組相比，2型糖尿病患者組血清chemerin水平顯著升高。Yu等[11]的研究將81例新診斷的肥胖2型糖尿病患者隨機分為二甲雙胍治療組(41例)和吡格列酮治療組(40例)，79例無2型糖尿病者作為正常對照組，結(jié)果顯示，與正常對照組相比，2型糖尿病患者血清水平顯著升高，經(jīng)二甲雙胍和吡格列酮治療后，血清chemerin水平明顯降低。另一研究將受試者分為正常對照組、2型糖尿病組、2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝組,每組40例,結(jié)果在2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝組和2型糖尿病組chemerin水平均高于正常對照組，結(jié)果顯示血清chemerin水平與空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、空腹胰島素及血脂水平、體質(zhì)指數(shù)、腰臀比有關(guān)，且呈正相關(guān)[12]。另有一項研究結(jié)果顯示，與正常對照組相比，2型糖尿病患者組血清chemerin水平明顯降低，而與代謝綜合征患者組相比，仍顯示同樣的結(jié)果[13]。上述研究結(jié)果的不同可能與患者的患病時間及程度不同有關(guān)。明確chemerin與糖尿病的相互作用，對糖尿病的治療具有重要的指導意義。

3Chemerin與微血管病變

3.1Chemerin與糖尿病腎病糖尿病腎病是糖尿病常見而嚴重的慢性并發(fā)癥之一。糖尿病腎病是指由糖尿病代謝異常所致的腎小球硬化、基膜增厚，以及系膜擴張、胞外基質(zhì)增生，導致腎小球的高濾過和蛋白尿，最后進展為慢性腎功能不全。糖尿病病程>10年的患者，合并糖尿病腎病者約為50%，且糖尿病腎病在新增終末期腎病中的比例越來越高[14-15]。近年來，chemerin在糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥中發(fā)揮的生物學效應(yīng)越來越受到人們的關(guān)注。相關(guān)動物實驗研究表明，與正常大鼠相比，糖尿病大鼠腎臟中chemerin的表達水平顯著增高，并且chemerin的mRNA的表達還與炎癥、纖維化因子包括轉(zhuǎn)化生長因子β1、組織生長因子、腫瘤壞死因子α和細胞間黏附分子1等呈正相關(guān)，這就意味著在糖尿病腎病的發(fā)病過程中，chemerin可能起著重要的作用，同時chemerin還可能與炎癥反應(yīng)及纖維化有關(guān)[16]。在相關(guān)的臨床試驗研究中顯示，與正常對照組相比，2型糖尿病患者血清chemerin水平與體質(zhì)指數(shù)、收縮壓、C反應(yīng)蛋白、血尿素氮、血肌酐和三酰甘油及年齡呈顯著正相關(guān),而與內(nèi)生肌酐清除率呈顯著負相關(guān)[16]。有研究提示chemerin與腎功能有一定相關(guān)性，與正常對照組及糖尿病非合并腎功能不全的患者組相比，腎功能不全的2型糖尿病患者組血清chemerin水平明顯升高，且最新研究表明，糖尿病患者血chemerin水平與大量蛋白尿呈正相關(guān)[17]。Rutkowski等[18]研究顯示，腎臟移植可使血清chemerin水平降低，同時血清肌酐、尿素氮、磷酸鹽及C反應(yīng)蛋白水平均降低，而腎小球濾過率、鈣及血紅蛋白顯著增加，相關(guān)分析表明，血清chemerin水平與肌酸酐、磷鹽濃度呈正相關(guān)，而與腎小球濾過率呈負相關(guān)，在終末期腎病患者腎臟移植術(shù)3個月后血清chemerin水平恢復正常，這一研究提示血清chemerin水平與腎臟功能有關(guān)。同時認為最有可能導致終末期腎病患者血清chemerin水平增加的原因是腎臟濾過功能不足或腎臟功能退化導致腎臟對chemerin清除不足，在腎移植術(shù)成功后，新移植的腎臟可以使chemerin的清除率提高，從而使血清chemerin水平降低。Yamamoto等[19]研究證明，腎功能不全透析的患者血清chemerin水平升高，且在chemerin水平增加的慢性腎臟病患者中，chemerin與C反應(yīng)蛋白、三酰甘油、膽固醇、胰島素水平呈正相關(guān)，而與腎小球濾過率呈負相關(guān)，提示在慢性腎臟病患者循環(huán)中chemerin水平的增加與胰島素抵抗有明顯相關(guān)性。另外，Pfau等[20]試驗證實，在慢性血液透析的患者中chemerin水平與腎小球濾過率呈負相關(guān)，在有慢性腎疾病的血液透析患者中循環(huán)chemerin水平比正常組高出2倍，而且血液透析是血清chemerin水平的獨立變量。Pfau等[20]和De Palma等[21]的研究也表明，chemerin及其受體在狼瘡腎炎患者腎臟中具有募集樹突細胞的作用，同時，腎功能的標志指標與循環(huán)chemerin水平是獨立相關(guān)的[21]。Lehrke等[22]研究發(fā)現(xiàn)，chemerin水平與高敏C反應(yīng)蛋白、白細胞介素6、腫瘤壞死因子α等炎性標志物有明顯相關(guān)性。上述研究提示chemerin與糖尿病腎病存在明顯相關(guān)性。

3.2Chemerin與糖尿病視網(wǎng)膜病變糖尿病視網(wǎng)膜病變是一種具有特異性改變的眼底病變，是糖尿病的嚴重微血管并發(fā)癥之一，同時也是導致糖尿病患者失明的最主要原因。糖尿病視網(wǎng)膜病變不僅是微血管病變，也是神經(jīng)疾病。糖尿病增加了谷氨酸含量致鈣內(nèi)流，從而導致氧化應(yīng)激的產(chǎn)生，促使神經(jīng)膠質(zhì)細胞及神經(jīng)細胞的死亡。特別是在有斑點出血的患者中，神經(jīng)膠質(zhì)細胞的死亡可使內(nèi)皮損傷加重、血管通透性增加，最終導致視力喪失[23]。根據(jù)有無新生血管的生成將糖尿病視網(wǎng)膜病變分為非增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變和增殖性糖尿病視網(wǎng)膜性病變。Shen等[24]在體外研究證明，chemerin能誘導血管內(nèi)皮細胞活性氧的產(chǎn)生，從而加劇了氧化應(yīng)激的作用，使chemerin作用于內(nèi)皮細胞，發(fā)現(xiàn)chemerin可促使內(nèi)皮細胞的增殖及氧化，給予抗氧化劑后上述改變消失。Dong等[25]研究證實，氧化應(yīng)激可促進血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)誘導的新生血管生成，抗氧化劑干預(yù)可減少此作用。國外研究已經(jīng)證明，與正常對照組相比，增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的視網(wǎng)膜及玻璃體VEGF水平和表達顯著增加[26-27]，并且VEGF對視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞的增殖及遷移具有強烈的刺激作用，從而促使新生血管形成，最終導致一系列相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展，提示VEGF在增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變中有重要作用。Nakao[28]研究顯示，新生血管的生成是一個炎性疾病的過程，白細胞浸潤是一個重要步驟，不同研究表明，白細胞滲透到視網(wǎng)膜是導致新生血管生成的一個先決條件，包括糖尿病視網(wǎng)膜病變。在小鼠視網(wǎng)膜病變模型中，抗VEGF的治療阻止了白細胞的浸潤以及再進入視網(wǎng)膜，治療后使血管收縮以達到抗炎的目的。Bozaoqlu等[29]完成的臨床試驗有1354例墨西哥人參與，個人被隨機抽樣不考慮表型或病情。該研究結(jié)果首次證明，血清chemerin水平具有高度的遺傳性，同時能夠刺激血管再生。在人類內(nèi)皮細胞功能血管再生實驗中表明，chemerin能夠介導新生血管的生成，并且其作用機制與VEGF的作用相似。臨床試驗中選取2型糖尿病患者200例，根據(jù)相關(guān)檢查結(jié)果將200例患者分為糖尿病對照組(n=98)、增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變組(n=19)、非增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變組(n=83)。研究結(jié)果顯示，與糖尿病對照組相比，增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變組患者chemerin水平顯著增高，與糖尿病對照組相比，非增殖型糖尿病組患者chemerin水平有上升趨勢，與此同時chemerin的水平還與患者糖尿病的病程的長短、胰島素抵抗指數(shù)、血高敏C反應(yīng)蛋白相關(guān)[30]。因此Chemerin的表達可能對糖尿病視網(wǎng)膜病變的病情發(fā)展的檢測有一定的意義，為糖尿病視網(wǎng)膜病變的治療提供了新靶點。

4展望

糖尿病及其微血管病變的發(fā)生、發(fā)展受多種機制及因素的影響，對其研究尚未完全闡明。近日，一種新確認的脂肪細胞因子chemerin參與機體的多種代謝過程并發(fā)揮其內(nèi)分泌功能的作用越來越受到人們的重視，其可能通過各種不同途徑參與糖尿病及其微血管病變的發(fā)生、發(fā)展，包括代謝綜合征、氧化應(yīng)激及引起多種炎癥反應(yīng)等。對糖尿病及其微血管并發(fā)癥與脂肪因子chemerin相互作用的進一步研究，可為預(yù)防并治療糖尿病及微血管病變提供多種理論依據(jù)及治療的新途徑，具有重要意義。

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Chemerin and Diabetic Microvascular Lesions

MUJia-wei,ZHANGHui-juan.

(DepartmentofEndocrinology,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract:Chemerin as a confirmed new type of adipokines,is involved in a variety of metabolic reactions.Diabetic microvascular disease is a serious complication of diabetes mainly including diabetic nephropathy and diabetic retinopathy.It is a major threat to public health.Recent studies have shown that chemerin may be associated with the development of diabetic microvascular disease through various pathways.Here is to discuss the relationship between the chemerin and diabetes and diabetic microvascular complications with the aim to providing new theory for the pathogenesis of diabetes and diabetic microvascular complications and the early prevention.

Key words:Diabetes mellitus; Microangiopathy; Chemerin

收稿日期：2015-03-27修回日期：2015-05-22編輯：相丹峰

基金項目：國家自然科學基金(81202189)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.23.031

中圖分類號：R587文獻表示碼：A

文章編號：1006-2084(2015)23-4309-03