王海豐

天津市薊縣人民醫(yī)院腦內(nèi)科　301900

蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣及相關(guān)治療

王海豐

天津市薊縣人民醫(yī)院腦內(nèi)科301900

摘要蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)，主要為腦動(dòng)脈瘤所致，約占80%，是一種臨床常見的急性腦血管病，此病并發(fā)癥較可怕，最主要的并發(fā)癥為腦血管痙攣(CVS)，是SAH患者死亡及殘疾的主要并發(fā)癥之一，CVS的發(fā)生是由多種因素引起的，其發(fā)生機(jī)制較復(fù)雜，臨床表現(xiàn)及影像學(xué)結(jié)果多種多樣。治療上可予鈣拮抗劑、抗氧化劑、自由基清除劑、血管擴(kuò)張藥等治療，但臨床效果并不是很肯定，臨床轉(zhuǎn)歸不是很理想，因此，CVS的防治仍需進(jìn)一步研究，臨床醫(yī)生面臨著巨大的挑戰(zhàn)。

關(guān)鍵詞蛛網(wǎng)膜下腔出血腦血管痙攣缺血性腦損傷動(dòng)脈瘤

蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)，主要為腦動(dòng)脈瘤所致，約占80%，是一種臨床常見的急性腦血管病，雖然僅占所有卒中的5%～7%[1]，但占卒中死亡的5%[2]。動(dòng)脈瘤是與動(dòng)脈分叉和彎曲處管壁所受的血液動(dòng)力學(xué)壓力有關(guān)的獲得性病變，囊狀或漿果狀動(dòng)脈瘤是顱內(nèi)動(dòng)脈特有的，出血原因多為漿果狀動(dòng)脈瘤破裂所致，在過(guò)去的數(shù)十年中，其他類型卒中的發(fā)生率均有所下降，但SAH的發(fā)生率卻沒(méi)有下降。近年來(lái)，SAH的研究取得了很大進(jìn)步，但由于此病多發(fā)生于相對(duì)年輕的人群，且死亡率較高，因此是最危險(xiǎn)的腦血管病類型之一。SAH會(huì)引起多種腦功能障礙、并發(fā)癥、病理生理的改變等，如腦水腫、高顱壓、腦代謝紊亂、腦血管痙攣(Cerebral vasospasm,CVS)、低氧血癥等。CVS是主要并發(fā)癥，危及生命，故臨床醫(yī)生對(duì)此類患者要高度重視。

1腦血管痙攣(CVS)

SAH急性期死亡和殘疾率高達(dá)70%，而CVS是動(dòng)脈瘤性SAH患者死亡及殘疾的主要并發(fā)癥之一。常在發(fā)病后3d出現(xiàn)，5～14d達(dá)高峰[3]。其主要不良臨床轉(zhuǎn)歸包括有臨床癥狀的遲發(fā)性神經(jīng)功能缺損(Delayed ischemic neurological deficit,DIND)、有影像學(xué)證據(jù)的遲發(fā)性腦缺血(Delayed cerebral ischemmia,DCI)和死亡。

CVS的危險(xiǎn)因素包括未確認(rèn)的因子釋放到蛛網(wǎng)膜下腔、蛛網(wǎng)膜下腔積血的部位及血凝塊的厚度、腦室出血、吸煙、飲酒、垂體卒中、鐮狀細(xì)胞病、濫用可卡因等，使用可卡因，雖然與SAH發(fā)病相關(guān)，但最近的研究表明其與CVS的發(fā)生以及患者的臨床轉(zhuǎn)歸無(wú)顯著相關(guān)性[4]。SAH常引起缺血性腦損傷，根據(jù)發(fā)生時(shí)間和原因可分為急性缺血性腦損傷和遲發(fā)性缺血性腦損傷。血管造影中CVS的發(fā)生率為30%～70%，其中20%有癥狀。CVS好發(fā)于蛛網(wǎng)膜下腔積血較厚的區(qū)域。據(jù)推測(cè)，氧合血紅蛋白是導(dǎo)致CVS的原因，總體上說(shuō)，約50%的患者在高峰期發(fā)生CVS。初次CT掃描結(jié)果與CVS發(fā)生率密切相關(guān)。若CT未見出血或僅在較窄的層面上有出血，發(fā)生CVS的可能性較小，若CT發(fā)現(xiàn)明顯的血凝塊時(shí)，如5mm×3mm或更大時(shí)，則幾乎所有患者都會(huì)發(fā)生嚴(yán)重CVS和神經(jīng)功能缺損。

1.1急性缺血性腦損傷急性缺血性腦損傷又稱早期腦損傷，是指SAH發(fā)病后72h內(nèi)整個(gè)腦組織發(fā)生的直接損傷，涉及遲發(fā)性CVS(3d～3周)出現(xiàn)之前腦組織內(nèi)發(fā)生的所有病理生理學(xué)事件，包括顱內(nèi)壓升高、腦水腫、微循環(huán)障礙和BBB破壞等。雖然這種損傷發(fā)生于出血早期，但對(duì)病情的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸卻有著非常重要的影響，是導(dǎo)致SAH患者病死率較高和決定預(yù)后的首要原因[5]。有資料表明，約半數(shù)SAH患者死于發(fā)病后30d內(nèi)，其中2/3死于48h內(nèi)。急性缺血性腦損傷是導(dǎo)致SAH預(yù)后不良的主要原因之一[6]。

1.2遲發(fā)性缺血性腦損傷(DIND)DIND又稱繼發(fā)性缺血性腦損傷，是指繼發(fā)于CVS的腦缺血導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺損，一般發(fā)生在發(fā)病后4～7d，最晚可出現(xiàn)在2～3周。常表現(xiàn)為新發(fā)的偏癱、失語(yǔ)、癲癇、昏迷等，嚴(yán)重者可導(dǎo)致患者死亡。DIND是SAH的一種重要致殘及致死性并發(fā)癥[7]。有研究表明，內(nèi)皮素(ET)和降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)的平衡在維持腦血流量的化學(xué)調(diào)節(jié)機(jī)制中發(fā)揮重要的作用，與CVS的發(fā)生有關(guān)[8]。SAH后繼發(fā)性CVS除與血液直接刺激及血細(xì)胞釋放的各種活性物質(zhì)對(duì)腦膜及血管的刺激外，ET含量增加和CGRP含量降低可能也是重要因素。ET是一種具有強(qiáng)烈縮血管作用的血管活性肽，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞合成、分泌和釋放，SAH時(shí)，蛛網(wǎng)膜下腔的紅細(xì)胞崩解所釋放的血紅素等物質(zhì)可明顯增加腦脊液ET含量。ET收縮血管的作用比血管緊張素Ⅱ、加壓素和神經(jīng)肽Y強(qiáng)且持久。CGRP作用于內(nèi)皮細(xì)胞上的受體，通過(guò)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)途徑增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，上調(diào)一氧化氮合酶產(chǎn)生ET。內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的ET直接穿過(guò)細(xì)胞膜，活化平滑肌內(nèi)可溶性鳥苷酸環(huán)化酶通過(guò)環(huán)磷酸鳥苷通路活化蛋白激酶G，后者作用于Ca2+-ATP酶，使細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子減少，從而舒張平滑肌。故SAH后一段時(shí)間，神經(jīng)末梢中CGRP耗竭，血液中CGRP含量逐漸降低[9]。

除血管痙攣外，SAH后腦水腫、腦內(nèi)血腫、血黏度增高、微血栓形成、皮質(zhì)擴(kuò)散性抑制(Corticalspreading depression,CSD)等非痙攣性因素也參與了DIND的發(fā)生[10]。

1.3腦微循環(huán)障礙腦微循環(huán)是腦組織與血液之間的重要交換場(chǎng)所，腦微循環(huán)障礙和腦實(shí)質(zhì)內(nèi)微動(dòng)脈痙攣有關(guān)。腦微循環(huán)具有2個(gè)特點(diǎn)，即腦血流量(CBF)自動(dòng)調(diào)節(jié)和血腦屏障(BBB)。大部分研究表明，SAH后BBB通透性增加出現(xiàn)在SAH急性期，但其病理學(xué)機(jī)制至今尚未完全明確。通常認(rèn)為，SAH 后，由于缺血缺氧、血液分解產(chǎn)物及其誘導(dǎo)的各種化學(xué)介質(zhì)等多種因素作用于腦毛細(xì)血管，啟動(dòng)自由基反應(yīng)、脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)、炎癥反應(yīng)以及凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)[11]，共同導(dǎo)致BBB破壞。研究表明，急性期BBB損傷是SAH后腦功能紊亂的主要原因之一，并與缺血性腦損傷的發(fā)生和臨床預(yù)后不良等密切相關(guān)[12]。

1.4代謝性改變SAH后可引起血常規(guī)中白細(xì)胞增高、血糖升高等變化，高血糖在SAH患者中很常見，無(wú)論以前是否有糖尿病史，高血糖均會(huì)增高遲發(fā)性腦缺血的風(fēng)險(xiǎn)[13]。SAH患者在應(yīng)激狀態(tài)下可出現(xiàn)高血糖。高血糖可通過(guò)抑制血管舒張和促進(jìn)血管收縮而引起血管痙攣。血管舒張主要依靠?jī)?nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的一氧化氮(NO)[14]。體外實(shí)驗(yàn)顯示，高血糖可通過(guò)增強(qiáng)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的氧化作用而降低NO濃度。在正常個(gè)體，滴注葡萄糖6h可抑制內(nèi)皮依賴性血管舒張。高血糖可激活蛋白激酶Cβ,抑制內(nèi)皮依賴性血管舒張，這也可能是高血糖導(dǎo)致血管痙攣的機(jī)制之一。Badjatia[15]等發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化胰島素治療可降低SAH患者腦缺血的發(fā)生率。但強(qiáng)化胰島素治療的效果仍然存在爭(zhēng)議[16]，可導(dǎo)致低血糖事件增多，而血糖偏低(<4.4mmol/L)可增高SAH患者血管痙攣、腦梗死以及預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)[17]。

2治療

在過(guò)去的30年里，針對(duì)CVS的治療已取得明顯進(jìn)展，但CVS仍是很可怕的，因其造成殘疾率及病死率很高，且并非所有患者的治療效果均理想。在目前眾多的治療方法中，藥物治療仍是首先考慮的有效治療手段。

2.1鈣拮抗劑選擇性鈣拮抗劑是臨床上常用藥物，尼莫地平是臨床使用較多的解痙藥物，起到防治CVS的作用。另一種選擇性鈣拮抗劑尼卡地平也被用于CVS的防治。

2.2抗氧化劑梯利拉扎(Tirilazad)已在4宗>3 500例患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中進(jìn)行過(guò)研究，這種藥物屬于21氨基類固醇類，可抑制鐵依賴性脂質(zhì)過(guò)氧化。其對(duì)總體結(jié)局唯一有益的作用見于一項(xiàng)單項(xiàng)臨床試驗(yàn)的單個(gè)亞組，即用6mg/(kg·d)治療[另2組分別給予0.2和2mg/(kg·d)]，這一益處未能在平行進(jìn)行的一項(xiàng)試驗(yàn)中的相同亞組，也未能在2宗對(duì)女性患者甚至更大劑量[15mg/(kg·d)]的進(jìn)一步試驗(yàn)中重復(fù)出來(lái)。女性對(duì)梯利拉扎甲磺酸的敏感性似乎不如男性。在一項(xiàng)286例患者中進(jìn)行的依布硒啉，一種通過(guò)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶作用具有抗氧化活性的有機(jī)硒化合物，試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了相反的作用，它能使SAH后3個(gè)月時(shí)的結(jié)局改善，卻不能使遲發(fā)性缺血的頻度有下降。

2.3法舒地爾研究表明，非Ca2+依賴性血管收縮也參與了CVS的發(fā)生。2011年，Zhao等[18]在接受外科治療的SAH患者中對(duì)法舒地爾和尼莫地平治療進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，兩組間血管造影性CVS、CVS相關(guān)性CT低密度影以及不良反應(yīng)事件發(fā)生率均無(wú)顯著性差異。不過(guò)法舒地爾組轉(zhuǎn)歸較尼莫地平組更理想(P=0.040)，因此認(rèn)為其在防治SAH后繼發(fā)性腦缺血方面的效果與尼莫地平相近或更優(yōu)。

2.4降壓藥的使用一項(xiàng)研究比較了近期進(jìn)行過(guò)抗高血壓治療的患者與血壓正常的對(duì)照組，治療組再出血率低于對(duì)照組，但腦梗死的發(fā)生率卻高于對(duì)照組，盡管血壓在平均水平，但仍高于對(duì)照組。這些均提示，SAH后的高血壓至少在一定程度上是一種代償現(xiàn)象，不應(yīng)予以干預(yù)。與之相一致，進(jìn)一步研究提示，避免應(yīng)用抗高血壓藥的同時(shí)增加液體攝入可能會(huì)降低腦梗死的危險(xiǎn)性。團(tuán)注高滲鹽水(23.4%氯化鈉溶液，2ml/kg)被證實(shí)能在90～180min內(nèi)提高腦灌注壓、降低顱內(nèi)壓以及提高CVS相應(yīng)區(qū)域的腦脊液，從而改善SAH患者的臨床轉(zhuǎn)歸，但由于可引起高氯和高鈉血癥，故臨床應(yīng)用受限制。白蛋白能通過(guò)降低腎小球?yàn)V過(guò)率限制水鹽丟失，但尚無(wú)證據(jù)支持SAH患者使用膠體液防治CVS[19]。

2.5藥物注射治療動(dòng)脈內(nèi)注射血管擴(kuò)張藥、解痙藥等是新的治療方法，有研究表明，經(jīng)動(dòng)脈灌注尼莫地平能使約75%的患者獲得臨床改善，盡管治療后1d時(shí)腦實(shí)質(zhì)平均通過(guò)時(shí)間和選擇性達(dá)峰時(shí)間縮短，但動(dòng)脈內(nèi)尼莫地平治療的效果并不能維持，而且對(duì)腦脊液和CVS的影響不明顯，半數(shù)患者未能獲得臨床改善，20%的患者還在治療后出現(xiàn)惡化。對(duì)于其他動(dòng)脈內(nèi)治療藥物，如罌粟堿、維拉帕米[20]、考福新[21]等，目前也在研究中，其防治CVS的臨床效果有待明確。

3結(jié)語(yǔ)

CVS作為SAH的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，臨床醫(yī)生要高度重視。SAH后腦血管痙攣是多種因素共同造成的結(jié)果，了解其發(fā)病機(jī)制并做好早期預(yù)防，藥物治療現(xiàn)不能完全降低SAH患者血管痙攣、遲發(fā)性腦缺血以及預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)。

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(編輯雅文)

收稿日期2014-10-23

中圖分類號(hào)：R743.35

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1001-7585(2015)13-1716-03