馬中林，　開振鵬，　吳范宏

細(xì)胞穿透肽增強抗腫瘤效果的研究進展

馬中林，開振鵬，吳范宏

(上海應(yīng)用技術(shù)學(xué)院化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，上海201418)

細(xì)胞穿透肽(CPPs)是一種能夠穿透細(xì)胞膜的多肽，可攜帶多種物質(zhì)進入細(xì)胞內(nèi)，并產(chǎn)生生理活性.現(xiàn)有一些抗腫瘤藥物由于其本身的水溶性差、活性低、毒性大和易產(chǎn)生耐藥性等缺陷，影響了腫瘤治療效果.綜述了近幾年來細(xì)胞穿透肽增強抗腫瘤效果的研究進展，為更好地尋求治療腫瘤藥物的給藥途徑提供新思路.

細(xì)胞穿透肽；內(nèi)吞作用；藥物輸送；偶聯(lián)物；抗腫瘤

細(xì)胞膜作為細(xì)胞與外界環(huán)境之間的屏障，可以阻斷大分子物質(zhì)及親水性物質(zhì)自由通過.通常情況下，生物大分子需要通過特定的通道或質(zhì)膜泵才能穿過細(xì)胞膜.因此，對于難以穿透細(xì)胞膜的治療藥物需要尋找一條安全有效的給藥途徑.

現(xiàn)有的一些抗腫瘤藥物由于自身缺陷，如水溶性差，難以穿透細(xì)胞膜，存在多藥耐藥性，限制了其在臨床試驗上的應(yīng)用.而抗腫瘤藥物與細(xì)胞穿透肽(Cell Penetrating Peptides，CPPs)通過共價鍵或非共價鍵連接，形成偶聯(lián)化合物，可以增強穿透細(xì)胞膜的性能，使藥物能夠進入細(xì)胞內(nèi)，達到治療腫瘤疾病的目的.之前報道過CPPs的研究進展涉及到多肽、蛋白質(zhì)、寡核苷酸、納米材料、脂質(zhì)體和小分子藥物等多方面[1-2]，單獨涉及抗腫瘤藥物的研究進展還未被報道.本文就近年來有關(guān)小分子抗腫瘤藥物與CPPs形成偶聯(lián)物的研究進展進行綜述.

1　細(xì)胞穿透肽

CPPs是一種能夠穿透細(xì)胞膜的多肽，又稱為蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)域或膜轉(zhuǎn)導(dǎo)肽.CPPs氨基酸個數(shù)一般不超過30個，從1988年第一個CPPs(Tat)被報道[3]，至今已超過300個CPPs被發(fā)現(xiàn)，一部分來源于自然界，另一部分通過人工合成.根據(jù)CPPs結(jié)構(gòu)特征，可將其分為兩類：富含精氨酸和兩親性CPPs[1].其后研究發(fā)現(xiàn)，一些新型多肽按功能可分為腫瘤歸巢肽、線粒體穿透肽、可活化細(xì)胞穿膜肽和嵌合肽等多種CPPs[4].體外和體內(nèi)實驗證明，CPPs具有較好的將外界藥物帶入細(xì)胞的功能，且本身無細(xì)胞毒性，在疾病診斷和治療過程中取得了很好的效果；尤其對體內(nèi)蛋白和多肽具有轉(zhuǎn)運作用，故CPPs在很多醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用，且已有CPPs用于臨床前和臨床研究[5].

2　CPPs的穿透機理

CPPs組成和結(jié)構(gòu)的多樣性導(dǎo)致其穿透細(xì)胞膜的方式不一[6].最初認(rèn)為CPPs穿透細(xì)胞膜是通過非內(nèi)吞形式，即直接轉(zhuǎn)運方式，這是一種不消耗能量的轉(zhuǎn)運方式.CPPs通過非溫度、非能量、非受體依賴的方式進入細(xì)胞內(nèi)，且在使用細(xì)胞內(nèi)吞作用抑制劑的同時，穿膜轉(zhuǎn)運未受到阻礙.但后續(xù)研究表明，CPPs通過內(nèi)吞形式進入細(xì)胞膜.與直接轉(zhuǎn)運不同，細(xì)胞內(nèi)吞是一種耗能的轉(zhuǎn)運方式，分為吞噬作用和胞飲作用.胞飲作用存在于所有類型的細(xì)胞中，常用的胞飲方式有巨胞飲、網(wǎng)格蛋白依賴途徑和膽固醇依賴網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)途徑等.

目前，能夠被大多數(shù)人接受的穿膜機理是CPPs以不同的內(nèi)吞途徑進入細(xì)胞膜[7-8].有研究認(rèn)為細(xì)胞表面的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖在CPPs穿膜過程中起著重要的作用[9-10]，但作用機理仍不明確.在多數(shù)情況下，CPPs的穿膜機理與負(fù)載化合物有關(guān)，不同的負(fù)載物穿膜機理也會不同[11].

3　CPPs與藥物的連接

在過去十幾年中，隨著更多CPPs被發(fā)現(xiàn)，其作為藥物運輸系統(tǒng)進入細(xì)胞越來越受到重視.在腫瘤疾病治療過程中，通過共價鍵和非共價鍵的連接方式，將CPPs引入到藥物分子結(jié)構(gòu)，可起到很好的抗腫瘤效果.常用的共價連接鍵有酸酐、氨基酸、二硫鍵和硫酯鍵等，非共價鍵連接則通過靜電相互作用或與特定堿基對形成氫鍵作用組合到一起.本文以應(yīng)用較多的部分抗腫瘤藥物為例.

3.1共價鍵連接

共價鍵連接是CPPs通過連接橋與藥物分子結(jié)合，并在細(xì)胞內(nèi)釋放藥物，起到抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用.

3.1.1阿霉素與CPPs的連接

阿霉素(Doxorubicin，DOX)，是一種應(yīng)用廣泛的抗腫瘤藥物，由于在腫瘤治療過程中存在多藥耐藥性，限制了其在臨床上的應(yīng)用.DOX通過連接橋與CPPs連接在一起，能夠順利地進入腫瘤細(xì)胞，克服耐藥性的缺陷，增強抗腫瘤效果.

腦瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病由于血腦屏障的限制，阻止藥物進入到作用靶點，降低了治療效果.一些天然的多肽可以穿透血腦屏障而不破壞其完整性，Rousselle 等[12]將DOX 與 D-penetratin 和SynB1 通過連接橋組成共價偶聯(lián)物，利用原位小鼠腦灌注方法來研究偶聯(lián)物的穿透能力，可以增強DOX的腦吸收.之后又用相同的方法將DOX 與L-SynB1、L-SynB3和D-SynB3組成偶聯(lián)物[13]，并使用單獨放射性標(biāo)記的DOX作為對照，由于存在耐藥性，只有很少被大腦吸收，而偶聯(lián)物可以明顯提高DOX的腦吸收(提高大約30倍).研究表明，在多肽的介導(dǎo)下，可以增強藥物通過血腦屏障的能力.

Liang等[14]將Tat引入到DOX結(jié)構(gòu)中，通過連接橋合成了DOX-Tat偶聯(lián)物，與游離的DOX相比，偶聯(lián)物具有不同的細(xì)胞內(nèi)分布方式和細(xì)胞殺死活性，且DOX-Tat可以很好地滲透到耐藥性細(xì)胞內(nèi)，對MCF-7/ADR耐藥性腫瘤細(xì)胞，其IC50值比DOX的低8～10倍，能夠有效殺死耐藥性腫瘤細(xì)胞.

M?eyer-Losic等[15]使用不同的連接橋?qū)⒁幌盗械腣ectocell多肽與DOX結(jié)合在一起，通過體外和體內(nèi)活性研究，對于結(jié)腸癌和乳腺癌腫瘤模型，當(dāng)DOX與DPV1047結(jié)合時，可以改善DOX的體內(nèi)治療指數(shù).對于耐藥性腫瘤細(xì)胞，偶聯(lián)物可以明顯增強DOX的抗腫瘤活性.

Aroui等[16]使用偶聯(lián)劑琥珀酰亞胺-4-環(huán)己烷-1-碳酸酯(SMCC)作為連接橋，將DOX與CPPs(Tat、penetratin和maurocalcine)組成偶聯(lián)物，并采用藥物敏感性腫瘤細(xì)胞MCF-7和耐藥性腫瘤細(xì)胞MDA-MB-231分別進行細(xì)胞實驗.3種多肽對2種腫瘤細(xì)胞均無抑制作用，只有濃度達10μmol/L時有微弱的細(xì)胞毒性.細(xì)胞定位實驗表明，CPPs可以增強DOX的細(xì)胞穿透能力，MTT實驗顯示，只有對耐藥性腫瘤細(xì)胞可以明顯增強DOX的細(xì)胞活性，且可以延長DOX的作用時間.而對于藥物敏感性腫瘤細(xì)胞反而不如單獨使用DOX作用的效果好.接著他們又對DOX和DOX-CPPs誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡機制做了進一步研究[17-18].

后來，Aroui等[19]又通過化學(xué)共軛方法將DOX 與penetratin和Tat形成偶聯(lián)物，并用多種腫瘤細(xì)胞進行細(xì)胞毒性試驗、細(xì)胞內(nèi)分布和吸收實驗.結(jié)果表明，與游離的DOX相比，偶聯(lián)物表現(xiàn)出不同的細(xì)胞致死活性和細(xì)胞內(nèi)分布.細(xì)胞毒性試驗表明，偶聯(lián)物可以增強DOX對CHO細(xì)胞、HUVEC細(xì)胞和MDA-MB-231細(xì)胞的毒性，但對NG108.15和MCF-7腫瘤細(xì)胞的毒性有所降低.細(xì)胞吸收實驗表明，DOX-CPPs偶聯(lián)物在細(xì)胞中的積累量明顯大于DOX，證實了penetratin和Tat可明顯增強DOX在腫瘤細(xì)胞中吸收和減少藥物擠壓.

上述課題組分別研究了CPPs在藥物敏感性腫瘤細(xì)胞和耐藥性腫瘤細(xì)胞中對DOX的活性的影響，對于耐藥性腫瘤細(xì)胞MDA-MB-231，CPPs-DOX偶聯(lián)物可以明顯增強DOX的抗腫瘤活性，細(xì)胞內(nèi)定位實驗觀察到，DOX在細(xì)胞內(nèi)的吸收明顯提高，從而證實了CPPs可增強藥物細(xì)胞穿透能力.

Nakase等[20]通過內(nèi)體活性實驗研究CPPs(八精氨酸(R8))的穿透能力，細(xì)胞觀察實驗顯示，R8可在腫瘤組織中高度聚集，使用4 mg/kg R8-DOX偶聯(lián)物處理的小鼠，可以有效地抑制腫瘤增殖，而用純的DOX藥物6 mg/kg處理的小鼠，未觀察到體重有明顯變化.

Shi等[21]為了研究ACPP-DOX偶聯(lián)物對基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的敏感性，選用兩組腫瘤細(xì)胞進行試驗.流式細(xì)胞術(shù)和激光共焦顯微鏡研究表明，MMPs過度表達的腫瘤細(xì)胞對偶聯(lián)物吸收較強，MMPs低表達的腫瘤細(xì)胞對偶聯(lián)物吸收較少.抗增殖測試結(jié)果顯示，ACPP具有很小的毒性，而ACPP-DOX可以明顯地抑制腫瘤細(xì)胞增殖.實驗表明，ACPP-DOX可以被MMP-2/9觸發(fā)，對MMPs過度表達的腫瘤細(xì)胞具有較好的治療效果.

Shirazi等[22]通過適當(dāng)?shù)倪B接器將DOX與環(huán)肽W(RW)4以及相應(yīng)的線肽(RW)4組成偶聯(lián)物，并用多肽和藥物以物理方式混合作為對照.研究結(jié)果表明，環(huán)肽W(RW)4-DOX對多種腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出較好的抑制率，且比(RW)4-DOX具有更高的抗增殖活性.流式細(xì)胞術(shù)分析顯示，W(RW)4-DOX在細(xì)胞內(nèi)的吸收是單獨DOX的3.6倍，細(xì)胞內(nèi)水解研究發(fā)現(xiàn)在72 h內(nèi)，有99%的W(RW)4-DOX在細(xì)胞內(nèi)水解并且釋放出DOX，數(shù)據(jù)分析顯示，W(RW)4-DOX可以作為潛在的前藥，改善DOX在細(xì)胞內(nèi)的傳遞和停留時間.

Lelle等[23]合成了兩種DOX與CPPs偶聯(lián)物，兩種CPPs的靜電荷、二級結(jié)構(gòu)和來源都不相同，選用一種新型小分子交聯(lián)劑作為連接橋.MCF-7和HT-29腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞吸收實驗和毒性研究表明，CPPs可以顯著增強DOX的細(xì)胞穿透性，而且偶聯(lián)物可以被谷胱甘肽裂解將DOX傳遞到細(xì)胞核內(nèi)，增強DOX的抗腫瘤活性.

Chen等[24]通過組織蛋白酶B降解的四肽連接器將DOX與Tat結(jié)合在一起，設(shè)計合成了3種偶聯(lián)物，NTD、d-NTD和q-NTD，連接DOX的數(shù)量分別是1，2，4.細(xì)胞存活實驗研究了藥物在細(xì)胞的積累量和釋放率分別對腫瘤細(xì)胞的作用效率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，q-NTD在細(xì)胞內(nèi)的積累量最多，而NTD則表現(xiàn)出較低的細(xì)胞內(nèi)積累濃度，但進一步發(fā)現(xiàn)，d-NTD在3者中具有最好的抗腫瘤活性.說明藥物在細(xì)胞內(nèi)的積累效率和藥物的釋放率都要考慮，才能得到更好的抗腫瘤效果.

由上述研究結(jié)果可知，研究較多的CPPs有Tat、penetratin、SynB和R8等，不同研究者選用的共價連接鍵也不相同.對于同一種CPPs，環(huán)狀結(jié)構(gòu)與線狀結(jié)構(gòu)相比具有更好的細(xì)胞穿透能力，但CPPs在增強藥物抗腫瘤活性方面是不容置疑的，且隨著進一步研究發(fā)現(xiàn)，對于負(fù)載藥物的量需要尋找最優(yōu)濃度，才能達到最好的抗腫瘤效果.

3.1.2甲氨蝶呤與CPPs的連接

甲氨蝶呤(M?ethotreate，MTX)是一種抑制細(xì)胞生長的抗腫瘤藥物，通過抑制嘌呤核苷酸的合成，同時阻止DNA復(fù)制，進而抑制二氫葉酸還原酶來阻止腫瘤細(xì)胞增殖.由于自身耐藥性問題限制了其應(yīng)用，MTX通過連接橋與CPPs形成偶聯(lián)物可以改善對腫瘤細(xì)胞的耐藥性.

Lindgren等[25]將MTX與YTA2通過化學(xué)共軛方法組成偶聯(lián)物，研究了偶聯(lián)物MTX-YTA2對耐藥性細(xì)胞MDA-MB-231的細(xì)胞毒性.實驗選取的腫瘤細(xì)胞株缺少還原型葉酸載體的表達，這是MTX進入細(xì)胞的主要途徑，故腫瘤細(xì)胞在傳送MTX上是不完整的，也缺少對MTX的敏感性.細(xì)胞存活實驗研究中，偶聯(lián)物MTX-YTA2的EC50值是單獨MTX的5倍.結(jié)果證明，MTX可以被YTA2成功地輸送到腫瘤細(xì)胞內(nèi)，而且能夠克服MTX對腫瘤細(xì)胞的耐藥性.

M?e等[26]在體外實驗選用耐藥性腫瘤細(xì)胞MDA-MB-231，結(jié)果顯示CPPs(YTA4)介導(dǎo)的MTX活性明顯提高，而YTA4自身不具有細(xì)胞毒性，說明YTA4可以增強MTX的細(xì)胞穿透性.而MTX-YTA4與MTX-TA2相比，兩者的EC50值分別為19.0，3.8μmol/L，說明YTA4的細(xì)胞穿透能力相對較小.體內(nèi)活性測試用偶聯(lián)物MTX-YTA4對小鼠進行處理，單獨的MTX處理為對照實驗.4周后，發(fā)現(xiàn)YTA4介導(dǎo)的偶聯(lián)物與單純MTX相比，抑制腫瘤細(xì)胞擴散效果未得到改善，說明CPPs介導(dǎo)小分子藥物的體內(nèi)實驗有待進一步研究.

3.1.3紫杉醇與CPPs的連接

紫杉醇(Paclitaxel，Taxol)最先是從美國西海岸紅豆杉的樹皮中提取出來的一種二萜類化合物，具有促進微管蛋白聚合活性.對于普通腫瘤細(xì)胞，Taxol表現(xiàn)出很好的抗腫瘤效果，但是對于耐藥性細(xì)胞株效果卻很差，限制了其在臨床上的應(yīng)用.

Dubikovskaya等[27]通過二硫鍵將R8結(jié)合到Taxol，組成偶聯(lián)物，能夠在細(xì)胞內(nèi)釋放出Taxol.腫瘤細(xì)胞實驗選用兩種卵巢癌模型，對Taxol敏感的OVCA-429和對Taxol產(chǎn)生耐藥性的OVCA-429T，將腫瘤細(xì)胞模型植入小鼠腹腔內(nèi)，分別用偶聯(lián)物R8-Taxol和游離的Taxol進行實驗.結(jié)果顯示，對于Taxol敏感的OVCA-429，R8-Taxol和Taxol具有相似的抗腫瘤活性.而對Taxol產(chǎn)生耐藥性的OVCA-429T，R8-Taxol處理的小鼠與游離的Taxol處理的小鼠相比可以明顯提高存活率，說明在R8介導(dǎo)下，可以克服Taxol的多藥耐藥性.

Eggimann等[28]通過將線肽CPPs重新設(shè)計改造成多枝狀的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，含有短的二肽分枝，得到了CPPs樹枝狀分子結(jié)構(gòu).通過共價鍵與Taxol連接在一起，研究表明，樹枝狀的CPPs與線狀CPPs相比，具有更好的細(xì)胞穿透性、更低的細(xì)胞毒性和溶血性，還有更高的血清穩(wěn)定性，可以明顯增強Taxol的抗腫瘤活性.

3.1.4瘤可寧與CPPs的連接

瘤可寧(Chlorambucil，Cbl)是一種氮芥類烷化劑，通過與DNA烷基化和交聯(lián)作用來抑制DNA的合成，進一步抑制腫瘤細(xì)胞增殖.但是一定劑量的Cbl在抑制腫瘤細(xì)胞增殖的過程中，也會對正常細(xì)胞產(chǎn)生作用.

為了增強Cbl對腫瘤細(xì)胞的選擇性和特異性，Myrberg等[29]通過將Cbl與pVEC-PEGA組成偶聯(lián)物，并進行細(xì)胞活性實驗，結(jié)果顯示，偶聯(lián)物可以將單獨Cbl的作用活性提高4倍.其中，環(huán)肽PEGA(cCPGPEGAGC)是一種腫瘤歸巢肽，體內(nèi)實驗表明，PEGA積聚在腫瘤組織中，對腫瘤細(xì)胞具特定識別作用.p VEC是一種細(xì)胞穿透肽，可以將PEGA帶入細(xì)胞膜內(nèi)，被不同腫瘤細(xì)胞吸收.

同樣地，M?e等[30]將上述的腫瘤歸巢肽PEGA用線肽CREKA替換，與嵌合肽PEGA-pVEC相比，CREKA-pVEC更容易合成，可以更好地將藥物傳送到細(xì)胞內(nèi).體外熒光標(biāo)記實驗證明，CREKA-pVEC可以進入細(xì)胞內(nèi)，進一步通過化學(xué)偶聯(lián)方法將嵌合肽與Cbl組成偶聯(lián)物，進行細(xì)胞毒性實驗，結(jié)果表明可以明顯提高Cbl的活性.

Soler等[31]從抗菌肽分離出來一段CPPs (BP16)，通過對MCF-7、CAPAN-1腫瘤細(xì)胞和小鼠胚胎成纖維細(xì)胞373細(xì)胞株進行毒性實驗，結(jié)果顯示，在濃度達到200μmol/L時，BP16都無毒性.流式細(xì)胞術(shù)分析和共焦顯微鏡觀察得到BP16通過一種網(wǎng)格蛋白依賴性的內(nèi)吞作用進入細(xì)胞，并可以在細(xì)胞內(nèi)有效積累.進一步，將BP16與Cbl結(jié)合在一起，組成偶聯(lián)物，可以增強藥物活性6～9倍，與傳統(tǒng)的p VEC相比，可明顯提高Cbl的抗腫瘤活性.

3.1.5喜樹堿與CPPs的連接

喜樹堿(Camptothecin，CPT)是一種天然存在的生物堿，體外活性研究表明，對多種腫瘤細(xì)胞株具有抗腫瘤活性，但是由于自身的水溶性差以及缺乏選擇性，阻礙了其在臨床上的應(yīng)用.

Chel等[32]將聚輪烷(PR)與CPT通過易水解的連接橋結(jié)合在一起，再與細(xì)胞透肽LWMP組成復(fù)合物CPT-PR-LMWP.在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，通過共焦顯微鏡觀察顯示，復(fù)合物增強了CPT的細(xì)胞穿透性，而且可通過水解作用從復(fù)合物上分離下來，使得CPT溶解性增加了7倍，在體內(nèi)持續(xù)時間超過7 d.

Zhang等[33]使用組氨酸替換賴氨酸，將CPPs (TK)改造成能夠在酸性條件下被激活的TH，并通過二硫碳酸酯鍵連接橋與CPT組成偶聯(lián)物.因為腫瘤細(xì)胞周圍環(huán)境呈酸性，通過體外細(xì)胞實驗，分別檢測在p H7.4和6.0環(huán)境下，對腫瘤細(xì)胞的抑制作用.結(jié)果顯示，TH-CPT在酸性條件下，可明顯增強抑制腫瘤細(xì)胞生長，而TK-CPT在不同酸性條件下，相同濃度的偶聯(lián)物對腫瘤細(xì)胞的抑制活性無改善，但兩者都較游離的CPT具更好的細(xì)胞活性.

腫瘤細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)可以被一種大環(huán)寡肽捕獲，從而可以有效地識別腫瘤細(xì)胞，大環(huán)寡肽含有抗蛋白酶的D型胱氨酸.Hirata等[34]通過將大環(huán)寡肽和多個CPPs連接在一起，再用在細(xì)胞內(nèi)易斷裂連接橋與CPT結(jié)合，設(shè)計合成了一系列復(fù)合物.細(xì)胞活性研究表明，CPPs可以明顯增強CPT的細(xì)胞穿透性和選擇性.

由上述結(jié)果可知，在選用共價鍵連接器的時候，應(yīng)選用在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)過代謝作用易水解的連接器，不僅可以有效地將治療藥物釋放到靶點，抑制腫瘤細(xì)胞生長，而且可以延長藥物在細(xì)胞內(nèi)的停留時間，增強藥物的生物利用度.

3.2非共價鍵連接

非共價鍵連接是通過分子間的相互作用，或靜電作用將CPPs和藥物分子組合在一起，并將藥物帶入到細(xì)胞內(nèi)，然后釋放出來產(chǎn)生效果.

Mandal等[35]使用熒光標(biāo)記CPPs同手性環(huán)肽[W5R4K]和DOX的復(fù)合物，通過共焦顯微鏡觀察到，復(fù)合物可以明顯地穿透卵巢癌細(xì)胞(SK-OV-3)進入到細(xì)胞核內(nèi)，等溫滴定量熱法(ITC)測定環(huán)肽和DOX的結(jié)合常數(shù)，結(jié)果顯示，復(fù)合物是通過多步分子間相互作用結(jié)合到一起的，細(xì)胞穿透機理是內(nèi)吞依賴型的穿透方式.

CADY-1是一種兩親性分子多肽，可以通過自組裝形成復(fù)合物，具有細(xì)胞穿透能力，能夠把小分子化合物包裹在里面運輸?shù)郊?xì)胞內(nèi).Li等[36]將CADY-1與DOX按照最優(yōu)的物質(zhì)的量之比以自組裝的形式形成穩(wěn)定的復(fù)合物，可以延長DOX在血液中的停留時間，并將DOX運輸?shù)郊?xì)胞內(nèi)，增強DOX的治療指數(shù).動物實驗中，CADY-1/DOX復(fù)合物與脂質(zhì)體DOX或純DOX相比具有更好的藥物耐受性和抗腫瘤活性，研究表明，CADY-1可以作為一種潛在的藥物輸送系統(tǒng).

4　結(jié)　語

CPPs具有穿透細(xì)胞膜的功能，可以負(fù)載外界物質(zhì)傳遞到細(xì)胞內(nèi)，包括蛋白質(zhì)、多肽、RNA、脂質(zhì)體及小分子化合物等，對于目前部分抗腫瘤藥物存在的缺陷提出了有效的改善方法，通過共價鍵和非共價鍵與小分子抗腫瘤藥物組成偶聯(lián)物，可以改善藥物分子的水溶性差、易產(chǎn)生多藥耐藥性、難以穿透細(xì)胞膜等缺陷，提高藥物分子的治療指數(shù).雖然細(xì)胞穿透機理尚不明確，但是體外和體內(nèi)活性研究證明了CPPs可以有效地增強抗腫瘤效果，為目前抗腫瘤藥物的給藥系統(tǒng)提供新的途徑，未來會成為臨床研究熱點之一.

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(編輯呂丹)

Recent Advances on Cell Penetrating Peptides in Enhancing the Anticancer Effect

MA Zhonglin，KAI Zhenpeng，WU Fanhong
(School of Chemical and EnvironMental Engineering，Shanghai Institute of Technology，Shanghai 201418，China)

Cell penetrating peptides(CPPs)，a class of peptides with a remarkable capacity for M?embrane transportation，can deliver a large variety of biological cargoes and induce the biological effects.SoM?e existing anticancer drugs due to their poor solubility，low efficacy，high toxicity and multi-drug resistance，thus affect the effects of cancer treatMent.The current research progresses of cell penetrating peptides enhancing the anticancer effect were reviewed.New ideas were put forward for seeking efficient delivery system of anticancer drugs.

cell penetrating peptides(CPPs)；endocytosis；drug delivery；conjugates； anticancer

R 914.5

A

1671-7333(2015)02-010305

10.3969/j.issn.16717333.2015.02.001

2014-11-06

國家自然科學(xué)基金資助項目(21472126)；上海市科委資助項目(12XD1404600)

馬中林(1990-)，男，碩士生，主要研究方向為藥物設(shè)計與合成.E-mail：mazhonglin@mail.sit.edu.cn

吳范宏(1968-)，男，教授，博士，主要研究方向為藥物合成工藝.E-mail：wfh@sit.edu.cn