劉偉橋，于 澎（長春中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，長春130117）

中藥黃酮類化合物的抗腫瘤機(jī)制

劉偉橋，于 澎*通信作者：于 澎，男，碩士，副教授，電話－（0431）86172209，電子信箱－yupengbr＠gmail.com
（長春中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，長春130117）

黃酮類化合物是中藥的主要活性成分。研究主要集中在中藥黃酮類化合物對腫瘤細(xì)胞的作用，其機(jī)制為阻斷細(xì)胞周期抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞發(fā)生自噬性死亡、逆轉(zhuǎn)多藥耐藥作用等。目前黃酮類化合物的抗腫瘤機(jī)制研究主要集中在體外實(shí)驗(yàn)上，對腫瘤細(xì)胞的靶點(diǎn)尚未明確，研究仍停留在基礎(chǔ)理論階段，今后應(yīng)對黃酮類化合物的抗腫瘤機(jī)制深入研究。

中藥；黃酮類化合物；抗腫瘤

黃酮類化合物作為中藥中主要的活性成分，在中藥中廣泛存在。黃酮類化合物的抗腫瘤活性越來越受到研究者的關(guān)注［1-2］，本文就中藥中黃酮類化合物的抗腫瘤機(jī)制研究，綜述如下。

1 阻斷細(xì)胞周期抑制細(xì)胞增殖

細(xì)胞周期是細(xì)胞進(jìn)行正常生命活動所必須的，主要包括細(xì)胞分裂間期和分裂期兩個時期，DNA合成和細(xì)胞分裂是細(xì)胞周期的兩個主要特征。這一環(huán)節(jié)需要一整套的完整而有序的調(diào)節(jié)機(jī)制，以保證細(xì)胞增殖嚴(yán)格有序的進(jìn)行，各時期交替變更［3］。腫瘤則是一類漸進(jìn)性細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制破壞的疾病，黃酮類化合物能阻斷腫瘤細(xì)胞周期，從而產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，而對正常細(xì)胞無毒性和致突變作用。研究［4］發(fā)現(xiàn)，黃芩素和黃芩苷可以通過抑制PC-3、LNCaP細(xì)胞周期從而抑制細(xì)胞增殖，主要通過增加細(xì)胞周期G1期，抑制細(xì)胞周期S期；而漢黃芩素對SMMC-7721細(xì)胞主要是促進(jìn)細(xì)胞周期G0/G1期增加。

2 促進(jìn)細(xì)胞凋亡

2.1 對腫瘤細(xì)胞凋亡信號通路的影響 腫瘤細(xì)胞基因已經(jīng)發(fā)生突變，使得細(xì)胞信號分子蛋白表達(dá)發(fā)生突變，導(dǎo)致細(xì)胞信號傳導(dǎo)發(fā)生異常。其信號傳導(dǎo)過程是多種癌基因和蛋白共同參與的過程。目前研究比較多的凋亡通路主要集中在caspase蛋白、線粒體凋亡通路、死亡受體介導(dǎo)的通路、p53和 Bcl-2家族蛋白［3，5］。LIXIN等［6］發(fā)現(xiàn)，槲皮素通過抑制B淋巴細(xì)胞瘤STAT3通路，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，從而提高利妥昔單抗對WSU-DLCL2和SUDHL4細(xì)胞的敏感性。

2.2 促進(jìn)細(xì)胞線粒體膜電位的下降和ROS的增加

研究表明，線粒體膜電位的下降會出現(xiàn)在各種不同因素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡早期，可見，線粒體膜電位下降是早期凋亡的表現(xiàn)，一旦線粒體膜電位受損，細(xì)胞就會不可逆的進(jìn)入凋亡過程，說明線粒體膜電位下降為凋亡的特征性改變。XIN HUANG等［7］發(fā)現(xiàn)，淫羊藿素可促進(jìn)PC-3細(xì)胞線粒體膜電位的下降，淫羊藿素處理24 h后，線粒體膜電位呈劑量依賴性降低，說明淫羊藿素可通過降低線粒體膜電位促進(jìn)細(xì)胞凋亡［6］。

ROS是一類廣泛存在于機(jī)體內(nèi)并參與調(diào)節(jié)機(jī)體重要的生理及病理過程［8］。ROS自身可充當(dāng)信使介導(dǎo)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。山奈酚可顯著提高細(xì)胞應(yīng)對氧化應(yīng)激的能力，從而阻止其向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化［9］。在正常的HEK293細(xì)胞中，山奈酚可明顯降低ROS的產(chǎn)生，而在腫瘤細(xì)胞中山奈酚可以增加氧化應(yīng)激，促進(jìn)ROS的產(chǎn)生，增加細(xì)胞凋亡。

2.3 激活caspase家族蛋白的活化 半胱氨酸蛋白酶（caspase）家族是一種具有特異天冬氨酸的半胱氨酸蛋白酶，是一組在細(xì)胞凋亡過程中起著關(guān)鍵作用的酶，caspase引發(fā)的級聯(lián)反應(yīng)是細(xì)胞凋亡過程的中心環(huán)節(jié)，通過切割特異性底物，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。黃芪素可以促進(jìn)caspase 3和PARP激活，在抑制劑Z-VAD-FMK的作用下，可明顯抑制細(xì)胞凋亡和caspase 3蛋白表達(dá)量，說明黃芪素可以促進(jìn)caspase依賴性凋亡［5］。

3 促進(jìn)細(xì)胞發(fā)生自噬性死亡

在腫瘤發(fā)生發(fā)展的過程中，細(xì)胞自噬的作用具有兩面性［5］。一方面，細(xì)胞通過保護(hù)性自噬，改善自身狀態(tài)；另一方面，細(xì)胞發(fā)生自噬性死亡［8］。研究發(fā)現(xiàn)，一定濃度的黃芪素作用于PC-3和DU145細(xì)胞24 h后，黃芪素可以促進(jìn)自噬流蛋白LC3BII的增加，采用激光共聚焦顯微鏡觀察到黃芪素可增加GFP-LC3，說明黃芪素可促進(jìn)自噬流和自噬溶酶體的形成［8］。

4 逆轉(zhuǎn)多藥耐藥作用

多藥耐藥（multidrug resistance，MDR）一直是近年來中藥抗腫瘤的研究熱點(diǎn)和難點(diǎn)。腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥可以分為天然耐藥和獲得性耐藥。腫瘤耐藥機(jī)制主要包括細(xì)胞表面藥泵蛋白外排、DNA修復(fù)異常、藥物作用靶點(diǎn)改變、凋亡通路阻滯。有報道［1］，柚皮素可以選擇性抑制MRP的活性，抑制細(xì)胞內(nèi)藥物外排，增加細(xì)胞內(nèi)的藥物積累。柚皮素可以使多柔比星對肺癌細(xì)胞A549和乳腺癌細(xì)胞MCF-7的IC50降低2倍，并增加多柔比星在體內(nèi)的抗腫瘤活性、降低全身毒性。

5 結(jié)語

中藥抗腫瘤作用具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多效應(yīng)的特點(diǎn)，同時中藥成分具有毒性低、不易產(chǎn)生耐藥性等特點(diǎn)，成為近年科研工作者研究的焦點(diǎn)。中藥抗腫瘤作用的分子機(jī)制研究雖有較大進(jìn)展，但仍有待進(jìn)一步深入研究。近年來，黃酮類化合物的抗腫瘤機(jī)制研究主要集中在體外實(shí)驗(yàn)上，對腫瘤細(xì)胞的靶點(diǎn)也不明確，研究仍停留在基礎(chǔ)理論階段，因此對中藥中黃酮類化合物的抗腫瘤機(jī)制研究還亟待深入。

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Research on antitumor mechanism of flavonoids

LIUWeiqiao，YU Peng*
（School of Pharmacy，Changchun University of Chinese Medicine，Changchun 130117，China）

Flavonoids are themain active constitutesof traditional Chinesemedicine.Current researchesmainly focused on its impact on cancer cell，itsmechanism was blocking the cell cycle，inhibiting cell proliferation，promoting cell apoptosis and autophagic cell death and reversingmulti-drug resistanteffect，etc.The target spotandmethods of its functionswere relatively wide.The analysis of the anti-tumormechanism of flavonoidsweremainly focused on in vitro experiment，with unclear target spot of the tumor cell，therefore，the research was still on the stage of basic theory.From now on，we should do deep research into anti-tumormechanism of flavonoids.

traditional Chinesemedicine；flavonoids；antitumor

book=254,ebook=40

R285.6

A

2095－6258（2015）02－0254－02

10.13463/j.cnki.cczyy.2015.02.012

輯：張海洋

2014－12－01）

吉林省科技發(fā)展計劃項(xiàng)目“抗腫瘤輔助制劑參靈膠囊的開發(fā)與研究”（YYZX201137-2）。

劉偉橋（1986－），女，碩士研究生，助教，主要從事中藥學(xué)研究。