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預(yù)防性抗凝治療在肝硬化臨床治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展

2015-02-22 03:16郭易娟綜述梅浙川審校
現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生 2015年9期
關(guān)鍵詞:高凝預(yù)防性肝素

郭易娟綜述,梅浙川審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科,重慶400010)

預(yù)防性抗凝治療在肝硬化臨床治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展

郭易娟綜述,梅浙川審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科,重慶400010)

肝硬化; 抗凝藥/治療應(yīng)用; 血栓形成; 肺栓塞; 綜述

肝硬化時(shí)肝臟合成凝血因子減少、纖溶亢進(jìn)及脾功能亢進(jìn)所致血小板減少,因此,過(guò)去肝硬化患者一直被認(rèn)為處于低凝狀態(tài)。然而,近年來(lái)越來(lái)越多的證據(jù)表明肝臟疾病可能與血栓性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[1]。門(mén)靜脈血栓在肝硬化患者中很常見(jiàn),發(fā)生率為10%~25%,在嚴(yán)重肝病患者中患病率將明顯增加[2-3]。同時(shí),其深靜脈血栓形成(DVT)的風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加,主要表現(xiàn)為下肢DVT和肺栓塞(PE)[4-5]。研究指出,肝硬化患者凝血系統(tǒng)會(huì)出現(xiàn)“再平衡”甚至高凝狀態(tài),這種高凝狀態(tài)將參與調(diào)節(jié)肝臟纖維化及肝硬化的進(jìn)展[6-7],預(yù)防性抗凝治療可能對(duì)預(yù)防DVT及肝功能失代償有一定作用,打破凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)可減少肝臟纖維化的發(fā)生[8-9]。由于肝硬化基礎(chǔ)疾病的特殊性,2009年美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)(AASLD)發(fā)布的《肝臟血管疾病治療指南》中指出,抗凝治療僅適用于單純門(mén)靜脈血栓患者[10],針對(duì)肝硬化患者高出血風(fēng)險(xiǎn),美國(guó)弗吉尼亞大學(xué)Intagliata等[11]通過(guò)一項(xiàng)回顧性研究證實(shí)抗凝治療與肝硬化患者消化道出血率及病死率無(wú)關(guān)。但肝硬化患者凝血系統(tǒng)變化顯著,適合抗凝治療的患者、開(kāi)始抗凝的時(shí)間點(diǎn)、抗凝藥物的選擇、藥物劑量、用藥時(shí)間及監(jiān)測(cè)出凝血指標(biāo)等問(wèn)題仍有待解決。

1 肝硬化高凝狀態(tài)的機(jī)制

人們對(duì)肝硬化的凝血異常一直存在一種誤區(qū),常認(rèn)為肝硬化患者處于自發(fā)性出血狀態(tài)。肝硬化患者促凝血因子和血小板的減少與抗凝劑 (如蛋白C和抗凝血酶)減少的水平相當(dāng),從而二者之間保持一個(gè)微妙的止血平衡。肝臟是凝血因子和抗凝因子合成的主要場(chǎng)所,正常情況下肝臟能合成足夠的凝血因子及抗凝因子,并且保證在生理、病理及應(yīng)激狀態(tài)下維持出凝血系統(tǒng)的平衡。近期研究表明,肝硬化患者體內(nèi)存在多種代償機(jī)制,通過(guò)提高凝血因子Ⅷ(F-Ⅷ)水平和降低蛋白C水平來(lái)彌補(bǔ)其他促凝因子的合成減少,同時(shí),血管內(nèi)皮功能紊亂也可促使血管假性血友病因子(vWF)水平升高,降低血管性血友病因子裂解酶(ADAMTS-13),進(jìn)而增強(qiáng)血小板黏附功能[12]。這些代償機(jī)制可能使肝硬化患者的凝血系統(tǒng)維持再平衡狀態(tài),甚至是高凝狀態(tài)。

2 高凝狀態(tài)對(duì)肝硬化及相關(guān)并發(fā)癥的影響

流行病學(xué)研究顯示,血液高凝狀態(tài)與肝纖維化及肝硬化進(jìn)展有關(guān)。凝血酶活性顯著升高,作為凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的主要效應(yīng)因子,凝血酶可以通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體(即蛋白酶激活受體)刺激星狀細(xì)胞增殖,而活化的肝星狀細(xì)胞可以促進(jìn)纖維生成[9]。同時(shí),多個(gè)病例對(duì)照研究表明,肝硬化不再是抗血栓形成的保護(hù)因素,由于“再平衡”甚至高凝狀態(tài)的存在,肝硬化患者發(fā)生DVT的相對(duì)危險(xiǎn)度顯著高于對(duì)照組,且多出現(xiàn)于45歲以下患者[13-15]。肝硬化患者DVT發(fā)生率為0.5%~8.1%,在早期的研究中,Michiels等[16]發(fā)現(xiàn),113例肝硬化患者在8年間因發(fā)生DVT入院次數(shù)共超過(guò)21 000次,靜脈血栓栓塞(VTE)發(fā)生率約為0.5%,在西班牙2 074例肝硬化住院患者的回顧性研究中VTE發(fā)生率約為0.8%。在對(duì)肝病患者的觀察性研究中發(fā)現(xiàn)慢性病毒性肝炎和非酒精性脂肪性肝病中,與較輕度的肝纖維化患者相比,晚期肝硬化及肝功能較差的患者更易發(fā)生VTE[17]。一項(xiàng)針對(duì)丙型肝炎病毒感染患者的研究顯示,廣泛纖維化及肝硬化患者更易出現(xiàn)血栓形成危險(xiǎn)因素,如F-Ⅴ來(lái)登突變、蛋白C缺乏、F-Ⅷ升高及高同型半胱氨酸血癥等。因此,肝硬化高凝狀態(tài)不僅促進(jìn)肝纖維化的進(jìn)展,并且在血栓形成方面有著重要影響。

3 預(yù)防性抗凝治療的可行性

鑒于肝硬化患者高凝狀態(tài)下促進(jìn)纖維化進(jìn)展及靜脈血栓形成,有學(xué)者提出可以對(duì)肝硬化患者進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療。有關(guān)大鼠非酒精性肝炎肝纖維化動(dòng)物模型研究中顯示,低分子量肝素(LMWH)能抑制肝臟慢性炎癥發(fā)生、減少脂質(zhì)在肝內(nèi)堆積、延緩肝纖維化進(jìn)展,其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)血脂,降低血清中TNF-α的水平有關(guān)[18]。一項(xiàng)針對(duì)52例慢性乙型肝炎患者的研究顯示,與對(duì)照組相比,接受肝素或LMWH治療的患者血清透明質(zhì)酸和Ⅳ型膠原水平下降較明顯,膠原生成也減少。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床Ⅱ期試驗(yàn)評(píng)估了低分子肝素(依諾肝素)對(duì)晚期肝硬化患者預(yù)防性抗凝治療的效果,在這項(xiàng)研究中,36例晚期肝硬化患者隨機(jī)分配到安慰劑組,34例患者隨機(jī)分配到LMWH(4 000U每天1次)治療組。入選研究時(shí),無(wú)一例患者有門(mén)靜脈血栓(PVT),治療組和安慰劑組的生化和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)因素均無(wú)顯著差異。結(jié)果顯示,安慰劑組的36例患者中有6例(17%)在1年內(nèi)發(fā)生部分或完全PVT,而依諾肝素組的34例患者中無(wú)一例發(fā)生PVT,提示對(duì)于晚期肝硬化患者,依諾肝素具有顯著的PVT預(yù)防作用。從試驗(yàn)結(jié)果看,依諾肝素對(duì)肝功能失代償具有顯著預(yù)防作用。同時(shí),分析使用伊諾肝素預(yù)防性抗凝治療的肝硬化患者中,患者的細(xì)菌感染率,血液中炎癥物質(zhì)水平及內(nèi)毒素血癥發(fā)生率與對(duì)照組相比明顯減少[12,19]。因此,2011年AASLD指出,預(yù)防性抗凝治療可能會(huì)降低肝硬化患者血栓風(fēng)險(xiǎn)、延緩肝纖維化進(jìn)展及肝功能失代償。故考慮肝硬化預(yù)防性抗凝治療在臨床上是可行的。但因抗凝治療的出血風(fēng)險(xiǎn),臨床醫(yī)生在面臨肝硬化患者,即使明確合并血栓者,也很少考慮抗凝治療。針對(duì)肝硬化患者的高出血風(fēng)險(xiǎn),Intagliata等[11]的研究證實(shí),抗凝治療與肝硬化患者消化道出血率及病死率無(wú)關(guān)。但對(duì)于急性出血或高危食管靜脈曲張患者,在行抗凝治療之前,應(yīng)行內(nèi)鏡套扎治療或β受體阻滯劑預(yù)防再出血。

4 抗凝藥物在肝硬化患者中的應(yīng)用及注意事項(xiàng)

4.1 肝素類(lèi) LMWH是臨床應(yīng)用最廣泛的抗凝藥,使用LMWH并發(fā)癥發(fā)生率低于普通肝素,故作為首選。肝素通過(guò)增加抗凝血酶活性加速對(duì)Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ因子的滅活作用。但肝硬化患者蛋白合成功能下降,血漿抗凝血酶濃度下降使肝素抗凝效果不明確。在使用LMWH時(shí)常以抗Ⅹ因子活性監(jiān)測(cè)其用量,肝硬化患者由于抗凝血酶Ⅲ合成減少可導(dǎo)致低估抗Ⅹ因子水平,增加出血風(fēng)險(xiǎn)[20]。此外,體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),LMWH用于肝硬化患者后所致抗凝作用反而更強(qiáng),并且與肝功能?chē)?yán)重程度有關(guān)[21]。因此,肝硬化患者對(duì)LMWH抗凝作用的敏感度更高,需酌情減量。同時(shí),若肝硬化失代償期患者合并腎功能不全,可能會(huì)出現(xiàn)LMWH的聚集,使用時(shí)需注意調(diào)整劑量[22]。

4.2 維生素K拮抗劑(VKA) 華法林通過(guò)抑制凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ等維生素K依賴(lài)性蛋白來(lái)達(dá)到抗凝目的,其中蛋白C作為抗凝物質(zhì)在凝血平衡中發(fā)揮著重要作用,VKA在降低凝血因子作用的同時(shí)也會(huì)使蛋白C水平降低,因此加重了肝硬化患者血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。此外,肝硬化患者即使不抗凝凝血水平也可表現(xiàn)為凝血時(shí)間(PT)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)延長(zhǎng),故PT、INR不能作為調(diào)整華法林劑量的參考指標(biāo)[23]。因此,應(yīng)用華法林抗凝可能無(wú)法獲得滿(mǎn)意的獲益/風(fēng)險(xiǎn),若要推廣華法林在肝硬化患者中使用,需要有比PT、INR等更準(zhǔn)確評(píng)估VKA抗凝效應(yīng)的檢測(cè)指標(biāo)[24]。

4.3 其他新型抗凝藥 對(duì)于如阿哌沙班、利伐沙班、達(dá)比加群等新型口服抗凝藥在肝硬化患者中的預(yù)防性抗凝作用還知之甚少,需更多的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

5 有待解決的問(wèn)題

5.1 患者的選擇 肝硬化患者凝血系統(tǒng)變化顯著,同時(shí)合并門(mén)脈高壓、脾功能亢進(jìn)、血小板減少,臨床出血風(fēng)險(xiǎn)高,故需謹(jǐn)慎選擇患者進(jìn)行抗凝治療。但對(duì)于存在血栓發(fā)生高危因素的患者(腫瘤、遺傳性易栓因素、高齡、長(zhǎng)期臥床等),預(yù)防性抗凝治療可能是較好的選擇。

5.2 凝血功能的監(jiān)測(cè) 因肝硬化患者凝血機(jī)制異常,常用監(jiān)測(cè)抗凝療效的指標(biāo)PT、INR也受限制。Tripodi等[23-24]及 Levi等[25]運(yùn)用一種新型測(cè)量凝血水平的方法——凝血酶生成實(shí)驗(yàn)(TGT)來(lái)評(píng)估肝硬化患者的凝血功能,相比傳統(tǒng)監(jiān)測(cè)指標(biāo),TGT能夠同時(shí)考慮凝血-抗凝血系統(tǒng)的變化,更適合用來(lái)評(píng)估肝硬化患者復(fù)雜的凝血功能異常,但尚無(wú)相關(guān)臨床研究報(bào)告。

5.3 用藥劑量 在進(jìn)行抗凝治療時(shí),LMWH用量根據(jù)患者體質(zhì)量進(jìn)行計(jì)算,但肝硬化患者失代償期多伴有腹水及水腫,若此時(shí)仍按體質(zhì)量計(jì)算用量,很可能會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。因此肝硬化腹腔積液及水腫患者LMWH的精確用量應(yīng)如何計(jì)算有待進(jìn)一步解決[26]。

5.4 其他問(wèn)題 有關(guān)何時(shí)開(kāi)始預(yù)防性抗凝治療、抗凝治療持續(xù)時(shí)間、抗凝終點(diǎn)等方面的研究資料目前還比較少。

6 結(jié) 語(yǔ)

盡管研究顯示,預(yù)防性抗凝治療能顯著改善肝硬化患者的預(yù)后,但目前還沒(méi)有足夠的證據(jù)表明所有肝硬化患者均需要預(yù)防性抗凝治療。在臨床工作中,需根據(jù)患者的具體情況分析是否適合抗凝治療,且對(duì)于抗凝治療的患者需密切監(jiān)測(cè)抗凝治療的效果。對(duì)于臨床工作者而言,不僅需要在肝硬化凝血功能異常方面做更多的基礎(chǔ)研究,進(jìn)一步評(píng)估抗凝治療的有效性及安全性,而且需要更多高質(zhì)量的臨床研究資料,針對(duì)處于不同階段的患者評(píng)價(jià)抗凝治療的療效,使患者從中獲益。

[1]Northup PG,Caldwell SH.Coagulation in liver disease:a guide for the clinician[J].Clin GastroenterolHepatol,2013,11(9):1064-1074.

[2]Tsochatzis EA,Senzolo M,Germani G,et al.Systematic review:portal vein thrombosis in cirrhosis[J].Aliment Pharmacol Ther,2010,31(3):366-374.

[3]PonzianiFR,Zocco MA,Garcovich M,etal.Whatwe should know about portal vein thrombosis in cirrhotic patients:a changing perspective[J]. World JGastroenterol,2013,18(36):5014-5020.

[4]Gulley D,Teal E,Suvannasankha A,etal.Deep vein thrombosisand pulmonary embolism in cirrhosis patients[J].Dig Dis Sci,2008,53(11):3012-3017.

[5]Northup PG,McMahon MM,Ruhl AP,etal.Coagulopathy does not fully protecthospitalized cirrhosispatients from peripheralvenous thromboembolism[J].Am JGastroenterol,2006,101(7):1524-1528.

[6]Jairath V,Burroughs AK.Anticoagulation in patientswith liver cirrhosis:complication or therapeutic opportunity?[J].Gut,2013,62(4):479-482.

[7]Calvaruso V,Maimone S,Gatt A,etal.Coagulation and fibrosis in chronic liver disease[J].Gut,2008,57(12):1722-1727.

[8]Lisman T,Porte RJ.Rebalanced hemostasis in patientswith liver disease:evidenceand clinicalconsequences[J].Blood,2010,116(6):878-885.

[9]Anstee QM,Dhar A,ThurszMR.The role of hypercoagulability in liver fi brogenesis[J].Clin ResHepatolGastroenterol,2011,35(8/9):526-533.

[10]高巖,賈繼東.2009年AASLD肝臟血管疾病診療指南要點(diǎn)[J].臨床肝膽病雜志,2010,26(1):9-13.

[11]Intagliata NM,Henry ZH,Shah N,etal.Prophylactic anticoagulation for venous thromboembolism in hospitalized cirrhosis patients isnotassociated with high ratesofgastrointestinalbleeding[J].Liver Int,2014,34(1):26-32.

[12]BianchiniM,De Pietri L,Villa E.Coagulopathy in liver diseases:compli cation or therapy?[J].Dig Dis,2014,32(5):609-614.

[13]Aldawood A,ArabiY,Aljumah A,etal.The incidence of venous thromboembolism and practice ofdeep venous thrombosisprophylaxis in hospitalized cirrhotic patients[J].Thromb J,2013,9(1):1.

[14]AliM,Ananthakrishnan AN,McGinley EL,etal.Deep vein thrombosis and pulmonary embolism in hospitalized patientswith cirrhosis:a nationwideanalysis[J].Dig DisSci,2011,56(7):2152-2159.

[15]BuresiM,Hull R,Coffin CS.Venous thromboembolism in cirrhosis:a review of the literature[J].Can JGastroenterol,2014,26(12):905-908.

[16]Michiels JJ,Commandeur S,Hoogenboom GJ,et al.JAK2(V617F)positive early stagemyeloproliferative disease(essential thrombocythemia)as the cause of portal vein thrombosis in twomiddle-aged women:therapeutic implications in view of the literature[J].Ann Hematol,2007,86(11):793-800.

[17]Plessier A,Rautou PE,Valla DC.Management of hepatic vascular diseases[J].JHepatol,2012,56 Suppl1:S25-S38.

[18]孫林林.低分子肝素對(duì)大鼠非酒精性脂肪肝炎干預(yù)作用基礎(chǔ)研究[D].濟(jì)南:山東大學(xué),2011.

[19]Villa E,CammàC,MariettaM,etal.Enoxaparin preventsportalvein thrombosis and liver decompensation in patients with advanced cirrhosis[J]. Gastroenterology,2012,143(5):1253-1260.

[20]Bechmann LP,Sichau M,WichertM,etal.Low-molecular-weightheparin in patientswith advanced cirrhosis[J].Liver Int,2013,31(1):75-82.

[21]Senzolo M,Rodriguez-Castro KI,Rossetto V,et al.Increased anticoagulant response tolow-molecular-weight heparin in plasma from patients with advanced cirrhosis[J].JThromb Haemost,2012,10(9):1823-1829.

[22]Fontcuberta Boj J.New frontierswith bemiparin:use in special populations[J].Drugs,2010,70 Suppl2:43-47.

[23]Tripodi A,Baglin T,Robert A,et al.Reporting prothrombin time results as international normalized ratios for patientswith chronic liver disease[J]. JThromb Haemost,2010,8(6):1410-1412.

[24]Tripodi A,PrimignaniM,Lemma L,etal.Detection of the imbalance of procoagulant versusanticoagulant factors in cirrhosis by a simple laboratorymethod[J].Hepatology,2010,52(1):249-255.

[25]LeviM,Hovingh GK,Cannegieter SC,etal.Bleeding in patients receiving vitamin K antagonistswhowould have been excluded from trials on which the indication for anticoagulation was based[J].Blood,2008,111(9):4471-4476.

[26]臧立娜,邢慧慧,王嘉菲,等.肝硬化并發(fā)門(mén)靜脈血栓研究進(jìn)展[J].實(shí)用肝臟病雜志,2014,17(4):429-432.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.09.019

A

1009-5519(2015)09-1332-03

2014-11-11

2015-02-01)

郭易娟(1990-),女,四川成都人,碩士研究生,主要從事消化胃腸病學(xué)及肝臟病學(xué)研究;E-mail:355979192@qq.com。

梅浙川(E-mail:meizhechuan@21cn.com)。

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