邵 龍綜述，向小勇審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胸心外科 400016）

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，對(duì)人群健康和生命構(gòu)成極大威脅。2014年美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)發(fā)布數(shù)據(jù)顯示在全美新增癌癥死亡病例中肺癌來源超過四分之一，居惡性腫瘤首位[1]。目前外科治療早期肺癌多采用解剖性肺葉切除加區(qū)域淋巴結(jié)清掃，亞肺葉切除（包括肺段切除和楔形切除）常作為妥協(xié)性術(shù)式用于存在心肺功能不全、高齡等高風(fēng)險(xiǎn)因素的患者。隨著影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，臨床上肺部小結(jié)節(jié)（≤2cm）的檢出率大幅提高，這些肺部結(jié)節(jié)更小更隱匿，且患者基礎(chǔ)心肺功能參差不一，研究發(fā)現(xiàn)無法耐受肺葉切除的患者行亞肺葉切除治療取得了不亞于肺葉切除的療效。本文就亞肺葉切除治療早期肺癌的療效及影響其療效的因素作一綜述。

1 亞肺葉切除和肺葉切除治療早期肺癌的療效對(duì)比研究

1995年，美國(guó)肺癌研究組（lung cancer study group，LCSG）發(fā)布的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果表明，亞肺葉切除的術(shù)后遠(yuǎn)期生存率與肺葉切除相近，但局部復(fù)發(fā)率是后者的3倍以上[2]。受到LCSG研究的影響，隨后的大量研究圍繞亞肺葉切除與肺葉切除的療效對(duì)比展開。通過對(duì)美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院“流行病監(jiān)督及最終結(jié)果”（surveillance，epidemiology，and end results，SEER）項(xiàng)目?jī)?nèi)的大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，Kates等[3]分析了688例行亞肺葉切除和1 402例行肺葉切除的早期NSCLC患者資料，發(fā)現(xiàn)二者的總生存率和腫瘤特異生存率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2011年，Schuchert帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)[4]通過分析107例直徑小于1cm早期NSCLC患者行手術(shù)完整切除后的療效，發(fā)現(xiàn)肺段切除組、楔形切除組及肺葉切除組的組間復(fù)發(fā)率和5年生存率均相似。該團(tuán)隊(duì)在后續(xù)的一項(xiàng)針對(duì)785例肺部孤立結(jié)節(jié)患者的子研究中發(fā)現(xiàn)，對(duì)于術(shù)后病理證實(shí)為ⅠA期NSCLC的患者，肺段切除與肺葉切除的復(fù)發(fā)率無明顯差異，分別為14.5%和13.9%[5]。2014年，Altorki等[6]分析了347例肺部結(jié)節(jié)術(shù)后的患者資料，其中294例行肺葉切除，53例行亞肺葉切除，二者的10年生存率分別為86%和85%（P＝0.86），對(duì)于腫瘤直徑小于2cm的患者，其10年生存率分別為84%和88%，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.45）。

總的來說，目前已有的研究表明，對(duì)于早期肺癌患者，亞肺葉切除治療的療效不亞于肺葉切除。但不可否認(rèn)的是，其中大多數(shù)研究是非隨機(jī)性的，在入組時(shí)存在腫瘤病理學(xué)類型、腫瘤大小、術(shù)前心肺儲(chǔ)備等方面的差異，從而引起選擇偏倚，影響了結(jié)論的可信度。目前已有兩項(xiàng)分別來自美國(guó)（CALBG140503）和日本（JCOG0802／WJOG4607L）的關(guān)于亞肺葉切除和肺葉切除治療腫瘤直徑小于或等于2cm的NSCLC患者的Ⅲ期前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究正在進(jìn)行中。最近我國(guó)也啟動(dòng)了“早期肺癌切除范圍研究”（D14110700020000）項(xiàng)目以確定亞肺葉切除術(shù)是否適用于治療早期周圍型NSCLC，相信這些大型研究能夠得出更為客觀有力的結(jié)論，以進(jìn)一步規(guī)范早期肺癌的外科治療。

2 影響亞肺葉切除療效的因素

2.1 腫瘤因素

2.1.1 腫瘤大小 腫瘤大小與預(yù)后緊密相關(guān)，多項(xiàng)臨床研究顯示對(duì)于直徑小于或等于2cm的腫瘤采用亞肺葉切除預(yù)后更佳。Kates等[3]通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)直徑小于或等于1cm的腫瘤行肺葉切除和亞肺葉切除的總生存率相近，其風(fēng)險(xiǎn)比經(jīng)校正為1.12，亞肺葉切除適合在腫瘤直徑小于或等于1cm的Ⅰ期NSCLC患者中應(yīng)用。2012年，De Zoysa等[7]在其相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)中指出僅在直徑2cm以下的病例中亞肺葉切除可以取得與肺葉切除相近的療效。近期Varlotto等[8]研究了93例行亞肺葉切除治療的Ⅰ期NSCLC患者，明確了局部復(fù)發(fā)率與腫瘤大小的相關(guān)性，同時(shí)還指出腫瘤大小及分期是亞肺葉切除術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。近年來的觀點(diǎn)普遍認(rèn)為，小的周圍型肺癌（直徑小于或等于2cm）施行亞肺葉切除（尤其是解剖性肺段切除）與肺葉切除相比，同樣安全有效。

2.1.2 特殊類型腫瘤 肺腺癌分類新標(biāo)準(zhǔn)中的原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）和微浸潤(rùn)腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率極低，若接受根治性手術(shù)，其5年無病生存率接近100%[9]。過去這類早期肺癌常由高分辨CT以磨玻璃樣變（ground glass opacity，GGO）的方式被發(fā)現(xiàn)，近年來的大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)得出的結(jié)論建議，對(duì)于在胸部CT中直徑小于10mm或體積小于500mm3且為100%GGO成分的小結(jié)節(jié)，應(yīng)以密切隨訪或亞肺葉切除治療為主，而非傳統(tǒng)的肺葉切除治療[10]。Sugi等[11]通過入組分析159例以GGO為表現(xiàn)的ⅠA期肺癌患者行胸腔鏡手術(shù)治療發(fā)現(xiàn)，GGO直徑小于1.5cm的周圍型肺癌行胸腔鏡下楔形切除的5年無復(fù)發(fā)生存率為100%，直徑在1.5～2.0cm的中央型肺癌行肺段切除聯(lián)合肺門淋巴結(jié)清掃加縱隔淋巴結(jié)活檢的5年無復(fù)發(fā)生存率為90.5%，直徑在2.0～3.0cm未納入上述兩組的病例行肺葉切除聯(lián)合肺門及縱隔淋巴結(jié)清掃，其5年無復(fù)發(fā)生存率為94.5%，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2014年，Tsutani等[12]回顧性分析了610例行外科治療的臨床ⅠA期肺腺癌患者，其中239例的術(shù)前影像學(xué)表現(xiàn)以GGO為主（GGO成分大于50%），這些患者分別行肺葉切除、肺段切除及楔形切除治療，術(shù)后3年無復(fù)發(fā)生存率分別為96.4%，96.1%，98.7%。根據(jù)相關(guān)臨床研究，對(duì)于直徑小于2cm，影像學(xué)上GGO成分大于50%的早期肺部腫瘤，極少發(fā)生N1或N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這類患者行亞肺葉切除后的5年生存率接近100%并且極少?gòu)?fù)發(fā)，可能是最適合施行計(jì)劃性亞肺葉切除治療的對(duì)象。

2.2 手術(shù)因素

2.2.1 手術(shù)方式 電視輔助胸腔鏡手術(shù)（video-assisted thoracic surgery，VATS），雖然沒有納入LCSG以往的臨床試驗(yàn)，但自20世紀(jì)90年代起應(yīng)用于胸外科手術(shù)發(fā)展至今，已被廣泛用于早期NSCLC及肺部良性結(jié)節(jié)手術(shù)中。由美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)發(fā)布的NSCLC臨床實(shí)踐指南中指出，只要不違反腫瘤治療標(biāo)準(zhǔn)和胸部手術(shù)切除原則，強(qiáng)烈推薦對(duì)早期NSCLC施行VATS或其他微創(chuàng)治療[13]。目前已有大量研究證實(shí)VATS遠(yuǎn)期療效等同于開放手術(shù)，并且在圍術(shù)期有出血量小、并發(fā)癥少、恢復(fù)較快、住院時(shí)間短等微創(chuàng)手術(shù)共有的優(yōu)勢(shì)?；诖?，亞肺葉切除對(duì)于有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生應(yīng)首選VATS方式[14]。

近年來最被學(xué)界所認(rèn)同的觀點(diǎn)之一是應(yīng)盡量以解剖性肺段切除代替楔形切除。由于非解剖性切除帶來的殘存肺組織葉內(nèi)淋巴結(jié)引流，導(dǎo)致楔形切除往往伴隨著較高的復(fù)發(fā)率，因此在腫瘤學(xué)意義上楔形切除相比肺段切除對(duì)腫瘤的切除不夠完整。Nakamura等[15]回顧性研究了411例早期肺癌行VATS病例，楔形切除對(duì)肺葉切除的生存率風(fēng)險(xiǎn)比達(dá)4.3，提示楔形切除較肺葉切除的預(yù)后不佳。Koike等[16]認(rèn)為從局部復(fù)發(fā)率和腫瘤特異生存率方面考慮，擬施行亞肺葉切除治療的患者應(yīng)首選肺段切除。以上研究所顯示出的VATS解剖性肺段切除的優(yōu)勢(shì)，可能是由于該術(shù)式按解剖段面進(jìn)行，切除范圍足夠大，且包括肺實(shí)質(zhì)內(nèi)引流淋巴組織，因此通常情況下，肺段切除是更為有益的術(shù)式。

淋巴結(jié)清掃一直以來是肺癌外科一個(gè)重要而有爭(zhēng)議的話題，De Zoysa等[7]研究認(rèn)為淋巴結(jié)清掃是導(dǎo)致肺葉切除與亞肺葉切除組間生存率差異的原因之一。但Tsutani等[17]通過調(diào)查618例臨床ⅠA期肺腺癌術(shù)后患者，發(fā)現(xiàn)在高分辨CT上顯示病灶直徑小于0.8cm的病例中，沒有一例出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，該研究認(rèn)為對(duì)于特定ⅠA期肺腺癌患者無需行淋巴結(jié)清掃。目前尚沒有足夠證據(jù)證明針對(duì)早期肺癌患者行淋巴結(jié)清掃的優(yōu)劣，但必要時(shí)應(yīng)利用術(shù)中冰凍檢查區(qū)域淋巴結(jié)情況，明確有無局部轉(zhuǎn)移，并根據(jù)檢查結(jié)果做相應(yīng)術(shù)中處理。

2.2.2 腫瘤切緣與短距放療 臨床上通常采用“切緣無累及”作為具有侵襲性腫瘤的安全手術(shù)切緣標(biāo)準(zhǔn)。雖然對(duì)于亞肺葉切除術(shù)來說，取得足夠的切緣從而提高生存率、降低復(fù)發(fā)率，從技術(shù)操作層面難于肺葉切除，但也是不可回避的一個(gè)問題。既往通常以術(shù)中冰凍結(jié)果判斷手術(shù)切緣是否達(dá)到陰性，然而許多研究表明，僅切緣陰性不足以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。El-Sherif等[18]回顧了81例Ⅰ期NSCLC患者行亞肺葉切除后手術(shù)切緣對(duì)局部復(fù)發(fā)率的影響，發(fā)現(xiàn)切緣小于1cm者局部復(fù)發(fā)率高于切緣大于或等于1cm者（8%vs.19%，P＝0.003）。目前認(rèn)為肺癌外科治療中安全切緣應(yīng)大于2cm，必要時(shí)為了最大程度降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，切緣距離甚至應(yīng)大于腫瘤的最大直徑?；诖藢?duì)于跨段的中央型肺癌或無法保證切緣的情況下，通常不宜采用單純亞肺葉切除。

為了控制亞肺葉切除的局部復(fù)發(fā)率，術(shù)中短距放療作為術(shù)后輔助外放射的替代治療曾一度興起，F(xiàn)ernando等[19]的回顧性報(bào)道中60例應(yīng)用了術(shù)中短距放療，平均隨訪期34.5個(gè)月，放療組局部復(fù)發(fā)率僅3.3%，相比對(duì)照組的17.2%有顯著減少（P＝0.012），顯示出短距放療的作用明顯。但來自美國(guó)外科醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤組的最新隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，經(jīng)過4.4年的中位隨訪期，發(fā)生局部進(jìn)展的患者僅占7%，單純亞肺葉切除患者與亞肺葉切除加短距放療患者的3年總生存率均為71%左右，短距放療并不能有效降低局部復(fù)發(fā)率[20]，其應(yīng)用前景仍有待進(jìn)一步研究。

2.3 患者因素

2.3.1 年齡和預(yù)期壽命 患者年齡對(duì)于亞肺葉切除治療的預(yù)后有很大影響，高齡患者身體的各項(xiàng)機(jī)能多已退化，且往往合并多種基礎(chǔ)疾病如慢性阻塞性肺病、高血壓、冠心病和糖尿病等。對(duì)于心肺功能差的高危患者，行亞肺葉切除安全有效，其總生存率、無病生存率和遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率與肺葉切除相比無顯著差異。研究表明在高齡患者（75歲以上）中行亞肺葉切除，最大程度保留了正常肺組織，有效降低了術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，遠(yuǎn)期療效不亞于肺葉切除[21]。2013年Dell′Amore等[22]報(bào)道了319例75歲以上肺癌患者行根治性切除的對(duì)比研究，全肺切除預(yù)后顯著不佳，而亞肺葉切除和肺葉切除的總生存率沒有差異。

預(yù)期壽命是許多腫瘤手術(shù)的適應(yīng)證之一，目前關(guān)于預(yù)期壽命如何影響早期肺癌患者在術(shù)式選擇以及預(yù)后方面的研究報(bào)道不多。來自SEER數(shù)據(jù)顯示早期NSCLC患者在自然病程下的預(yù)期壽命為1.5年，盡管對(duì)絕大多數(shù)肺癌患者來說，手術(shù)治療是目前醫(yī)學(xué)發(fā)展水平下唯一可能治愈方法，但對(duì)于預(yù)期壽命小于1～2年的患者來說，應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估手術(shù)治療的利弊。

2.3.2 肺功能保留 肺葉或肺段的切除勢(shì)必帶來肺組織的缺損，剩余肺組織是維持患者術(shù)后肺功能的關(guān)鍵，而對(duì)于合并心肺功能不全的高風(fēng)險(xiǎn)患者，影響其術(shù)后死亡率的關(guān)鍵往往是剩余心肺功能而非肺癌本身。早在LCSG的研究中便已提到在該試驗(yàn)隨訪的前6個(gè)月中亞肺葉切除組的肺功能要優(yōu)于肺葉切除組[2]。Kim等[23]通過入組300例NSCLC患者接受VATS治療病例（肺葉切除組227例，亞肺葉切除組73例），分別在術(shù)前、術(shù)后3個(gè)月及術(shù)后12個(gè)月行肺功能檢查，發(fā)現(xiàn)亞肺葉切除組在術(shù)后3個(gè)月及術(shù)后12個(gè)月的肺功能保留情況優(yōu)于肺葉切除組，且差異在術(shù)區(qū)位于左側(cè)肺葉時(shí)更顯著。而Deng等[24]的回顧性研究卻沒能在上述不同術(shù)式對(duì)術(shù)后肺功能的影響方面找到顯著差異。盡管亞肺葉切除對(duì)肺功能保留的價(jià)值還存在爭(zhēng)議，但許多研究表明，對(duì)于非計(jì)劃再次手術(shù)、第二原發(fā)肺癌、同期多灶肺癌等特殊情況，考慮到患者當(dāng)前的剩余肺功能和二次手術(shù)的肺功能保留情況，亞肺葉切除往往是更恰當(dāng)?shù)倪x擇[25]。

3 展望

肺葉切除術(shù)仍是目前早期肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，基于現(xiàn)有證據(jù)，存在下列情況的部分早期肺癌患者經(jīng)嚴(yán)格選擇可考慮亞肺葉切除治療：（1）直徑小于或等于2cm的ⅠA期周圍型肺癌，臨床檢查無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；（2）心肺功能差、高齡及其他高風(fēng)險(xiǎn)因素；（3）術(shù)前CT以GGO表現(xiàn)為主（擬診AIS或MIA）。隨著亞肺葉切除在治療早期肺癌中的作用越來越受到重視，對(duì)于可耐受肺葉切除的早期肺癌患者能否采用亞肺葉切除治療并進(jìn)一步獲益，將是今后大樣本多中心臨床研究的方向。

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