曹　江

天津市安定醫(yī)院　300222

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精神分裂癥的治療策略進(jìn)展

曹江

天津市安定醫(yī)院300222

摘要精神分裂癥會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)各種各樣的癥狀，包括：陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀、認(rèn)知癥狀及情感癥狀等。這些癥狀并不是都能被有效地治療，甚至有些癥狀會(huì)在一些方面造成患者的功能缺陷。很多患者是由于陽(yáng)性癥狀的出現(xiàn)及伴發(fā)的日常生活與社會(huì)功能損害而就診的，因此陽(yáng)性癥狀通常會(huì)被作為治療的首要目標(biāo)，治療效果在大多數(shù)情況下是令人滿意的。但是陰性癥狀與認(rèn)知癥狀也許會(huì)持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間，甚至當(dāng)陽(yáng)性癥狀經(jīng)過(guò)治療消失后，仍會(huì)持續(xù)存在。本文就近幾年分裂癥的藥物與非藥物治療方面的進(jìn)展做一綜述。

關(guān)鍵詞精神分裂癥治療進(jìn)展

新的精神分裂癥治療策略應(yīng)該更加關(guān)注陰性與認(rèn)知癥狀的治療，不但要注重藥物選擇，也要權(quán)衡非藥物治療的功效。在藥物治療方面很多學(xué)者都發(fā)表了自己的觀點(diǎn)，有的認(rèn)為應(yīng)該堅(jiān)持單一抗精神病藥物治療[1]，有的認(rèn)為應(yīng)該傾向多種藥物的聯(lián)合治療[2]。

1目前的藥物治療策略

目前FDA批準(zhǔn)的治療分裂癥藥物主要集中于完全或部分拮抗多巴胺D2受體與五羥色胺2A受體的拮抗劑。但是這些藥物通常會(huì)改善陽(yáng)性癥狀，而對(duì)于持續(xù)的陰性與認(rèn)知功能受損的治療策略則可以嘗試合并抗精神病藥物或使用輔助藥物。

1.1抗精神病藥物聯(lián)用一般來(lái)說(shuō)，對(duì)于難治性分裂癥與持續(xù)陰性或認(rèn)知缺陷的患者會(huì)采用抗精神病藥物的聯(lián)用策略。一項(xiàng)綜述發(fā)現(xiàn)[3]：20項(xiàng)關(guān)于抗精神病藥物聯(lián)用的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果中只有5項(xiàng)支持這種療法。雖然一些研究表明這種療法會(huì)輕度改善患者的陽(yáng)性與陰性癥狀，但上述可能獲得效益需要與產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行對(duì)比，即：副反應(yīng)的發(fā)生率增加、藥物費(fèi)用增加、藥物間的相互作用及依從性問(wèn)題[4]。

1.2輔助藥物(增效劑)已經(jīng)有很多的(方法)藥物與抗精神病藥物合并治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但是目前的證據(jù)尚不能充分的支持某一種藥物合并治療策略可以作為治療陰性與認(rèn)知癥狀的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行推廣。令人鼓舞的是，在一項(xiàng)meta分析研究中[5]，分析了23項(xiàng)關(guān)于合并抗抑郁藥物與合并安慰劑比較治療陰性癥狀患者，發(fā)現(xiàn)合并抗抑郁藥物可以達(dá)到中等程度的有效，但是目前沒有一個(gè)權(quán)威機(jī)構(gòu)或組織明確接受并支持這樣的方法。而且，有超過(guò)50項(xiàng)合并增效劑治療分裂癥認(rèn)知功能缺陷的隨機(jī)對(duì)照研究，這些增效劑包括治療阿爾茨海默病的藥物、多動(dòng)癥藥物及促醒劑；上述研究的結(jié)果均為陰性。然而有一項(xiàng)研究的療效值得肯定的，對(duì)于患者陰性及認(rèn)知癥狀有改善作用，這項(xiàng)試驗(yàn)中使用的增效劑是作用于谷氨酸受體的化合物[6]。

1.2.1谷氨酸受體：谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中分布最為廣泛的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，這種神經(jīng)遞質(zhì)與快速突觸傳遞、神經(jīng)可塑性、更高級(jí)的認(rèn)知功能(如記憶)有關(guān)。谷氨酸的興奮性可以引起腦內(nèi)多巴胺釋放的增加或減少。受影響的區(qū)域與分裂癥的癥狀相關(guān)[7]。谷氨酸受體具有2種基本的亞型，促代謝型和離子型，分別分布于突觸的不同部位，具有不同的功能及亞型。促代謝型谷氨酸受體，包含：G-蛋白、活化的磷脂酶C或腺苷酸環(huán)化酶抑制劑。具有3種分型，每一種都有自己的亞型：Ⅰ型(促代謝型谷氨酸1 和5)，Ⅱ型(促代謝型谷氨酸2和3)，Ⅲ型(促代謝型谷氨酸4，6，7，8) 離子型谷氨酸受體 即包含離子通道的受體，分為3個(gè)亞型，α-氨基羥甲基惡唑丙酸；紅藻氨酸鹽；N-甲基-D-天冬氨酸。所有3 種離子亞型受體均通過(guò)細(xì)胞膜可控制鈉內(nèi)流與鉀外流，但是N-甲基-D-天冬氨酸受體也可以允許鈣離子進(jìn)入神經(jīng)元。N-甲基-D-天冬氨酸受體若要發(fā)揮功能，則需要受體上不同位置的谷氨酸和甘氨酸的位點(diǎn)同時(shí)都進(jìn)行結(jié)合，并且引起細(xì)胞膜的部分去極化。

分裂癥的N-甲基-D-天冬氨酸受體功能減退假說(shuō)可以解釋該疾病出現(xiàn)陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀與認(rèn)知癥狀的原因。這是因?yàn)楣劝彼嵘窠?jīng)元與釋放多巴胺的神經(jīng)元相連接。在正常的邊緣葉區(qū)域多巴胺代謝途徑中，谷氨酸神經(jīng)元刺激γ-氨基酪酸(抑制性)的內(nèi)在神經(jīng)元，由此它像一個(gè)間接地閘門抑制多巴胺的釋放，如果N-甲基-D-天冬氨酸的功能減退作用影響到GABA內(nèi)神經(jīng)元，那么其不能釋放出足夠的GABA(相當(dāng)于閘門作用失效)，由此會(huì)導(dǎo)致導(dǎo)致多巴胺在邊緣葉通路的過(guò)度釋放，即出現(xiàn)分裂癥的陽(yáng)性癥狀。N-甲基-D-天冬氨酸的功能減退機(jī)制也可以解釋分裂癥的陽(yáng)性與認(rèn)知癥狀：在多巴胺中腦皮質(zhì)通路中，皮層谷氨酸神經(jīng)元對(duì)多巴胺神經(jīng)元能夠起到較強(qiáng)的興奮作用(直接加速)，會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)回路中更多的多巴胺回到皮質(zhì)區(qū)，特別是背外側(cè)與腹內(nèi)側(cè)額葉皮質(zhì)。如果這種較強(qiáng)的興奮作用失效，即N-甲基-D-天冬氨酸功能減退(無(wú)加速)，那么就會(huì)導(dǎo)致皮層區(qū)域多巴胺不足，引起分裂癥認(rèn)知與陰性癥狀的出現(xiàn)[8]?？傊?，谷氨酸神經(jīng)元是多巴胺神經(jīng)元的上游神經(jīng)元，如果直接連接會(huì)興奮多巴胺神經(jīng)元，但是谷氨酸神經(jīng)元同樣能通過(guò)對(duì)GABA神經(jīng)元的影響(閘門作用)來(lái)抑制多巴胺釋放，由此可能解釋出分裂癥陽(yáng)性，陰性及認(rèn)知癥狀產(chǎn)生的機(jī)理。

根據(jù)上述假說(shuō)，我們可以研發(fā)一些谷氨酸遞質(zhì)為基礎(chǔ)的治療藥物。基于大腦內(nèi)谷氨酸與多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)的聯(lián)系，這種藥物會(huì)對(duì)所有現(xiàn)存的癥狀進(jìn)行有效干預(yù)。雖然在研究時(shí)我們對(duì)促代謝型與離子型都進(jìn)行了嘗試，但是在藥物研發(fā)方面我們還是以N-甲基-D-天冬氨酸受體為主。(1)甘氨酸及相關(guān)化合物：由于N-甲基-D-天冬氨酸受體需要谷氨酸與甘氨酸同時(shí)存在，一種可能的增加N-甲基-D-天冬氨酸受體活性的方法是增加甘氨酸的能力。治療上的選擇包括：給予甘氨酸或相關(guān)的化合物如右旋-絲氨酸或右旋環(huán)絲氨酸[9，10]。一項(xiàng)meta分析[11]顯示抗精神病藥物合并甘氨酸或右旋絲氨酸可以改善多方面的癥狀，但是合并右旋環(huán)絲氨酸的患者未出現(xiàn)改善。右旋絲氨酸無(wú)論合并利培酮，還是奧氮平都比對(duì)照組(安慰劑組)能顯著改善陰性癥狀。肌氨酸合并抗精神病藥物比合并安慰劑治療可以改善多方面的癥狀，但是服用氯氮平的患者除外。另一種療法的選擇是提供外源性的甘氨酸或甘氨酸的類似物以增加內(nèi)源性甘氨酸的有效性，這種方法需要通過(guò)甘氨酸再攝取泵的抑制來(lái)實(shí)現(xiàn)。甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1 型再攝取泵是突觸內(nèi)甘氨酸失活的主要途徑。谷氨酸神經(jīng)元是不能合成甘氨酸的，這就意味著谷氨酸神經(jīng)元必須從甘氨酸神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞那里獲得甘氨酸。當(dāng)上述提到的位于膠質(zhì)細(xì)胞上的再攝取泵被抑制，就會(huì)使突觸內(nèi)谷氨酸增加，可以增加N-甲基-D-天冬氨酸受體的活性。GLYT1 泵抑制劑一種是天然的N-甲基-甘氨酸，或是肌氨酸。肌氨酸曾被作為單獨(dú)治療藥物進(jìn)行測(cè)試，可以緩解癥狀，副反應(yīng)很小，特別是對(duì)于那些未使用過(guò)抗精神病藥物的分裂癥患者，療效更值得肯定[12]。(2)甘氨酸再攝取抑制劑：Bitopertin (RG1678)是甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1 型再攝取泵的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，目前已經(jīng)在進(jìn)行3 期臨床試驗(yàn)。雖然在一項(xiàng)2 期的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中[13]，服用bitopertin 10mg組患者的陰性癥狀改善百分比明顯高于安慰劑組，但是在3期的試驗(yàn)中，上述試驗(yàn)所得出的初步結(jié)果并不能重復(fù)。3期研究是探索bitopertin對(duì)于那些癥狀控制較好的分裂癥患者所產(chǎn)生的增效效果如何。

1.2.2其他正在研發(fā)的藥物:Encenicline與以上提到的作用于谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的藥物不同，它具有不同的作用機(jī)制。Encenicline是一種選擇性的α7 煙堿型乙酰膽堿(N-A7A)受體激動(dòng)劑。其受體分布于與認(rèn)知相關(guān)的(注意，長(zhǎng)時(shí)與工作記憶)的腦區(qū)。一項(xiàng)為期82d，2期試驗(yàn)是分別給予穩(wěn)定期分裂癥患者0.3mg/d和1mg/d 的Encenicline 以測(cè)試其對(duì)認(rèn)知功能的影響。結(jié)果兩個(gè)劑量組在認(rèn)知，臨床功能與陰性癥狀方面都有所改善[14]。

2非藥物治療策略

2.1重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transeranial mageticstimulation，rTMS)rTMS是在TMS基礎(chǔ)上發(fā)展的一種無(wú)創(chuàng)、無(wú)痛治療方法，通過(guò)改變大腦皮質(zhì)興奮性調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)功能[15]。rTMS已用于治療多種精神疾病。有研究證明rTMS輔助治療精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀、認(rèn)知功能障礙均有效[16]。Mogg等[17]，采用高頻rTMS刺激精神分裂癥患者左前額葉背外側(cè)皮質(zhì)(10Hz，10trains，刺激10s，間隔50s，110%運(yùn)動(dòng)閾值)，結(jié)果顯示，研究組患者在言語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)中的延遲回憶較對(duì)照組明顯好轉(zhuǎn)，表明rTMS能改善精神分裂癥患者的部分認(rèn)知功能。Guse等[18]對(duì)1999-2009年的相關(guān)文獻(xiàn)做了薈萃分析，將磁刺激部位為左前額葉背外側(cè)皮質(zhì)的臨床研究進(jìn)行了統(tǒng)一分析后，治療頻率采用10、15、20Hz，治療強(qiáng)度為80%～110%運(yùn)動(dòng)閾值，rTMS治療次數(shù)為10～15次，這有可能改善其認(rèn)知功能。

2.2其他的非藥物療法認(rèn)知矯正治療、綜合康復(fù)訓(xùn)練等也可以作為一種選擇，但是這些方法受醫(yī)療人員專業(yè)水平及相關(guān)設(shè)施的制約因素較多，在此就不進(jìn)行詳細(xì)的回顧了。

綜上所述，對(duì)于如何有效治療分裂癥患者的各類型癥狀，特別是陰性與認(rèn)知癥狀還有很多地方需要研究。一些策略包括抗精神病藥物聯(lián)合應(yīng)用與抗精神病藥物合并輔助藥物的實(shí)際臨床應(yīng)用結(jié)果不是很令人滿意的。NMDA受體功能低下的假說(shuō)，使我們關(guān)注了谷氨酸系統(tǒng)對(duì)于多巴胺的影響，由此我們可以對(duì)于分裂癥患者出現(xiàn)陽(yáng)性、陰性與認(rèn)知的癥狀進(jìn)行解釋。一些不同于以往抗精神病藥物的新型藥物正在被積極研發(fā)中。同時(shí)，一些非藥物療法如：重復(fù)經(jīng)顱磁刺激、認(rèn)知矯正治療、綜合康復(fù)訓(xùn)練等也值得我們進(jìn)行更加系統(tǒng)、深入的研究。

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(編輯雅文)

收稿日期2015-01-14

中圖分類號(hào)：R749.3

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1001-7585(2015)17-2297-03