趙麗云

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·個(gè)案報(bào)告·

以冷凝集素綜合征為首發(fā)表現(xiàn)的脾邊緣區(qū)淋巴瘤一例

趙麗云

冷凝集素綜合征是由于自身反應(yīng)性紅細(xì)胞凝集及冷誘導(dǎo)因素導(dǎo)致的慢性溶血性貧血性疾病，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性，后者常繼發(fā)于惡性B淋巴細(xì)胞增生性疾病等。本文報(bào)道以冷凝集素綜合征為首發(fā)表現(xiàn)的1例脾邊緣區(qū)淋巴瘤(SMZL)患者，骨髓像見淋巴系異常增生，以成熟小淋巴細(xì)胞為主，可見短絨毛，經(jīng)3個(gè)療程RCHOP-21方案化療后病情好轉(zhuǎn)。

淋巴瘤,B細(xì)胞,邊緣區(qū)；貧血,溶血性,自身免疫性

冷凝集素綜合征是由于自身反應(yīng)性紅細(xì)胞凝集及冷誘導(dǎo)因素導(dǎo)致的以慢性溶血性貧血和微循環(huán)栓塞為特征的疾病。冷凝集素主要為IgM抗體，在低于31 ℃時(shí)作用于自身紅細(xì)胞抗原發(fā)生可逆性的紅細(xì)胞凝集[1]。凝集的紅細(xì)胞阻塞微循環(huán)引起發(fā)紺，并伴有較輕溶血。冷凝集素綜合征可分為原發(fā)性和繼發(fā)性，前者見于老年人，后者常繼發(fā)于惡性B淋巴細(xì)胞增生性疾病(Waldenstrome巨球蛋白血癥、淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤等)和某些感染性疾病(支原體肺炎、傳染性單核細(xì)胞增多癥等)[1]。本文報(bào)道1例以冷凝集素綜合征為首發(fā)表現(xiàn)的脾邊緣區(qū)淋巴瘤(SMZL)患者，以提高臨床對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 病例簡(jiǎn)介

患者，男，66歲，主因“尿色深黃、手指發(fā)紺20年”于2013-06-28入院。既往有高血壓病史?；颊?0年前無誘因出現(xiàn)四肢末梢遇冷后發(fā)紺，伴尿色深黃、面色蒼白、乏力，間斷出現(xiàn)醬油色尿，無盜汗、消瘦、發(fā)熱、關(guān)節(jié)肌肉疼痛、皮疹等。外院經(jīng)“骨髓像、血常規(guī)、冷凝集試驗(yàn)”等檢查診斷為“冷凝集素綜合征”，給予激素治療。后病情好轉(zhuǎn)，自行停藥。間斷服用“中藥”治療，癥狀間斷發(fā)作。3個(gè)月前出現(xiàn)消瘦、盜汗，無咳嗽、咳痰、腹痛、腹脹，外院血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)36×109/L，血紅蛋白(Hb)86 g/L，血小板計(jì)數(shù)(PLT)123×109/L。

查體：血壓150/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),中度貧血貌，無力體型，雙手指末梢、耳垂等部位發(fā)紺。皮膚、黏膜未見黃染及出血點(diǎn)、皮疹，周身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。雙肺呼吸音清，律齊，腹軟，肝脾未觸及，雙下肢無水腫。

實(shí)驗(yàn)室檢查：室溫時(shí)靜脈血有自凝現(xiàn)象。血常規(guī)：WBC 47×109/L，Hb 73 g/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)2.1×1012/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞比例0.16，PLT 188×109/L。冷凝集試驗(yàn)效價(jià)>1∶128?？谷饲虻鞍?Coombs)試驗(yàn)：直接抗人球蛋白試驗(yàn)(+)，多特異性抗球蛋白試驗(yàn)(++)，抗IgG試驗(yàn)(-)，抗C3試驗(yàn)(+)，間接抗人球蛋白試驗(yàn)弱(+)。骨髓像：骨髓增生活躍，粒系和紅系增生減低，淋巴系異常增生，以成熟小淋巴細(xì)胞為主，可見短絨毛(見圖1)，大淋巴細(xì)胞少見，偶見幼淋巴細(xì)胞。巨核細(xì)胞形態(tài)規(guī)則，血小板散在可見，提示慢性淋巴細(xì)胞白血病可能。骨髓流式細(xì)胞學(xué)檢測(cè)結(jié)果提示CD5(-)、CD10(-)成熟B淋巴細(xì)胞淋巴瘤/白血病。骨髓活檢：骨髓有核細(xì)胞增生較活躍；可識(shí)別粒、紅比例大致正常；粒系以偏成熟階段細(xì)胞為主，未見原始細(xì)胞增多；紅系以中晚幼紅細(xì)胞為主，未見原始細(xì)胞增多；巨核細(xì)胞數(shù)量未見異常，以分葉核為主，部分胞體小，分葉少；淋巴細(xì)胞呈散在及小灶性分布，骨髓間質(zhì)未見明顯纖維化。免疫組化：CD5(+)，CD23(-)，CD3(-)，CD20結(jié)節(jié)及散在(+)，CD10(-)，CD43少部分(+)，CD56(-)，細(xì)胞周期蛋白(-)，CD138散在及小簇(+)，人末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶(-)，符合邊緣區(qū)淋巴瘤(伴漿細(xì)胞分化)侵犯骨髓。血免疫固定電泳發(fā)現(xiàn)單克隆免疫球蛋白類型IgM-κ。乳酸脫氫酶528 U/L，高于參考值(125～247 U/L)。CD55、CD59、蔗糖溶血試驗(yàn)及血清酸化試驗(yàn)均陰性，自身抗體系列陰性。肝腎功能、空腹血糖正常。紅細(xì)胞沉降率35 mm/1 h。胸及上腹部CT：右肺中下葉可見2個(gè)類圓形高密度結(jié)節(jié)，邊界欠清，左肺紋理走行自然，肺野清晰，縱隔內(nèi)未見腫大淋巴結(jié)，心臟形態(tài)、大小未見異常。腹部B超：脾臟16.5 cm×5.7 cm，內(nèi)部回聲均勻，脾門靜脈內(nèi)徑0.9 cm。肝、膽、胰、雙腎、腹膜后淋巴結(jié)未見明顯異常。診斷：SMZL(伴漿細(xì)胞分化)Ⅳ期B組；冷凝集素綜合征；高血壓不足1級(jí)高危。

患者給予沙利度胺50 mg，口服1次/d;RCHOP-21方案(提前1 d利妥昔單抗600 mg，第1天環(huán)磷酰胺1.2 g、多柔比星80 mg和長(zhǎng)春地辛4 mg，第1～5天潑尼松100 mg)化療，并給予保護(hù)心肌、保護(hù)胃黏膜、保肝、水化等治療。第1療程結(jié)束后第7天，患者出現(xiàn)乏力、食欲差，白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，無發(fā)熱、咳嗽等，給予口服中藥及地榆升白片治療，白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高至正常。2周后給予RCHOP-21方案第2療程化療，患者未再出現(xiàn)乏力等癥狀。停止治療2周后患者復(fù)查一般情況良好，無乏力、盜汗、食欲差等癥狀，體質(zhì)量增加約2 kg。查體：面色紅潤(rùn)，四肢末梢發(fā)紺明顯減輕。血常規(guī):WBC 7×109/L，Hb 125 g/L，RBC 4.0×1012/L，PLT 213×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞比例0.16。冷凝集試驗(yàn)效價(jià)為1∶128，提示溶血明顯減輕。繼續(xù)給予第3療程RCHOP-21方案化療?；颊吣壳耙话闱闆r良好，四肢末梢偶有發(fā)涼及發(fā)紺，日常生活可自理。

圖1 骨髓像檢查結(jié)果示成熟淋巴細(xì)胞可見短絨毛(瑞氏染色，×100)

Figure 1 Mature lymphocytes with short downy shown in result of bone marrow examination

2 討論

根據(jù)2000年WHO腫瘤分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)定義[2]，SMZL是由小淋巴細(xì)胞形成的成熟B淋巴細(xì)胞腫瘤，腫瘤細(xì)胞包圍并取代脾白髓生發(fā)中心，破壞濾泡套區(qū)并與邊緣區(qū)融合。出現(xiàn)在外周血中的腫瘤細(xì)胞，稱多毛淋巴細(xì)胞，是SMZL的特征性表現(xiàn)[3]，引起脾門淋巴結(jié)和骨髓受累。SMZL臨床較為罕見，不足全部淋巴瘤的1%，發(fā)病年齡多在50歲以上，男女比例相當(dāng)[4]。多數(shù)患者脾大，可伴有自身免疫性血小板減少、貧血。約1/3的患者出現(xiàn)少量單克隆蛋白，但高黏滯血癥和γ球蛋白血癥少見[1]。本例患者骨髓及外周血中淋巴細(xì)胞有明顯短絨毛，支持SMZL的診斷?；颊吖撬枘[瘤細(xì)胞CD138散在及小簇(+)，血免疫固定電泳陽(yáng)性，提示部分腫瘤細(xì)胞向漿細(xì)胞轉(zhuǎn)化，與多種B細(xì)胞淋巴瘤的病理表現(xiàn)相同，特別是慢性B淋巴細(xì)胞白血病(B-CLL)和濾泡性淋巴瘤[2]。SMZL可引起單克隆免疫球蛋白血癥，若單克隆球蛋白具有自身抗體或冷球蛋白活性，則導(dǎo)致自身免疫現(xiàn)象或冷球蛋白血癥[1]。本例患者出現(xiàn)冷凝集素綜合征時(shí)間較早，SMZL發(fā)展極緩慢。

SMZL即使累及骨髓，進(jìn)展也極為緩慢。SMZL對(duì)治療其他慢性淋巴細(xì)胞白血病有效的常規(guī)化療藥物不敏感，但RCHOP-21方案對(duì)SMZL合并的冷凝集素綜合征有較好療效。利妥昔單抗可直接與B淋巴細(xì)胞膜表面的CD20結(jié)合，通過補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，和抗體依賴的細(xì)胞毒作用抑制B細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡，同時(shí)干擾T細(xì)胞的活化以及調(diào)理作用，從而清除B細(xì)胞，抑制自身免疫抗體的產(chǎn)生[5-6]。另一方面，利妥昔單抗抗IgG分子與B淋巴細(xì)胞形成的免疫復(fù)合物能與單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等表達(dá)Fcγ受體的效應(yīng)細(xì)胞識(shí)別并結(jié)合，通過掩蔽效應(yīng)，減少效應(yīng)細(xì)胞對(duì)紅細(xì)胞的破壞[7]。

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修回日期：2015-06-23)

(本文編輯：吳立波)

Splenic Marginal Zone Lymphoma With Cold-agglutination Syndrome as the First Manifestation:A Case Report

ZHAOLi-yun.

DepartmentofHematology，XingtaiPeople′sHospital，Xingtai054000,China

Cold-agglutination syndrome is chronic hemolytic anemia induced by autoreactive agglutination of red cells and cold-induced factors.The disease can be primary and secondary,and it is always secondary to malignant proliferation of B-lymphocyte.This article made a case report of a patient with splenic marginal zone lymphoma(SMZL) and cold-agglutination syndrome as the first manifestation.Abnormal dysplasia in lymph was noted in the myelography of the patient,with mainly mature and small lymphocytes,and short down was observed.The condition improved after three courses of treatment by RCHOP-21 regimen.

Lymphoma,B-Cell,marginal zone；Anemia,hemolytic,autoimmune

054000河北省邢臺(tái)市人民醫(yī)院血液科

趙麗云,054000河北省邢臺(tái)市人民醫(yī)院科室血液科；E-mail：datelili@163.com

R 733.4

D

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.23.027

2014-11-28；

趙麗云.以冷凝集素綜合征為首發(fā)表現(xiàn)的脾邊緣區(qū)淋巴瘤一例[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2015，18(23)：2860-2861.[www.chinagp.net]

Zhao LY.Splenic marginal zone lymphoma with cold-agglutination syndrome as the first manifestation:a case report[J].Chinese General Practice，2015，18(23)：2860-2861.