孫秀梅，張 飛 綜述，牛瑞芳 審校

（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院公共實(shí)驗(yàn)室，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，乳腺癌防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300060）

綜述

Nanog及其假基因Nanog P8在腫瘤中的研究進(jìn)展

孫秀梅，張 飛 綜述，牛瑞芳 審校

（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院公共實(shí)驗(yàn)室，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，乳腺癌防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300060）

Nanog；Nanog P8；腫瘤

隨著腫瘤干細(xì)胞(cancer stem cell,CSC)學(xué)說的提出，干細(xì)胞相關(guān)基因在腫瘤發(fā)生中的作用日益被重視。Nanog是一種維持干細(xì)胞全能性的核轉(zhuǎn)錄因子，與包含POU結(jié)構(gòu)域的Oct4（o ctamer-binding transcription factor 4）和包含HMG盒的Sox2（sex determining region Y-box 2，SRY-box 2）共同維持胚胎干細(xì)胞的自我更新和多潛能性，被認(rèn)為是胚胎干細(xì)胞的標(biāo)志物之一[1]。最初的研究認(rèn)為Nanog在胚胎干細(xì)胞中表達(dá)，在分化的細(xì)胞和正常組織中不表達(dá),然而最近的研究發(fā)現(xiàn)Nanog在很多腫瘤細(xì)胞及組織中存在表達(dá)，并且證實(shí)這些腫瘤細(xì)胞及組織中的Nanog主要來自其假基因Nanog P8的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物[2]。本文針對Nanog P8和胚胎Nanog在基因定位、結(jié)構(gòu)和蛋白序列的區(qū)別以及二者在腫瘤中發(fā)揮的作用進(jìn)行簡要總結(jié)。

1 Nanog P8與胚胎Nanog的區(qū)別與聯(lián)系

除了胚胎Nanog基因外，目前發(fā)現(xiàn)人Nanog還有11個(gè)假基因（Nanog P1－11），這11個(gè)假基因主要存在于大多數(shù)的腫瘤細(xì)胞系和組織中，正常的細(xì)胞中則不存在[3]。由于這些假基因中存在大量的突變或缺失，在這些假基因當(dāng)中，只有Nanog P8的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物沒有內(nèi)部終止密碼子，具有完整的開放閱讀框（open reading frame，ORF），能夠翻譯為完整的、具有功能性的Nanog蛋白[4]。

1.1 Nanog P8與胚胎Nanog基因的定位 胚胎Nanog基因定位于染色體12p13.31，由4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子構(gòu)成[5]。與胚胎Nanog不同，假基因Nanog P8位于15q14，僅含有1個(gè)外顯子[6]。盡管二者的結(jié)構(gòu)不同，但兩個(gè)基因的蛋白質(zhì)編碼區(qū)卻有99.5%的一致性。運(yùn)用基本局部比對搜索工具（basic local alignment search tool，Blast）進(jìn)行基因序列比對，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者間僅有5個(gè)堿基不同（表1）。

表1 Nanog P8與胚胎Nanog基因及蛋白序列比對結(jié)果

1.2 Nanog P8與胚胎Nanog的蛋白結(jié)構(gòu) 胚胎Nanog與Nanog P8的ORF均編碼305個(gè)氨基酸，Blast蛋白序列比對，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者間僅有3個(gè)氨基酸不同（表1）。故商用Nanog的抗體也能識別Nanog P8[7]。因此，兩基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物統(tǒng)稱為Nanog[6,8]。Nanog蛋白包括N-末端（aa，1-94）、與DNA結(jié)合的同源結(jié)構(gòu)域H區(qū)（aa，95-154）、C-末端（aa，155-305）3個(gè)結(jié)構(gòu)域。而C-末端結(jié)構(gòu)域又進(jìn)一步被分為C1結(jié)構(gòu)域（aa，155-195）、色氨酸富集的區(qū)域W結(jié)構(gòu)域（aa，196-240）以及C2結(jié)構(gòu)域（aa，241-305）3部分[5,9]。其中，N末端結(jié)構(gòu)域具有轉(zhuǎn)錄抑制的作用，且受磷酸化或其它的轉(zhuǎn)錄后修飾的調(diào)節(jié)，H區(qū)結(jié)構(gòu)域能夠與其他DNA或者蛋白結(jié)合，從而調(diào)控下游基因的轉(zhuǎn)錄，C末端結(jié)構(gòu)域具有轉(zhuǎn)錄激活的作用[5]。Nanog同源結(jié)構(gòu)域中包含一個(gè)核定位序列（nuclear localizatlon sequence，NLS）對于其發(fā)揮轉(zhuǎn)錄因子的功能具有重要的作用，而對于NLS起關(guān)鍵作用的是同源結(jié)構(gòu)域H中的6個(gè)氨基酸（136YKQVKT141），尤其是其中的2個(gè)賴氨酸（K137和K140）[5]。由于Nanog P8中構(gòu)成NLS的氨基酸沒有突變，故Nanog P8也定位于核，也具有DNA的識別位點(diǎn)，表明它可能像胚胎Nanog一樣，也具有轉(zhuǎn)錄因子的功能。

1.3 Nanog P8與胚胎Nanog的鑒別 除了基因的定位、結(jié)構(gòu)不同之外，還可根據(jù)以下3點(diǎn)將二者區(qū)別開來：（1）在胚胎Nanog的3′非編碼區(qū)（untranslated regions，UTR）有一個(gè)22 bp的堿基序列[6，10]；（2）存在SmaΙ酶切位點(diǎn)[11]；（3）由于在編碼區(qū)的堿基改變G-A使Nanog P8有Alw N1酶切位點(diǎn)[12]。此外，胚胎Nanog在ESCs中的轉(zhuǎn)錄調(diào)控已經(jīng)被深入研究，與Oct4、Sox2協(xié)同調(diào)控下游基因的表達(dá)，Oct4或Sox2的表達(dá)下調(diào)會影響胚胎Nanog的表達(dá)[13]。但是在結(jié)直腸癌細(xì)胞系中，干擾Oct4和（或）So x2的表達(dá)，卻對Nanog P8的表達(dá)調(diào)控不起作用[13]。而且Nanog P8的5′UTR從-1 000 bp到轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)卻沒有Oct4和Sox2的結(jié)合位點(diǎn)。因此，推測NanogP8的轉(zhuǎn)錄調(diào)控與胚胎Nanog的不同[14]。

1.4 Nanog P8與胚胎Nanog功能上的聯(lián)系 目前研究發(fā)現(xiàn)Nanog主要在胚胎干細(xì)胞中表達(dá)，而Nanog P8主要表達(dá)在腫瘤細(xì)胞或者組織中，但是由于這兩個(gè)基因在編碼區(qū)只有5個(gè)堿基的不同，在氨基酸序列上的差異則只有3個(gè)，而且這種差異還不在核心區(qū)，因此，目前對這兩個(gè)基因功能上的差異并不十分清晰[13]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)Nanog P8以后能夠明顯促進(jìn)細(xì)胞的集落形成能力和致瘤能力，而下調(diào)Nanog P8后的腫瘤細(xì)胞在NOD/SCID小鼠中的成瘤能力明顯下降（形成腫瘤的數(shù)量和大小減少），表明Nanog P8與癌細(xì)胞中的干性有關(guān)[15]；此外，在另外一項(xiàng)針對人或小鼠成纖維細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，Nanog P8和Nanog一樣能夠誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的活性。因此，這些結(jié)果表明Nanog P8與Nanog在功能上具有極大的相似性。

2 Nanog P8與胚胎Nanog和腫瘤的關(guān)系

最初的研究認(rèn)為Nanog只在胚胎干細(xì)胞以及胚胎生殖（e mbryonic germ，EG）細(xì)胞等多能性干細(xì)胞中表達(dá)，在成體組織中不表達(dá)。然而最近的研究發(fā)現(xiàn)在一些癌細(xì)胞（精原細(xì)胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、人胎兒生殖母細(xì)胞、睪丸原位癌和生殖細(xì)胞腫瘤等）中也有Nanog的表達(dá)[13，16-18]。鑒于腫瘤細(xì)胞與胚胎干細(xì)胞均有無限增殖及保持低分化狀態(tài)的特征，盡管腫瘤中Nanog的表達(dá)量比在ESCs中低，但仍可推測Nanog可能在腫瘤發(fā)生發(fā)展中也發(fā)揮重要的作用。隨后的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞中的Nanog主要來自其假基因Nanog P8的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物[19]，所以可以推測之前關(guān)于Nanog在腫瘤方面的研究大部分為Nanog P8在發(fā)揮作用。由于胚胎Nanog和Nanog P8在蛋白的序列、結(jié)構(gòu)上區(qū)分不大，而且功能上的差異目前還不清楚，目前的研究中往往將二者的轉(zhuǎn)錄和翻譯產(chǎn)物統(tǒng)稱為Nanog，故以下對Nanog和Nanog P8在腫瘤的研究中的作用統(tǒng)一用Nanog表示。

2.1 Nanog與細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期的關(guān)系 多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)Nanog能夠影響腫瘤細(xì)胞的增殖能力和成瘤能力，如Nanog高表達(dá)能夠增強(qiáng)肺腺癌細(xì)胞的克隆形成能力和集落形成能力，而敲除Nanog后能夠抑制肺腺癌細(xì)胞的克隆形成能力和增殖能力[20]；此外，另外一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，下調(diào)乳腺癌細(xì)胞中的Nanog的表達(dá)后，乳腺癌細(xì)胞的增殖能力和克隆形成能力顯著下降[21]。機(jī)制方面的研究發(fā)現(xiàn)利用小RNA干擾技術(shù)下調(diào)胚胎癌細(xì)胞中的Nanog表達(dá)后，多個(gè)細(xì)胞周期相關(guān)蛋白，如CyclinD1、D2、D3、E1以及細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶1（cyclin-dependent kinase 1，CDK1）和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 6（cyclin-dependentkinase 6，CDK6）的表達(dá)也下調(diào)，表明Nanog可能調(diào)控細(xì)胞周期相關(guān)蛋白的表達(dá)[22]。與此相一致的是，有研究發(fā)現(xiàn)Nanog表達(dá)下調(diào)會抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖和CyclinD1和C-myc的表達(dá)，同時(shí)導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期。此外，進(jìn)一步通過染色質(zhì)免疫沉淀發(fā)現(xiàn)Nanog蛋白能夠直接與CyclinD1的啟動子區(qū)相結(jié)合從而調(diào)控其轉(zhuǎn)錄活性，進(jìn)而調(diào)控其表達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞的增殖[21]。

2.2 Nanog與癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲的關(guān)系 多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)雖然Nanog在乳腺癌、卵巢癌和結(jié)直腸癌中高表達(dá)與患者年齡、性別無關(guān)，但是與腫瘤的TNM分期及低生存率有關(guān)[12,20-21,23-24]，還與血管和膽管受侵程度有關(guān)[23]，這些結(jié)果提示Nanog可能在腫瘤的進(jìn)展中起關(guān)鍵性的作用[25]，Nanog的高表達(dá)可作為漿液性卵巢癌，結(jié)直腸癌和乳腺癌等預(yù)后不良的標(biāo)志[15,26-27]。隨后分子機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，在卵巢癌細(xì)胞系中，下調(diào)Nanog的表達(dá)會導(dǎo)致E-Cadherin、FOXO1、FOXO3a、FoxJ1及FOXB1的mRNA水平增加，而Nanog表達(dá)上調(diào)會使其表達(dá)減少[25]。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)Nanog與Oct4的共表達(dá)或Nanog單獨(dú)存在的情況下，會通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控引起Slug表達(dá)水平升高導(dǎo)致細(xì)胞的運(yùn)動能力和腫瘤的轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)[20]。由于E-cadherin和Slug在癌細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）中發(fā)揮重要作用，因此這些結(jié)果表明Nanog可能通過調(diào)控癌細(xì)胞EMT從而促進(jìn)癌細(xì)胞的遷移和侵襲。

2.3 Nanog與CSC的關(guān)系 過去幾年的大量研究已經(jīng)為CSC在實(shí)體腫瘤中的存在及特征提供了強(qiáng)有力的證據(jù)[6,28]。CSC在無血清培養(yǎng)基中能夠形成懸浮的微球（集落），有研究發(fā)現(xiàn)，采用慢病毒介導(dǎo)的shRNA技術(shù)，抑制結(jié)腸癌細(xì)胞中Nanog的表達(dá)以后，會明顯減少結(jié)腸癌細(xì)胞的集落形成率。而且這種現(xiàn)象在前列腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤中也進(jìn)一步得到證實(shí)[6,29]。腫瘤干細(xì)胞中往往呈現(xiàn)為CD133+或CD44+，而多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)高表達(dá)CSC標(biāo)志物的癌細(xì)胞Nanog的表達(dá)水平也高，例如CD133+或CD44+的癌細(xì)胞的Nanog表達(dá)水平明顯高于CD133-或CD144-的癌細(xì)胞。此外，有證據(jù)顯示，Nanog能夠誘導(dǎo)癌細(xì)胞中CD133和乙醛脫氫酶1（a ldehyde dehydrogenase class1，ALDH1）的表達(dá)上調(diào)[30-32]。總之，這些結(jié)果說明Nanog的表達(dá)上調(diào)與腫瘤干細(xì)胞的發(fā)生密切相關(guān)。

2.4 Nanog與腫瘤細(xì)胞耐藥的關(guān)系 目前已有文獻(xiàn)報(bào)道，CSC的耐藥特性與干性標(biāo)志物Nanog和Oct4的表達(dá)有關(guān)。在人食管癌中，Nanog高表達(dá)會增強(qiáng)細(xì)胞對順鉑的耐藥能力[28]；在肺腺癌中，Nanog與Oct4的高表達(dá)會增強(qiáng)P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）mRNA的表達(dá)水平，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞對順鉑耐藥[20]；此外，在口腔鱗癌細(xì)胞中也觀察到類似現(xiàn)象[33]。機(jī)制方面的研究表明，Nanog促進(jìn)腫瘤細(xì)胞耐藥可能與其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白 3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）在核內(nèi)形成復(fù)合物從而導(dǎo)致STAT3特異性的轉(zhuǎn)錄激活以及上調(diào)多藥耐藥蛋白ABCB1基因（編碼P-gp）的表達(dá)有關(guān)[34-35]。

2.5 Nanog與腫瘤細(xì)胞免疫耐受的關(guān)系 腫瘤細(xì)胞能夠適應(yīng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)從而逃脫CD8+的T細(xì)胞所介導(dǎo)的細(xì)胞殺傷和凋亡[36-37]。Noh等發(fā)現(xiàn)Nanog表達(dá)水平上調(diào)能夠使腫瘤細(xì)胞處于免疫抵抗?fàn)顟B(tài)，使腫瘤細(xì)胞對具有殺傷性的細(xì)胞毒性T細(xì)胞耐受；采用小RNA干擾技術(shù)下調(diào)Nanog的表達(dá)之后，腫瘤細(xì)胞失去免疫耐受表型，能夠被細(xì)胞毒性T細(xì)胞識別[37]。因此，Nanog可以作為免疫治療的一個(gè)潛在的靶點(diǎn)。

3 腫瘤細(xì)胞中調(diào)控Nanog的信號傳導(dǎo)通路

目前的研究發(fā)現(xiàn)多條在腫瘤細(xì)胞中激活的信號通路均與Nanog的表達(dá)有關(guān)，例如在肺癌、乳腺癌和膠質(zhì)瘤細(xì)胞中，表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR）信號通路的激活能夠上調(diào)Nanog的蛋白和mRNA水平，從而促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的干性[38-39]。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，在肺腺癌細(xì)胞中，胰島素樣生長因子-1的受體（insulin-like growth factors-1 receptor，IGF-1R）激活以后通過PI3K/Akt/GSK 3/β-catenin信號通路導(dǎo)致Nanog的轉(zhuǎn)錄激活；而抑制IGF-1R會導(dǎo)致Nanog表達(dá)下降[40]。在結(jié)直腸癌細(xì)胞中，有研究發(fā)現(xiàn)黏著斑激酶（focal adhesion kinase，F(xiàn)AK）能夠通過與Nanog結(jié)合從而使其發(fā)生磷酸化而激活，更有意思的是，激活的Nanog能夠直接結(jié)合到FAK的啟動子上，從而增強(qiáng)FAK的轉(zhuǎn)錄，形成一個(gè)正反饋，進(jìn)而介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的侵襲等一系列生物學(xué)行為[41]。

4 展望

越來越多的研究表明，Nanog及其假基因Nanog P8在多種腫瘤細(xì)胞或組織中表達(dá)，而且通過增強(qiáng)癌細(xì)胞的干性從而促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲等生物學(xué)行為，大量證據(jù)顯示腫瘤組織中Nanog高表達(dá)與患者預(yù)后不良密切相關(guān)，因此，干預(yù)Nanog或者Nanog P8的表達(dá)有可能成為一種有效的治療腫瘤的新手段。但是目前對腫瘤細(xì)胞中調(diào)控Nanog或Nanog P8表達(dá)的分子機(jī)制方面的研究很少；而且對Nanog表達(dá)出現(xiàn)以后通過何種方式促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生發(fā)展還知之甚少；此外，目前的研究推測Nang蛋白可能存在多個(gè)翻譯后修飾的氨基酸位點(diǎn)，而對調(diào)控這些位點(diǎn)修飾的上游通路的研究目前也才剛剛開始。因此，相信隨著研究的深入，我們必將進(jìn)一步深入理解Nanog的調(diào)控機(jī)制以及Nanog促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制，而這些研究也將有助于我們更好地理解腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為以及為研究新的腫瘤治療手段提供新的思路和方法。

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（2014-07-10收稿）

R730.2

A

1006－8147（2015）01-0090-04

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81372844；81071731）

孫秀梅（1985-），女，碩士在讀，研究方向：生物化學(xué)與分子生物學(xué)；通信作者：牛瑞芳，E-mail:niuruifang@tjmuch.com。