龔 婷，雷立芳，賈素潔

（1.湖南省湘潭市中心醫(yī)院藥學部，湖南 湘潭 411100；2.中南大學湘雅三醫(yī)院，湖南，長沙 410013）

1例苯妥英鈉中毒合并粒細胞缺乏癲癇患者的藥學監(jiān)護

龔 婷1，雷立芳2，賈素潔2

（1.湖南省湘潭市中心醫(yī)院藥學部，湖南 湘潭 411100；2.中南大學湘雅三醫(yī)院，湖南，長沙 410013）

目的探討臨床藥師參與苯妥英鈉中毒合并粒細胞缺乏癲癇患者藥學監(jiān)護內(nèi)容和模式。方法臨床藥師深入臨床一線為患者提供藥學監(jiān)護，跟蹤1例苯妥英鈉中毒合并粒細胞缺乏癲癇患者的用藥和病情變化，對抗癲癇與抗感染藥物治療方案進行分析，提出合理用藥建議，并對護士及患者進行用藥知識教育。結(jié)果該患者中毒癥狀消失，癲癇未再發(fā)作，感染也得到控制，病情穩(wěn)定出院。結(jié)論對服用苯妥英鈉中毒合并粒細胞缺乏的癲癇患者實施藥學監(jiān)護，可優(yōu)化治療方案，減少不良反應的發(fā)生，體現(xiàn)臨床藥師的價值和作用。

臨床藥師；苯妥英鈉；拉莫三嗪；哌拉西林他唑巴坦；藥學監(jiān)護

苯妥英鈉是臨床應用最廣的抗癲癇藥物，對局限性發(fā)作和全身性強直陣攣發(fā)作都有良好療效。但由于苯妥英鈉的體內(nèi)代謝過程符合零級藥代動力學，即隨著藥物劑量的增大，血藥濃度呈非線性增加，同時該藥的個體差異很大，使用不當時很容易引起中毒。查閱苯妥英鈉中毒患者藥學監(jiān)護實踐的相關文獻[1-3]，筆者發(fā)現(xiàn)，以往臨床藥師主要是通過血藥濃度監(jiān)測進行監(jiān)護?，F(xiàn)以1例苯妥英鈉中毒合并粒細胞缺乏患者為例，從提出合理用藥建議、對護士及患者進行用藥知識教育等方面進行藥學監(jiān)護，有利于提高臨床治療水平，促進合理用藥。

1 臨床資料

1.1 現(xiàn)病史

患者，女，21歲，因“頭暈、四肢乏力8天，視物模糊6天”于2013年4月14日入院。8 d前開始出現(xiàn)頭暈、四肢乏力，休息后無明顯緩解，6 d前開始出現(xiàn)視物模糊，近日情緒較煩躁，夜間入睡困難。入院體格檢查示生命體征正常，神志清楚，言語欠清晰，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對光發(fā)射靈敏，眼球活動可，可見水平眼震；四肢肌力5級，可見舞蹈樣動作；雙側(cè)病理征可疑陽性，步態(tài)無法查，余內(nèi)科檢查無特殊發(fā)現(xiàn)。輔助檢查MRI提示，垂體MRI增強掃描所示低信號區(qū)，不排除微腺瘤可能，需結(jié)合臨床；血常規(guī)示白細胞 3.05×109/L，血紅蛋白 85 g/L，紅細胞2.2×1012/L，血小板 51×109/L；腎功能肌酐38 μmol/L，尿酸56 μmol/L，尿素 2.57 mmol/L；電解質(zhì)示血鈣 2.06 mmol/L，余正常；肌酶學基本正常；第3代促甲狀腺激素1.74 U/L，生長激素、卵泡刺激素、促黃體生成素正常。入院初步診斷為頭暈、乏力、視物模糊原因待查，繼發(fā)性癲癇，再生障礙性貧血。既往1999年高熱后出現(xiàn)抽搐，于桑植縣人民醫(yī)院診斷為“腹型癲癇”，長期服用丙戊酸鎂（具體劑量不詳），癥狀控制可。2008年3月因“發(fā)作性恐嚇感10年，四肢抽動2年”于湘雅醫(yī)院就診后改丙戊酸鎂為卡馬西平，每次0.1 g，1天2次；2008年7月癲癇復發(fā)后改卡馬西平為每次0.15 g，1天2次；2012年7月于張家界市人民醫(yī)院就診后改卡馬西平為苯妥英鈉，每次0.15 g，1天2次；2013年1月22日因“全血細胞減少查因”入湘潭市中心醫(yī)院，確診為“再生障礙性貧血”，考慮與服用苯妥英鈉關系最大，于癲癇專家門診就診后，醫(yī)生建議試用拉莫三嗪每次50 mg，每天1次，1周后改為每次50 mg，每天2次，逐漸加量至200 mg/d?；颊咭悦看?0 mg，每天1次的劑量服用1周后癥狀控制欠佳，自行停用拉莫三嗪，繼續(xù)口服苯妥英鈉，每次0.15 g，每天2次。

1.2 主要治療經(jīng)過

患者入院后，結(jié)合既往用藥史及臨床癥狀，考慮苯妥英鈉中毒可能性大，予葡萄糖補液、丙戊酸鈉抗癲癇、小牛血清去蛋白提取物營養(yǎng)神經(jīng)、喹硫平抗焦慮、十一酸睪酮與環(huán)孢素治療再生障礙性貧血等對癥支持治療。丙戊酸鈉從小劑量開始，逐漸增加，體內(nèi)血藥濃度隨著劑量的增加也增加，當血藥濃度達到45.8 mg/L，癲癇癥狀仍有發(fā)作，因此緩慢停用丙戊酸鈉，加用拉莫三嗪，癲癇癥狀未再發(fā)作。入院第4天，出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫38.4℃，考慮中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱，加用哌拉西林他唑巴坦抗感染。臨床藥師參與藥物治療全過程，協(xié)助醫(yī)生優(yōu)化藥物治療方案，查相關資料，制訂相應的藥學監(jiān)護計劃?；颊呓?jīng)過25 d的住院治療后，中毒癥狀消失，癲癇未再發(fā)作，感染也得到控制，病情穩(wěn)定出院。主要治療藥物見表1。

表1 患者藥物治療方案

2 藥學監(jiān)護過程及用藥教育

2.1 抗癲癇藥物調(diào)整

根據(jù)患者既往用藥史，臨床藥師認為患者目前的頭暈、乏力、視物模糊很可能是苯妥英鈉中毒，建議及時監(jiān)測苯妥英鈉的血藥濃度?；颊呷朐汉蟮?天查血清苯妥英鈉濃度64.1 mg/L。苯妥英鈉常規(guī)治療劑量血藥濃度為10～20 mg/L，20～25 mg/L時可出現(xiàn)中毒癥狀，＞40 mg/L可出現(xiàn)精神錯亂等癥狀，＞50 mg/L時可出現(xiàn)重度中毒癥狀。該患者苯妥英鈉的血清藥物濃度屬于重度中毒水平。查閱相關文獻[4]，此藥無特殊解毒藥，臨床藥師建議停止服用苯妥英鈉，同時給予維生素C、呋塞米，輸入等滲的葡萄糖液，以促進毒物的排泄。主管醫(yī)生同意了臨床藥師的建議。

患者診斷為“腹型癲癇”，住院期間伴發(fā)部分性發(fā)作繼發(fā)全面強直陣攣性發(fā)作。患者先采用卡馬西平治療，因出現(xiàn)血細胞三系減少而改用苯妥英鈉?，F(xiàn)患者出現(xiàn)頭暈、乏力、視物模糊，考慮苯妥英鈉中毒，根據(jù)對該患者的主、客觀資料（曾試用拉莫三嗪50 mg/d，癥狀控制欠佳）分析，因此建議停用苯妥英鈉，首選丙戊酸鈉。在臨床藥師的監(jiān)護下，醫(yī)生接受臨床藥師的建議，開始采用丙戊酸鈉治療，以小劑量開始，根據(jù)不同患者的臨床療效在血藥濃度監(jiān)測下逐漸增加劑量，以最小有效劑量控制發(fā)作，以減輕不良反應和不必要的經(jīng)濟負擔。開始予丙戊酸鈉 0.2 g，1天 2次給藥?；颊呷朐旱?天，苯妥英鈉血藥濃度(色譜法）9.4 mg/L，丙戊酸鈉為40.2 mg/L。此時患者間斷發(fā)作抽搐，繼續(xù)增大丙戊酸鈉的劑量至0.2 g，1天3次，當丙戊酸鈉血藥濃度達到45.8 mg/L時，患者仍間斷發(fā)作抽搐，提示丙戊酸鈉可能無效或未達有效血藥濃度。臨床藥師建議緩慢停用丙戊酸鈉，改用拉莫三嗪。理由如下：1）患者丙戊酸鈉的血藥濃度可能在有效血藥濃度內(nèi)。丙戊酸鈉單一用藥的總有效率為 80.6%，血藥濃度在40～100 mg/L，67.4%的病例顯效[5]。2）丙戊酸鈉血藥濃度控制在50～110 mg/L時，隨著血藥濃度的增加療效逐漸增強，癲癇控制的顯效率在45.7% ～63.8%[6]。如果繼續(xù)增加丙戊酸鈉的劑量，可能會增加不良反應。丙戊酸鈉對血細胞三系的不良反應已有報道[7]，且該患者已經(jīng)存在血細胞三系減少。3）拉莫三嗪是新型抗癲癇藥物，對多種癲癇發(fā)作類型有效且不良反應少，無論是單藥治療還是聯(lián)合用藥都顯示了較好的療效，尤其是對于難治性癲癇更有其他藥物無法取代的作用，可用于丙戊酸鈉治療無效的癲癇患兒[8]。與丙戊酸鈉相比，拉莫三嗪不會引起體重增加與卵巢的問題[9]，故成為年輕女性癲癇患者的首選藥物。4）2011年中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦電圖與癲癇學組編制的《抗癲癇藥物應用專家共識》[10]指出，當丙戊酸鈉治療失敗后，用于全身強直陣攣發(fā)作的首選藥物為拉莫三嗪。與醫(yī)師溝通后，醫(yī)師采納了臨床藥師的建議。拉莫三嗪對肝腎功能的影響[11]，也可致純紅再生障礙性貧血[12]，故建議醫(yī)師密切監(jiān)測該患者的肝、腎功能和血常規(guī)指標?；颊叱鲈簳r，丙戊酸鈉的劑量逐漸減為0，拉莫三嗪的劑量為50 mg/d，癲癇癥狀未再發(fā)作；出院后追蹤該患者2個月，癲癇未再發(fā)作，也未出現(xiàn)任何不良反應，拉莫三嗪的維持劑量為200 mg/d?；颊哐灞酵子⑩c與丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測結(jié)果見表2。

表2 患者血清苯妥英鈉與丙戊酸鈉的血藥濃度監(jiān)測結(jié)果（mg/L）

2.2 抗感染治療

患者入院第4天下午出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫38.4℃，查血常規(guī)，白細胞2.02×109/L、紅細胞1.88×1012/L、血小板34×109/L、中性粒細胞絕對值0.45×109/L、血紅蛋白68 g/L。此患者既有高危因素（粒細胞缺乏）又有臨床癥狀（發(fā)熱），有抗菌藥物使用指征。根據(jù)2012年中華醫(yī)學會血液學分會以及中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)生分會編制的《中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應用指南》[13]，高?；颊咝枰≡褐委?，靜脈應用可覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴重革蘭陰性菌的廣譜抗菌藥物。指南推薦單一使用抗假單胞菌的β-內(nèi)酰胺類藥物，包括哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、碳青霉烯類（亞胺培南西司他丁、美羅培南或帕尼培南倍他米隆）、頭孢吡肟或頭孢他啶。因此，臨床藥師建議醫(yī)師使用哌拉西林他唑巴坦或頭孢吡肟，醫(yī)師選用了哌拉西林他唑巴坦。事后查閱哌拉西林他唑巴坦相關的不良反應，發(fā)現(xiàn)其也能引起粒細胞減少[14]、血小板減少[15]、血便[16]，故藥師建議醫(yī)師密切監(jiān)測患者的血常規(guī)變化，必要時可調(diào)整抗菌藥物方案。第6天，患者發(fā)熱較前好轉(zhuǎn)，最高體溫37.4℃；第8天，最高體溫37.6℃；第9天，體溫恢復正常。患者的感染得到了控制，血常規(guī)未見明顯變化。

2.3 用藥教育

對護士：告知護士哌拉西林他唑巴坦、丙戊酸鈉、拉莫三嗪以及其他藥物主要的不良反應，囑其多注意觀察，如患者的精神行為有無異常、反應有無減慢、皮膚有無瘙癢、是否有皮疹，服藥后有無食欲減少、惡心嘔吐等。另外，再生障礙性貧血患者屬于易感染群體，定期口腔護理可以應用消毒劑（如洗必泰）清潔口腔及飲食衛(wèi)生。

對患者：癲癇患者死亡率顯著高于正常人群，同時易伴有其他軀體及精神疾病，如果控制不好將給患者及其家屬帶來嚴重的負擔[17-18]?；颊邞?guī)律按醫(yī)囑服藥，不應擅自停藥、換藥或改變治療方案，如漏服應及時補服。此患者出院帶藥為拉莫三嗪，交代患者進食時服藥，可減輕胃部刺激，目前1天2次，1周以后酌情上午或者下午加1片，至控制不再發(fā)作的最小劑量即可。應告知患者拉莫三嗪可與多種藥物發(fā)生藥物相互作用，抗癲癇藥如卡馬西平、苯巴比妥、撲米酮，抗抑郁藥如舍曲林、氟西汀[19]，抗結(jié)核藥利福平，口服避孕藥左炔諾孕酮[20]等，合用時可能引起拉莫三嗪的血藥濃度變化，發(fā)生嚴重的不良反應或?qū)е轮委熓?。因此，應盡量避免拉莫三嗪與上述藥物聯(lián)合使用，并密切監(jiān)測血藥濃度和患者的病情，適時調(diào)整用藥劑量，確保安全用藥。

3 小結(jié)

癲癇藥物治療應根據(jù)癲癇發(fā)作類型、癲癇及癲癇綜合征類型選擇用藥，盡量單藥治療，從小劑量開始，緩慢增量至最大限度地控制發(fā)作而不良反應較輕的最低劑量。抗癲癇藥物具有治療窗窄、個體差異大、毒性強、服藥周期長的特點，其血藥濃度的測定是調(diào)整劑量、評價不良反應和保證療效的重要參考，在臨床用藥監(jiān)測中具有重要作用。此患者治療過程中，臨床藥師根據(jù)患者的具體情況，監(jiān)測了苯妥英鈉、丙戊酸鈉的血藥濃度，調(diào)整了抗癲癇藥物，從而使抗癲癇藥物治療更科學、合理、安全有效。此外，此患者中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱，臨床藥師建議了抗菌藥物的合理使用以及對護士及患者進行用藥知識教育。這樣優(yōu)化了治療方案，減少了不良反應的發(fā)生，體現(xiàn)了臨床藥師的價值和作用。

[1]張?zhí)順?，宋新文，?洋，等.臨床藥師參與1例兒童苯妥英鈉中毒診治[J].中國藥房，2012，23(14)：1 336-1 337.

[2]劉 強.癲癇患兒苯妥英鈉血藥濃度監(jiān)測[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2013，16(15)：80.

[3]徐善超，涂厲標，李旭梅.143例癲癇患者苯妥英鈉血藥濃度監(jiān)測分析[J].海峽藥學，2012，24(11)：264-266.

[4]柴枝楠，張國強.藥物中毒急救速查[M].北京：人民軍醫(yī)出版社，2009：101.

[5]石 磊，錢 軍，唐鏡波，等.丙戊酸鈉治療癲癇的血藥濃度監(jiān)測[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2001，21(6)：346-347.

[6]劉立麗，曾 艷.丙戊酸鈉血藥濃度臨床分析[J].實用藥物與臨床，2013，16(5)：429-431.

[7]羅海伶.兒童丙戊酸鈉中毒致全血細胞減少一例[J].海南醫(yī)學，2012，23(23)：138-139.

[8]劉金玲，黃希順，黃圣明.拉莫三嗪對丙戊酸類藥物治療無效癲癇的療效[J].實用兒科臨床雜志，2011，26(10)：787-788.

[9]Ghaffarpour M，Pakdaman H，Harirchian MH，et al.Pharmacokinetic and pharma-codynamic properties of the new AEDs：A review article[J].Iran J Neurol，2013，12(4)：157-165.

[10]中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦電圖與癲癇學組.抗癲癇藥物應用專家共識[J].中華神經(jīng)內(nèi)科雜志，2011，44(1)：56-65.

[11]孫 浩，吉凱強，杜曉明，等.拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸抗癲癇治療致肝損傷一例[J].中國藥學雜志，2012，47(19)：1 604.

[12]崔向麗，趙 燕，陳 麗，等.拉莫三嗪致皮疹及白細胞、血小板減少1例報告[J].臨床神經(jīng)病學雜志，2009，22(2)：98.

[13]中華醫(yī)學會血液學分會，中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)生分會.中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應用指南[J].中華血液學雜志，2012，33(8)：693-696.

[14]裴 萌，侯 偉.哌拉西林鈉他唑已坦鈉致嚴重粒細胞減少癥1倒[J].安徽醫(yī)藥，2006，10(8)：594.

[15]鄢由秦.重癥支氣管擴張患者靜脈滴注哌拉西林/他唑巴坦致血小板急劇下降一例報告[J].臨床合理用藥，2013，6(8C)：145.

[16]楊春艷，姚淑琴.哌拉西林鈉/他唑巴坦靜脈滴注引起血便[J].藥物不良反應雜志，2008，10(1)：57.

[17]Hesdorffer DC，Logroscino G，Benn EK，et al.Estimating risk for developing epil-epsy：a population-based study in Rochester，Minnesota[J].Neurology，2011，76(1)：23-27.

[18]Sillanp??M，ShinnarS.Long-term mortalityin childhood-onset epilepsy[J].N Engl J Med，2010，363(26)：2 522-2 529.

[19]Reimers A，Skogvoll E，Sund JK，et al.Drug interactions between lamotrigine and psychoactive drugs：evidence from a therapeutic drug monitoring service[J].J Clin Psychopharmacol，2005，25(4)：342-348.

[20]Reimers A，Helde G，Brodtkorb E.Ethinyl estradiol，not progestogens，reduces lamotrigine serum concentrations[J].Epilepsia，2005，46(9)：1 414-1 417.

R952；R969.3

A

1006-4931(2015)19-0066-03

龔婷，女，湖南長沙人，碩士研究生，主要研究方向為臨床藥學，(電話)0731-58214813；賈素潔，女，山東濱州人，博士研究生，碩士研究生導師，主管藥師，主要研究方向為臨床藥學及藥理學，本文通訊作者，（電話）0731-88618458（電子信箱）sujiejia＠126.com。

2014-11-13；

2015-04-10)