閆茂慧，申良方（.浙江省腫瘤醫(yī)院放療科，浙江杭州300；.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院腫瘤放療科，湖南長(zhǎng)沙40008）

大分割全乳放射治療在保乳術(shù)后應(yīng)用的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

閆茂慧1，申良方2
（1.浙江省腫瘤醫(yī)院放療科，浙江杭州310022；2.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院腫瘤放療科，湖南長(zhǎng)沙410008）

摘要：目的評(píng)估大分割全乳放射治療（WBI）在早期乳腺癌保乳術(shù)后應(yīng)用的安全性和有效性。方法制訂納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。制訂檢索詞，檢索外文數(shù)據(jù)庫(kù)PubMed、Embase、SCI及the Coehrane Library，檢索中文數(shù)據(jù)庫(kù)中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)及維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)，手工檢索及互聯(lián)網(wǎng)查找。采用χ2檢驗(yàn)分析各研究結(jié)果間的異質(zhì)性，采用Rev Man 5.1.0軟件進(jìn)行Meta分析，采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為合并效應(yīng)量的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)，通過敏感性分析評(píng)價(jià)Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性。結(jié)果共納入4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，包括5 884例患者，其中大分割WBI組2 948例，常規(guī)分割WBI組2 936例。大分割與常規(guī)分割組的5年局部復(fù)發(fā)率[RR=0.83（95%CI：0.64，1.08），P=0.160]、10年局部復(fù)發(fā)率[RR=0.86（95%CI：0.65，1.13），P=0.270]、5年總生存率[RR=1.02（95%CI：1.00，1.03），P=0.090]比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩種放射治療方法的5年晚期放療損傷：任何乳房外形改變[RR=1.01（95%CI：0.85，1.19），P=0.950]、心肌缺血性改變[RR=0.67（95%CI：0.43，1.05），P=0.080]、放射性肺纖維化[RR=1.28（95%CI：0.73，2.26），P=0.390]、肋骨骨折[RR=1.03（95%CI：0.62，1.73），P= 0.900]的發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩種放射治療方法的5年整體美容效果優(yōu)良率[RR=0.98（95%CI：0.92，1.05），P=0.640]、10年整體美容效果優(yōu)良率[RR=0.98（95%CI：0.87，1.10），P=0.730]比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論早期乳腺癌保乳術(shù)后行大分割全乳放射治療，可獲得與常規(guī)分割相當(dāng)?shù)木植繌?fù)發(fā)率、總生存率、未增加遠(yuǎn)期放射治療損傷及降低整體美容效果優(yōu)良率。

關(guān)鍵詞：乳腺癌；保乳術(shù)；大分割全乳放射治療；常規(guī)分割全乳放射治療；系統(tǒng)評(píng)價(jià)

對(duì)早期乳腺癌（Ⅰ、Ⅱ期）患者，保乳術(shù)后輔助放射治療（簡(jiǎn)稱放療）等同于乳腺癌根治術(shù)的療效[1-8]。放療是早期乳腺癌保乳治療的重要組成部分。目前，全乳放療（whole-breast irradiation，WBI）加瘤床局部補(bǔ)量（tumor bed boosts，TBB）廣泛應(yīng)用于早期乳腺癌保乳術(shù)后外照射，最常用的是給予患側(cè)WBI劑量50 Gy，常規(guī)分割1.8～2.0 Gy/次，每周5次，予以瘤床區(qū)域局部補(bǔ)量10～16 Gy[9-12]。常規(guī)分割放療應(yīng)用于早期乳腺癌保乳術(shù)后，已取得較好的療效，但由于其療程較長(zhǎng)，使患者的后續(xù)治療時(shí)間延遲，給患者帶來較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，一些試驗(yàn)對(duì)非常規(guī)分割全乳放療療效進(jìn)行評(píng)估，研究是否有可行的短療程放療方案替代常規(guī)分割放療[13-20]。大分割全乳放療是通過增加分次放療劑量（>2 Gy），減少分割次數(shù)，較常規(guī)分割縮短放療療程，可以更好地與后續(xù)治療銜接，為患者帶來生活和經(jīng)濟(jì)上的便利，也使得放療儀器和醫(yī)療資源得到更合理和充分的應(yīng)用，為更多患者提供治療。

為探討早期乳腺癌保乳術(shù)后行大分割全乳放療的療效，本文根據(jù)大量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究結(jié)果，采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，分析療效指標(biāo)，客觀評(píng)價(jià)大分割全乳放療在保乳術(shù)后應(yīng)用的有效性和安全性，以期為臨床提供一定的參考依據(jù)。

1　資料與方法

1.1納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1設(shè)計(jì)類型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），無(wú)論是否采用盲法或隱藏分組。

1.1.2研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床癥狀、體征、X線、病理、組織學(xué)及細(xì)胞學(xué)等診斷為原發(fā)早期乳腺癌患者，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無(wú)并發(fā)其他嚴(yán)重疾?。虎跓o(wú)年齡、種族、民族和國(guó)籍限制；③術(shù)前未行特殊治療；④行保乳術(shù)+腋窩淋巴結(jié)清掃或前哨淋巴結(jié)清掃；⑤根據(jù)內(nèi)科治療原則，術(shù)后行化療和/或內(nèi)分泌治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前行輔助放、化療；②曾患過其他腫瘤。

1.1.3干預(yù)措施①治療組：保乳術(shù)后行大分割全乳放療；②對(duì)照組：保乳術(shù)后行常規(guī)分割全乳放療。

1.1.4結(jié)局指標(biāo)①局部復(fù)發(fā)率；②總生存率；③晚期放療損傷發(fā)生率：依據(jù)腫瘤放射治療組（radiation theropy oncology group，RTOG）/晚期放療損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)；④整體美容效果優(yōu)良率：依據(jù)RTOG美容效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（不評(píng)價(jià)有乳腺癌復(fù)發(fā)、第2腫瘤發(fā)生及二次手術(shù)的患者）。

1.2檢索策略

以breast neoplasm/breast tumor/human mammary carcinoma/human mammary noplasm/breast cancer and segmental mastectomy/partial mastectomy/limited resection mastectomy/lumpectomy/local excision mastectomy/breast conserving surgery andhypofractionation/larger fraction and radiation therapy/radiotherapy/irradiation為檢索詞，并限制在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)中，檢索外文數(shù)據(jù)庫(kù)PubMed、Embase、the Science Citation Index及the Coehrane Library。以乳腺癌/乳腺腫瘤和保乳術(shù)/乳房腫瘤切除術(shù)/乳房部分切除術(shù)和大分割放療/大分割全乳放療/非常規(guī)分割放療和放射治療/放射療法為檢索詞，檢索中文數(shù)據(jù)庫(kù)中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)及維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索截止日期為2014年12月。

檢索詞分為目標(biāo)疾病和干預(yù)措施兩部分，并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行調(diào)整，所有檢索采用主題詞[MeSH （Medline），EMTREE（Embase）]與自由詞相結(jié)合的方式，所有檢索策略通過多次預(yù)檢索后確定。手工檢索相關(guān)醫(yī)學(xué)雜志，并手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)索引。用Google Scholar和Medical Martix搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關(guān)文獻(xiàn)，并追查已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.3文獻(xiàn)篩選

1.3.1初篩由2位研究者獨(dú)立、仔細(xì)閱讀檢索到的全部文獻(xiàn)的題目和摘要，根據(jù)文獻(xiàn)研究類型、研究對(duì)象臨床特點(diǎn)和干預(yù)措施，排除明顯不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，并對(duì)排除文獻(xiàn)給出排除理由。

1.3.2全文篩選對(duì)可能合格的文獻(xiàn)進(jìn)一步獲取全文，制訂全文篩選表格。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)、研究設(shè)計(jì)類型、研究對(duì)象特點(diǎn)、干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)等，確定是否納入。2位研究者需交叉核對(duì)納入實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，對(duì)有分歧的實(shí)驗(yàn)通過討論或由第3位研究者判斷和仲裁。

1.4質(zhì)量評(píng)價(jià)

按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具進(jìn)行評(píng)價(jià)。①隨機(jī)分配方法：隨機(jī)分配序列的產(chǎn)生是否正確；②分配方案隱藏：分配方案的隱藏是否完善；③盲法：盲法是否完善；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性：結(jié)果數(shù)據(jù)是否完善；⑤選擇性報(bào)告研究結(jié)果：研究報(bào)告是否提示無(wú)選擇性報(bào)告結(jié)果；⑥其他偏倚來源：研究是否存在引起高度偏倚風(fēng)險(xiǎn)的其他因素。針對(duì)上面每一項(xiàng)研究結(jié)果，對(duì)上述6條作出是（低級(jí)偏倚）、否（高度偏倚）和不清楚（缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定）的判斷。其中①②⑤用于評(píng)估每一篇納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，其余3條則需針對(duì)每一篇納入研究中的不同研究結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，強(qiáng)調(diào)同一研究中不同結(jié)果受偏倚影響程度不同。

1.5數(shù)據(jù)收集

對(duì)已納入的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)收集，主要包括：①納入研究的基本信息：題目、第一作者、發(fā)表年份、文獻(xiàn)來源、病例入組年份、隨訪時(shí)間；②研究方法：隨機(jī)分組方法、分組方法隱藏、盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、結(jié)局指標(biāo)選擇性報(bào)告、其他偏倚來源；③研究對(duì)象特征：臨床分期、各組人數(shù)、年齡、手術(shù)方式、淋巴結(jié)清掃范圍及數(shù)目、術(shù)后化療和/或內(nèi)分泌治療方案；④干預(yù)措施：放射治療總劑量、分割次數(shù)、時(shí)間、范圍；⑤結(jié)局指標(biāo)：局部復(fù)發(fā)率、總生存率、晚期放療損傷發(fā)生率、整體美容效果優(yōu)良率。制作數(shù)據(jù)提取表進(jìn)行預(yù)實(shí)驗(yàn)，并對(duì)數(shù)據(jù)提取表進(jìn)行修改和完善。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

1.6.1異質(zhì)性檢測(cè)各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，若納入研究具有同構(gòu)型（P>0.10）時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若納入研究存在異質(zhì)性（P≤0.10）時(shí)，分析導(dǎo)致異質(zhì)性的原因，并對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析；若經(jīng)這些分析和處理后仍有異質(zhì)性，可使用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量；如果各組間異質(zhì)性過大，則采用描述性分析。

1.6.2合并統(tǒng)計(jì)量采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的軟件Rev Man 5.1.0進(jìn)行Meta分析。根據(jù)實(shí)驗(yàn)組事件發(fā)生率（experimental event rate，EER）和對(duì)照組事件發(fā)生率（control event rate，CER），采用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）為合并效應(yīng)量的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)，RR= EER/CER；根據(jù)Z檢驗(yàn)得到統(tǒng)計(jì)量的概率（P）值，以及95%可信區(qū)間（comfidence interval，CI），判斷合并統(tǒng)計(jì)量是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.6.3敏感性分析評(píng)價(jià)Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性，使用不同統(tǒng)計(jì)方法重新分析數(shù)據(jù)，如用隨機(jī)效應(yīng)模型代替固定效應(yīng)模型，或固定效應(yīng)模型代替隨機(jī)效應(yīng)模型。如果敏感性分析對(duì)Meta分析的結(jié)果沒有本質(zhì)改變，其分析結(jié)果的可靠性大大增加。

2　結(jié)果

共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)615篇。通過閱讀標(biāo)題和摘要，有584篇因重復(fù)發(fā)表、綜述類、會(huì)議類文章、信件、非臨床試驗(yàn)、非隨機(jī)對(duì)照或非臨床對(duì)照試驗(yàn)、研究目的與本研究不符被排除。仔細(xì)閱讀全文后，24篇文獻(xiàn)因研究對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)或干預(yù)措施與本研究不符，以及無(wú)本研究的結(jié)局指標(biāo)而被排除。有6篇文獻(xiàn)（英文）[15-20]，共4項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究，包括5 884例患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)。見表1、2。

2.1質(zhì)量評(píng)價(jià)（偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估）

2.1.1隨機(jī)分配方法4個(gè)研究采用計(jì)算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)序列。

2.2.2分配方案隱藏3個(gè)研究通過電話或傳真實(shí)施分配隱藏，1個(gè)研究未描述。

2.2.3盲法1個(gè)研究采用單盲，2個(gè)研究采用非盲，1個(gè)研究未描述盲法。

2.2.4數(shù)據(jù)的完整性4個(gè)研究描述缺失資料，因組間缺失的人數(shù)和原因相似，所以不影響結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性。

2.2.5選擇性報(bào)告研究結(jié)果4個(gè)研究未描述選擇性報(bào)告研究結(jié)果。

2.2.6其他偏倚來源4個(gè)研究不能排除其他偏倚來源。總結(jié)同一研究和所有納入研究的每個(gè)結(jié)局指標(biāo)偏倚風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)準(zhǔn)，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的結(jié)果總結(jié)為偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定。見表3。

2.2統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

2.2.1局部復(fù)發(fā)率4個(gè)研究比較保乳術(shù)后大分割與常規(guī)分割全乳放療后5年局部復(fù)發(fā)率，共納入5884例患者，大分割組2 948例，常規(guī)分割組2 936例；異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示研究資料具有同構(gòu)型（P=0.580，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型；Meta分析合并統(tǒng)計(jì)量結(jié)果：RR=0.83（95%CI：0.64，1.08），P=0.160。2個(gè)研究比較10年局部復(fù)發(fā)率，共納入2 170例患者，大分割組1 088例，常規(guī)分割組1 082例；異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示研究資料具有同構(gòu)型（P=0.570，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型；Meta分析合并統(tǒng)計(jì)量結(jié)果：RR=0.86（95%CI：0.65，1.13），P=0.270，即保乳術(shù)后大分割與常規(guī)分割全乳放療后5和10年局部復(fù)發(fā)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖1。

2.2.2總生存率3個(gè)研究比較保乳術(shù)后大分割與常規(guī)分割全乳放療后5年總生存率，共納入4 948例患者，大分割組2 482例，常規(guī)分割組2 466例；異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示研究資料有同構(gòu)型（P =0.230，I2= 32%），故采用固定效應(yīng)模型；Meta分析合并統(tǒng)計(jì)量結(jié)果：RR=1.02（95%CI：1.00，1.03），P=0.090，即保乳術(shù)后大分割與常規(guī)分割全乳放療后5年總生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖2。

表1　納入研究的基本資料

表2　納入研究的結(jié)局指標(biāo)（大分割組/常規(guī)分割組）%

表3　方法質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2.3晚期放療損傷發(fā)生率3個(gè)研究比較保乳術(shù)后大分割與常規(guī)分割全乳放療后5年任何乳房外形改變發(fā)生率，共納入4 507例患者，大分割組2 257例，常規(guī)分割組2 250例；異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示研究資料有異質(zhì)性（P=0.005，I2=81%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型；Meta分析合并統(tǒng)計(jì)量結(jié)果：RR=1.01（95%CI：0.85，1.19），P=0.950，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見圖3）。2個(gè)研究比較保乳術(shù)后大分割與常規(guī)分割全乳放療后5年晚期放療損傷，包括心肌缺血性改變、放射性肺纖維化和肋骨骨折的發(fā)生率，共納入3 714例患者，大分割組1860例，常規(guī)分割組1854例。心肌缺血性改變：異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示研究資料有同構(gòu)型（P= 0.740，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型；Meta分析合并統(tǒng)計(jì)量結(jié)果：RR=0.67（95%CI：0.43，1.05），P=0.080。放射性肺纖維化：異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示研究資料有同構(gòu)型（P=0.650，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型；Meta分析合并統(tǒng)計(jì)量結(jié)果：RR=1.28（95%CI：0.73，2.26），P=0.390。肋骨骨折：異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示研究資料有同構(gòu)型（P=0.640，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型；Meta分析合并統(tǒng)計(jì)量結(jié)果：RR=1.03（95%CI：0.62，1.73），P=0.900，即保乳術(shù)后大分割與常規(guī)分割全乳放療后5年晚期損傷，包括心肌缺血性改變、放射性肺纖維化及肋骨骨折的發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖4。

2.2.4美容效果優(yōu)良率1個(gè)研究比較保乳術(shù)后大分割與常規(guī)分割全乳放療后5和10年美容效果優(yōu)良率，共納入1 234例患者，大分割組622例，常規(guī)分割組612例。分析結(jié)果為：5年RR=0.98（95%CI：0.92，1.05），P=0.640；10年RR=0.98（95%CI：0.87，1.10），P=0.730，即保乳術(shù)后大分割與常規(guī)分割全乳放療后的5和10年美容效果優(yōu)良率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖5。

圖1　局部復(fù)發(fā)率

圖2　5年總生存率

圖3　乳房外形改變發(fā)生率

圖4　晚期放療損傷發(fā)生率

圖5　美容效果優(yōu)良率

3　討論

隨著早期乳腺癌檢出率的不斷提高，以及患者對(duì)生活質(zhì)量的要求日益提高，保乳治療較傳統(tǒng)根治術(shù)創(chuàng)傷小，美容效果好，減輕患者心理和情緒負(fù)擔(dān)的優(yōu)勢(shì)也更為突出。大量前瞻性設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)隨訪結(jié)果顯示，早期乳腺癌保乳術(shù)后放療與根治術(shù)在長(zhǎng)期腫瘤局部控制率、總生存率方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[1-8]。保留乳房治療已經(jīng)成為歐美國(guó)家Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，在國(guó)內(nèi)也逐步成熟。放療是早期乳腺癌保乳治療的重要組成部分。術(shù)后放療可以降低腫瘤局部復(fù)發(fā)率，提高患者的遠(yuǎn)期生存率，并且生存率的提高與腫瘤局部控制率相關(guān)聯(lián)[2]。

分次放射治療的生物學(xué)原理和照射劑量-生物效應(yīng)的量效關(guān)系，是研究放射治療生物學(xué)合理性和處方劑量科學(xué)性的基礎(chǔ)。在影響分次放射治療的生物學(xué)因素中，4Rs概念是重要的環(huán)節(jié)，是指細(xì)胞放射損傷的修復(fù)（repair of radiation damage）、周期內(nèi)細(xì)胞的再分布（redistribution wityin the cell cycle）、氧效應(yīng)及乏氧細(xì)胞的再氧合（oxygen effect and reoxygenation）以及再群體化（repopulation）。研究分次放射治療的生物學(xué)基礎(chǔ)原理是把1次劑量分成數(shù)次時(shí)，可由分次劑量之間亞致死損傷的修復(fù)以及在總治療時(shí)間足夠長(zhǎng)的條件下，由干細(xì)胞的再群體化而保護(hù)正常組織。但如果總治療時(shí)間太長(zhǎng)也會(huì)同時(shí)影響腫瘤治療效果；同時(shí)由于分次照射之間腫瘤細(xì)胞的再氧合和再分布而對(duì)腫瘤有敏化作用[21]。在臨床研究中，通過生物劑量等效換算來比較不同分割方案，以及改變?cè)兄委煼桨富蜷_展新的治療模式與常規(guī)治療進(jìn)行生物劑量等效估算，以獲得最好的治療效益并使患者的利益得到保護(hù)。生物劑量的概念是指對(duì)生物體輻射反應(yīng)程度的測(cè)量，其與物理劑量是不同的概念，因?yàn)殡S每次照射劑量的大小，生物效應(yīng)也發(fā)生改變，所以實(shí)際生物效應(yīng)劑量與物理劑量并不一致[22]。因此，在研究放射治療方案時(shí)，需要以生物劑量概念為基礎(chǔ)，了解重要器官和組織的耐受性和耐受劑量，比較不同分次劑量、分次數(shù)和總治療時(shí)間對(duì)放療療效的影響。目前廣泛應(yīng)用線性二次模型[21]來研究實(shí)際的生物效應(yīng)劑量（biological effective dose，BED）值，BED=nd×[1+d/（α/β）]（n：分次數(shù)，d：分次劑量，nd：總劑量）。其中α/β值的意義在于：①反映不同組織分次敏感性的差異，低α/β值的組織較高α/β值的組織分次劑量敏感性強(qiáng)；②其在數(shù)值上相當(dāng)于一個(gè)特征性劑量，在該劑量照射下DNA雙鏈斷裂與2個(gè)單鏈斷裂組合發(fā)生幾率相等[21]。正常組織（結(jié)締組織、神經(jīng)組織）晚期放療反應(yīng)的α/β值為1.5～3.0 Gy；皮膚、黏膜組織急性放療反應(yīng)的α/β值為10.0 Gy[22]。在20世紀(jì)80年代中期，DOUGLAS[23]首次提出局部晚期和復(fù)發(fā)乳腺癌的α/β值約為4～5 Gy；相關(guān)臨床數(shù)據(jù)的放射生物學(xué)分析結(jié)果顯示，乳腺腺癌對(duì)分次劑量較鱗癌（α/β≥6 Gy）敏感，其分次劑量敏感性與正常組織晚期放療反應(yīng)相似[24-28]；近期通過START pilot和START A隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究得出乳腺癌的α/β值為4.6 Gy（95%CI：1.1，8.1）。以放射生物學(xué)為理論依據(jù)，在保證理想的腫瘤局部控制率和患者生存期的前提下，應(yīng)用合理的大分割放療，理論上講通過分次的較高劑量（>2Gy）照射更有利于提高乳腺腫瘤放射治療療效；通過減少分次數(shù)縮短放療療程，彌補(bǔ)放療期間腫瘤細(xì)胞再群體化所損失的效益[22]；但晚反應(yīng)組織的分次劑量敏感性較高（α/β=1.5～3.0 Gy），因此大分割放療后可能會(huì)出現(xiàn)較高的晚期放療反應(yīng)發(fā)生率。

任何方式的放療技術(shù)的應(yīng)用都應(yīng)該考慮到3個(gè)方面：局部腫瘤控制率、患者生存期和并發(fā)癥。本研究中，早期乳腺癌保乳術(shù)后行大分割與常規(guī)分割全乳放療的5和10年局部復(fù)發(fā)率、5年總生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.160、0.270和0.090），表明早期乳腺癌保乳術(shù)后行大分割全乳放療在腫瘤控制率和患者生存率上可取得與常規(guī)分割放療相同的療效。隨著人們對(duì)生活質(zhì)量的要求越來越高，乳腺癌患者對(duì)放療損傷、乳房美容效果要求的提高越來越期待。本研究中，乳房外形改變納入研究的放療總劑量為40～42.9 Gy，分次劑量為2.67～3.3 Gy，大分割組與常規(guī)分割組任何乳房外形改變的5年發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.950）；5年晚期放療損傷、心肌缺血性改變、放射性肺纖維化、肋骨骨折的發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.080、0.390和0.900）提示，早期乳腺癌保乳術(shù)后行大分割與全乳放療，并沒有增加晚期放療損傷，與相關(guān)研究結(jié)果一致[16，18-19]。比較治療側(cè)與非治療側(cè)乳房，根據(jù)乳房大小及形狀、乳暈/乳頭位置及形狀、皮膚顏色、乳房水腫、手術(shù)疤痕、毛細(xì)血管擴(kuò)張等，將放療后整體乳房美容效果評(píng)價(jià)分為4級(jí)。0級(jí)：無(wú)改變/優(yōu)；1級(jí)：輕度改變/良；2級(jí)：中度改變/中；3級(jí)：重度改變/差。本研究的大分割組與常規(guī)分割組5和10年美容效果優(yōu)良率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.590和0.580）表明早期乳腺癌保乳術(shù)后行大分割全乳放療在乳房美容效果上可取得與常規(guī)分割放療相同的療效。

在保證局部腫瘤控制率、患者生存期和并發(fā)癥方面取得較理想療效的基礎(chǔ)上，大分割放療的應(yīng)用盡量選擇優(yōu)勢(shì)放療技術(shù)，獲得合理均勻的劑量分布并盡量減少心肺的受照劑量。與傳統(tǒng)放療技術(shù)相比，乳腺癌保乳術(shù)后調(diào)強(qiáng)放療（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）的優(yōu)勢(shì)表現(xiàn)在：①提高靶區(qū)劑量分布的均勻性，特別是對(duì)乳房?jī)?nèi)高劑量區(qū)的減少尤為明顯；②明顯減小傳統(tǒng)放療中常見的照射野交接區(qū)冷點(diǎn)和熱點(diǎn)的區(qū)域或出現(xiàn)的幾率；③減少肺組織和心臟的照射容積和照射劑量，結(jié)合呼吸控制技術(shù)尤為明顯。應(yīng)用IMRT行大分割全乳放療，有助于提高腫瘤的局部控制率和更好地保護(hù)正常組織，更有利于大分割全乳放療的研究和開展。DONOVAN等[29]通過隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究IMRT與普通放療的療效比較，結(jié)果顯示，IMRT較普通放療顯著降低放療后乳腺外觀改變（浮腫、色素沉著）的發(fā)生率（P =0.008），但兩組在乳房硬度、患者生活質(zhì)量方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HARDEE等[30]應(yīng)用IMRT與三維適形放療行大分割全乳放療，比較兩者的放療療效，結(jié)果顯示，IMRT行大分割全乳放療明顯降低急性放療反應(yīng)的發(fā)生。本研究納入的試驗(yàn)采用普通外照射，有待更多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)應(yīng)用IMRT技術(shù)探討大分割全乳放療的療效。

美國(guó)放射治療及腫瘤學(xué)會(huì)[31]提出大分割全乳放療適應(yīng)于年齡≥50歲、保乳術(shù)后pT1～2N0、未接受過化療、射野中心軸處方劑量±7%。對(duì)于不予以瘤床補(bǔ)量的大分割放療方案，推薦42.5 Gy/16 F；瘤床補(bǔ)量的大分割放療方案沒有統(tǒng)一共識(shí)。目前，臨床上保乳術(shù)后大分割全乳放療的適應(yīng)證還沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)乳腺癌患者不同的年齡、乳房大小、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)后切緣以及激素受體等，需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)進(jìn)行多因素分析，評(píng)價(jià)療效，得出適應(yīng)行大分割放療的統(tǒng)一納入標(biāo)準(zhǔn)。為提高治療療效，降低放療損傷，滿足患者對(duì)生活質(zhì)量的更高要求，有必要深入探索以放射生物學(xué)為基礎(chǔ)的更優(yōu)放療方案和放療技術(shù)。

本研究納入的4個(gè)研究均制訂詳細(xì)、恰當(dāng)?shù)募{入和排除標(biāo)準(zhǔn)，患者的年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)檢測(cè)數(shù)目等基線資料可比。異質(zhì)性檢測(cè)除分析乳房外形改變采用隨機(jī)效應(yīng)模型外，其他分析提示研究數(shù)據(jù)具有同構(gòu)型，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。用隨機(jī)效應(yīng)模型檢測(cè)敏感性，兩種統(tǒng)計(jì)模型的計(jì)算結(jié)果是基本一致的，說明本研究具有較好的可靠性。4個(gè)研究為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，采用計(jì)算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)序列；3個(gè)研究通過電話或傳真實(shí)施分配隱藏，1個(gè)研究未描述；1個(gè)研究采用單盲，2個(gè)研究采用非盲，1個(gè)研究未描述盲法；4個(gè)研究描述缺失資料，因組間缺失的人數(shù)和原因相似，所以不影響結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；4個(gè)研究未描述選擇性報(bào)告研究結(jié)果；4個(gè)研究不能排除其他偏倚來源。以上方法學(xué)方面的缺陷，不排除其存在選擇性偏倚和實(shí)施偏倚的可能性。本研究檢索雖未限制語(yǔ)種，但經(jīng)檢索后納入文獻(xiàn)均為英文，發(fā)表偏倚也不可避免，并且可能會(huì)影響結(jié)果的普遍性。根據(jù)推薦分級(jí)的評(píng)價(jià)、制定與評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[32]，①本系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)：偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定；②證據(jù)的間接性：無(wú)；③研究結(jié)果的異質(zhì)性檢驗(yàn)：同質(zhì)性；④估計(jì)結(jié)果的精確度：可信區(qū)間較理想，較精確；⑤發(fā)表偏倚：不能排除，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)證據(jù)質(zhì)量分級(jí)為中級(jí)證據(jù)。在篩選納入研究過程中，一些隨機(jī)對(duì)照研究臨床分期未明確給出，未被納入本研究中，使論證強(qiáng)度受到一定限制。各研究的病例納入條件和治療方案并不相同。Ontario實(shí)驗(yàn)[15，20]的研究病例納入條件為浸潤(rùn)性乳腺癌保乳術(shù)后、切緣陰性、腋窩淋巴結(jié)陰性的患者，但排除較大乳房患者（最大徑>25 cm），只有少數(shù)患者接受輔助化療，并且未行瘤床補(bǔ)量；關(guān)于START A和START B實(shí)驗(yàn)的研究病例納入條件范圍較寬，未限制腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、乳房大小，并行瘤床補(bǔ)量，以上因素都可能在一定程度上影響結(jié)果[16-17]。因此，在應(yīng)用研究結(jié)果時(shí)需謹(jǐn)慎。在今后的研究中建議在方法學(xué)上充分隨機(jī)，充分實(shí)施分配隱藏，減少偏倚的產(chǎn)生，按照隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)報(bào)告，盡可能采用國(guó)際公認(rèn)的測(cè)量指標(biāo)，以求更全面地評(píng)估保乳術(shù)后大分割全乳放療的療效，指導(dǎo)臨床決策。鑒于納入的研究少，使論證強(qiáng)度受到一定的限制，有必要進(jìn)一步開展高質(zhì)量、大樣本臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)價(jià)療效。

綜上所述，大分割與常規(guī)分割全乳放療，在局部復(fù)發(fā)率、總生存率、遠(yuǎn)期放療損傷及美容效果優(yōu)良率方面有相同的療效。但大分割放療較常規(guī)放療明顯減少放療次數(shù)，為患者在經(jīng)濟(jì)和生活方面帶來方便，也為更多患者提供治療機(jī)會(huì)。

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（申海菊編輯）

Hypofractionated whole-breast radiotherapy after breast-conserving surgery: a systematic review

Mao-hui YAN1, Liang-fang SHEN2
(1. Department of Radiation Oncology, Zhejiang Cancer Hospital, Hangzhou, Zhejiang 310022, P.R. China; 2. Department of Radiation Oncology, Xiangya Hospital of Central South University, Changsha, Hunan 410008, P.R. China)

Abstract:【Objective】To evaluate the risk of local recurrence, overall survival, cosmetic results and radiation damage of hypofractionated whole-breast radiotherapy after breast-conserving surgery (BCS) for early breast cancer.【Methods】The searching algorithm was used to search the foreign language databases as PubMed, Embase, SCI and the Coehrane Library, and the Chinese databases as CBM, CNKI, Wanfang database and VIP. The last search was updated in December 2014. In accordance with the type of study design, study characteristics, interventions and outcome measures, all randomized controlled trials were considered eligible which compared hypofractionated whole-breast radiotherapy with conventional whole-breast radiotherapy after BCS in patients with early breast cancer. In addition, each previous systematic review and Meta-analysis of randomized trials in this were identified. Manual searches were done by reviewing articles and abstracts. RevMan 5.1.0 software was used for statistical analysis. The χ2test was used to compare heterogeneity. Sensi－book=58,ebook=64tivity analysis was used to evaluate the stability and reliability of the results.【Results】A search of four trials with pooled total of 5,884 patients was included.①There was no significant difference in 5-year or 10-year ipsilateral breast cancer recurrence (P= 0.160, 0.270) between the patients with hypofractionated and conventional whole-breast radiotherapy.②There was no significant difference in 5-year overall survival (P = 0.090) between the patients with hypofractionated and conventional whole-breast radiotherapy.③There was no significant difference in 5-year long-term radiation damage [change in breast appearance (P= 0.950), ischemic heart disease (P= 0.080), symptomatic lung fibrosis (P= 0.390) or symptomatic rib fracture (P= 0.900)] between the patients with hypofractionated and conventional whole-breast radiotherapy.④There was no significant difference in 5-year or 10-year cosmetic result of excellent/good(P= 0.640, 0.730) between the patients with hypofractionated and conventional whole-breast radiotherapy.【Conclusions】There is no significant difference in ipsilateral breast cancer recurrence, overall survival, long-term radiation damage (any change in breast appearance, ischemic heart disease, symptomatic lung fibrosis or symptomatic rib fracture) or the cosmetic result of excellent/good between the patients with hypofractionated and conventional whole-breast radiotherapy.

Key words:breast cancer; breast-conserving surgery; hypofractionated whole-breast irradiation; conventional whole-breast irradiation; systematic review

[通信作者]申良方，E-mail：slf1688@sina.com；Tel：0731-84327377

收稿日期：2015-06-09

文章編號(hào)：1005-8982（2015）23-0057-09

中圖分類號(hào)：R737.9

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A