丁遠遠，姚鵬（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院疼痛科，遼寧沈陽110004）

加巴噴丁聯(lián)合神經(jīng)妥樂平治療痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床觀察

丁遠遠，姚鵬
（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院疼痛科，遼寧沈陽110004）

摘要：目的觀察加巴噴?。℅BP）聯(lián)合神經(jīng)妥樂平治療痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變（PDPN）的臨床療效。方法選擇確診PDPN的患者60例，隨機分成GBP組（對照組）和GBP聯(lián)合神經(jīng)妥樂平組（聯(lián)合組），每組30例。對照組予以GBP及其他補救用藥治療；聯(lián)合組在對照組基礎(chǔ)上，予以神經(jīng)妥樂平治療，觀察治療前和治療后第1、2、4、6和8周的視覺模擬評分（VAS）、生活質(zhì)量評分（QOL）、治療有效率、麻木及痛覺過敏改善狀況、補救鎮(zhèn)痛藥劑量的使用量及不良反應。結(jié)果治療后第1、2、4、6和8周，兩組VAS、QOL評分較治療前改善（P< 0.05），聯(lián)合組較對照組效果更顯著（P<0.05）。聯(lián)合組鎮(zhèn)痛效率為90.0%，與對照組鎮(zhèn)痛效率（56.7%）比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。隨著治療時間延長，兩組的麻木和痛覺過敏明顯改善（P<0.05），聯(lián)合組較對照組改善更明顯（P<0.05）。聯(lián)合組較對照組使用補救輔助鎮(zhèn)痛藥的劑量明顯減少，不良反應少。結(jié)論GBP聯(lián)合神經(jīng)妥樂平治療PDPN的療效優(yōu)于單用GBP，是一種安全有效方法。

關(guān)鍵詞：神經(jīng)妥樂平；加巴噴??；痛性糖尿病周圍神經(jīng)?。灰曈X模擬評分

2008年國際疼痛研究協(xié)會（international association for the study of pain，IASP）定義神經(jīng)病理性疼痛（neuropathic pain，NP）為損害或疾病累及軀體感覺系統(tǒng)后直接導致的疼痛[1]，其病因多種多樣且發(fā)病機制復雜。糖尿病是導致NP的病因之一。目前，隨著人們生活質(zhì)量的提高，糖尿病發(fā)病率逐年上升。流行病學估計，2030年全世界糖尿病發(fā)病例數(shù)將達56 600萬。糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病常見并發(fā)癥之一，在糖尿病患者中發(fā)病率約為20%，占糖尿病神經(jīng)病變的50%[2]，其中痛性糖尿病周圍神經(jīng)?。╬ainful diabetic peripheral neuropathy，PDPN）發(fā)病率為13%～26%[3]。PDPN難以治愈，病因復雜，缺乏有效的治療藥物。

加巴噴?。╣abapentin，GBP）是新型抗驚厥藥，國外資料顯示能明顯地緩解NP，顯著改善患者的生活質(zhì)量[4]；神經(jīng)妥樂平是牛痘免疫病毒疫苗接種到家兔的皮膚，再從其炎癥組織中提煉的一種非蛋白小分子生物活性物質(zhì)，是N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體拮抗劑，廣泛應用于NP的治療。目前，對PDPN的治療多采用綜合治療，但是GBP與神經(jīng)妥樂平聯(lián)合治療較少。本文采用GBP與神經(jīng)妥樂平聯(lián)合治療PDPN，并與單用GBP治療進行比較，全面評估其臨床療效和安全性。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2010年1月-2013年12月在中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院疼痛科確診PDPN的患者60例。其中男性34例，女性26例；年齡45～76歲，平均（57.1±4.3）歲。隨機分為兩組，每組30例。治療前2周內(nèi)，60例患者血糖控制穩(wěn)定。納入標準：①符合2007年世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷標準；②四肢感覺障礙，包括對稱性或單側(cè)肢體麻木刺痛、刀割樣、燒灼痛、腿痙攣、痛溫覺減弱、觸覺異常等，常于夜間加重和/或睡眠障礙；③四肢有痛覺障礙平面，膝腱反射減弱或消失；④四肢神經(jīng)傳導速度障礙，神經(jīng)電生理檢查顯示，上下肢運動神經(jīng)傳導速度（motor nerveconductive velocity，MNCV）<45 m/s，感覺神經(jīng)傳導速度（sensory nerve conductive velocity，SNCV）< 40 m/s；⑤排除其他導致周圍神經(jīng)病變的疾??；⑥無出凝血時間異常；⑦入組前無惡心、嘔吐、頭暈、便秘、尿潴留等；⑧無阿片類藥物過敏及濫用史。排除標準癲癇、血液病、妊娠、藥物濫用史、嚴重肝腎功能異常史或嚴重心肺疾病史。依據(jù)入組順序隨機分為兩組，GBP治療組（對照組）和GBP與神經(jīng)妥樂平聯(lián)合治療組（聯(lián)合組）。

1.2方法

兩組患者治療期間調(diào)控飲食、運動量和降糖藥物，使血糖水平達標。同時輔以補救性、麻醉性鎮(zhèn)痛藥鹽酸羥考酮緩釋片（奧施康定）口服10～60 mg，1次/12 h，其他治療藥物相同。

1.2.1對照組采用GBP，第1天口服100mg，3次/d；第2天口服200 mg，3次/d；第3天口服300 mg，3次/d，然后根據(jù)緩解疼痛的需要逐漸增加劑量，至每天≤3 600 mg，3次/d。

1.2.2聯(lián)合組采用神經(jīng)妥樂平注射液（日本臟器制藥株式會社）7.2 u加入0.9%氯化鈉溶液100 ml靜脈滴注，1次/d。14 d為1個療程，然后繼續(xù)使用神經(jīng)妥樂平片8 u口服，2次/d?？诜礼BP與對照組相同。

1.3療效判斷

1.3.1視覺模擬評分采用視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）判斷疼痛程度。在紙上劃10 cm橫線，橫線一端為0，表示無痛；另一端為10，表示無法忍受的劇痛；中間表示不同程度的疼痛?；颊吒鶕?jù)自我感覺在橫線上劃，表示疼痛程度。VAS評分標準[5]：①0分，無疼痛癥狀；②1～3分，輕度疼痛，不影響日?；顒?；③4～6分，中度疼痛，發(fā)作時影響日常休息；④7～10分，重度疼痛，發(fā)作時必需臥床。觀察治療前及治療后1、2、4、6和8周的VAS評分。

1.3.2生活質(zhì)量評分治療前及治療后第1、2、4、6 和8周，進行生活質(zhì)量評分（quality of life，QOL），包括食欲、睡眠、日常生活、情緒、生活興趣及交往等[6]。

1.3.3治療有效率治療有效率依據(jù)主觀癥狀和臨床體征分別作顯效、有效及無效3級評定。①顯效：疼痛、麻木及痛覺過敏的癥狀及體征消失，基本恢復發(fā)病前的勞動水平，能正常生活，睡眠不受干擾；②有效：疼痛、麻木及痛覺過敏的癥狀及體征減輕，睡眠基本受干擾；③無效：癥狀及體征無改善，可伴自主神經(jīng)功能紊亂，睡眠嚴重受干擾。

1.3.4伴隨癥狀治療后第8周，對患者伴隨癥狀如麻木及痛覺過敏的改善進行觀察。

1.3.5補救鎮(zhèn)痛藥的使用及不良反應觀察治療結(jié)束后補救鎮(zhèn)痛藥的使用量及鎮(zhèn)痛藥物的不良反應，如惡心、嘔吐、便秘、頭暈、嗜睡、呼吸困難、皮膚瘙癢、尿潴留等。

1.4統(tǒng)計學方法

采用SPSS 15.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，用t檢驗，計數(shù)資料用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1一般資料

兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2視覺模擬評分比較

兩組治療后較治療前VAS評分下降，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；聯(lián)合組較對照組VAS評分降低更明顯（P<0.05）。見表2。

表1　兩組患者一般資料比較（n=30±s）

表1　兩組患者一般資料比較（n=30±s）

組別　男/女/例　年齡/歲　病程/年　治療前VAS對照組　18/12　56.8±4.6　5.7±4.8　6.3±1.2聯(lián)合組　16/14　57.4±4.3　5.8±4.4　6.4±1.4 t值　0.271　0.263　0.214　0.235 P值　0.602　0.432　0.623　0.830

表2　兩組患者治療前后VAS評分比較（n=30，±s）

表2　兩組患者治療前后VAS評分比較（n=30，±s）

組別　治療前　治療后　F值P值1周　2周　4周　6周　8周對照組　6.3±1.2　5.8±1.6　5.2±1.4　3.3±1.4　3.0±1.3　2.6±1.2　53.423　0.001聯(lián)合組　6.4±1.4　5.0±1.2　4.1±1.1　2.3±1.2　2.1±1.2　1.8±1.3　146.325　0.000 t值　0.235　3.416　3.742　4.247　4.673　5.342 P值　0.830　0.013　0.002　0.000　0.000　0.000

2.3生活質(zhì)量評分比較

兩組患者疼痛緩解后有不同程度的生活質(zhì)量改善，包含食欲、情緒、睡眠、生活興趣、日常生活和交際。聯(lián)合組治療后第1、2、4、6和8周的QOL評分均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4治療有效率比較

聯(lián)合組總有效率為90.0%，對照組為56.7%，兩組療效比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=8.523，P=0.004）。見表4。

表3　兩組患者治療前后QOL評分比較（n=30，±s）

表3　兩組患者治療前后QOL評分比較（n=30，±s）

組別F值　P值治療前　治療后1周　治療后2周　治療后4周　治療后6周　治療后8周對照組　6.8±1.0　5.5±1.0　4.8±1.2　3.6±1.2　2.9±1.2　2.2±0.9　46.328　0.003聯(lián)合組　7.0±0.8　4.4±1.0　3.7±1.3　2.6±0.8　2.3±1.3　1.5±1.0　136.415　0.000食欲組別F值　P值治療前　治療后1周　治療后2周　治療后4周　治療后6周　治療后8周情緒對照組　6.7±1.3　5.6±1.3　4.7±1.3　3.8±1.2　2.9±1.3　2.1±0.8　50.314　0.002聯(lián)合組　6.7±1.1　4.7±1.1　3.5±1.2　2.5±0.8　2.2±1.0　1.5±1.2　144.336　0.000組別F值　P值治療前　治療后1周　治療后2周　治療后4周　治療后6周　治療后8周對照組　6.8±1.4　5.2±1.3　4.5±0.9　3.5±1.4　2.9±0.9　2.3±0.8　56.614　0.001聯(lián)合組　6.7±1.1　4.2±0.7　3.3±1.4　2.5±1.3　2.3±0.7　1.4±1.0　152.417　0.000生活興趣組別F值　P值治療前　治療后1周　治療后2周　治療后4周　治療后6周　治療后8周對照組　7.0±1.3　5.3±1.3　4.6±1.3　3.7±1.3　2.8±1.2　2.4±1.2　48.516　0.003聯(lián)合組　7.2±1.2　4.2±1.1　3.4±0.9　2.6±0.8　2.3±0.8　1.3±0.8　147.273　0.000睡眠組別F值　P值治療前　治療后1周　治療后2周　治療后4周　治療后6周　治療后8周對照組　6.8±1.3　5.1±1.3　4.7±0.8　3.6±0.9　2.7±0.8　2.2±1.3　52.684　0.002聯(lián)合組　7.1±1.0　4.2±1.1　3.6±1.2　2.6±1.3　2.1±1.1　1.3±1.1　149.763　0.000日常生活

續(xù)表3

2.5病情癥狀比較

治療結(jié)束后第8周，聯(lián)合組較對照組麻木和痛覺過敏明顯改善（χ12=4.722，P1=0.030；χ22=5.089，P2= 0.024）。見表5。

2.6鎮(zhèn)痛藥物劑量比較

治療結(jié)束后第8周，聯(lián)合組較對照組輔助鎮(zhèn)痛藥劑量顯著減少，并逐漸停用。兩組未發(fā)生嗜睡及呼吸抑制，除皮膚瘙癢外，聯(lián)合組的其他不良反應均少于對照組（P<0.05）。見表6。

表4　兩組患者的療效比較

表5　兩組患者的麻木、痛覺過敏改善率比較

表6　兩組患者的不良反應發(fā)生率比較　例（%）

3　討論

PDPN是DPN的常見類型之一，是一種慢性NP，主要表現(xiàn)為肢體遠端特別是下肢灼痛及深部的鈍痛刺痛，疼痛方式多樣，夜間重，其受損區(qū)域產(chǎn)生自發(fā)痛、痛覺超敏和痛覺過敏。PDPN通常持續(xù)遷延，病因及機制不明，可能為機體代謝紊亂、微循環(huán)障礙以及免疫異常等共同導致肢體末端神經(jīng)功能障礙。病理表現(xiàn)為毛細血管基底膜增厚，血管內(nèi)皮細胞腫脹、增生、透明變性，糖蛋白沉積，管腔狹窄，從而導致神經(jīng)缺血、缺氧[7]，軸突萎縮變性，甚至消失，髓鞘節(jié)段性或彌漫性皺縮或脫髓鞘。PDPN缺乏有效的治療方法，多采用綜合治療。GBP為治療NP的經(jīng)典用藥，神經(jīng)妥樂平為傳統(tǒng)營養(yǎng)神經(jīng)藥物。因此本實驗選取GBP聯(lián)合神經(jīng)妥樂平治療PDPN，觀察其有效性。

GBP是新一代的抗癲癇藥，經(jīng)腎臟代謝，不與血漿蛋白結(jié)合，藥物間相互作用輕微，副作用少[8-9]，耐受性好。GBP可以減少皮損部位的麻木和痛覺過敏，其可能的作用機制包括：①作用于電壓門控鈣離子通道，電壓依賴的鈣離子通道的α2δ亞單位是GBP的結(jié)合位點[10]，通過抑制P/Q型鈣通道，抑制神經(jīng)細胞的鈣內(nèi)流，減少興奮性氨基酸（如谷氨酸）的釋放，從而減少AMPA受體的活化和腦內(nèi)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素的釋放[11]。②對NMDA受體的作用，NMDA受體復合物是配基門控離子通道，活化時引起鈣離子內(nèi)流，通過給予NMDA激動劑D-絲氨酸可逆轉(zhuǎn)GBP的抗痛覺過敏作用[12]；③對γ氨基丁酸B（gamma aminobutyric acid receptor type B，GABAB）受體的作用，選擇激活興奮性神經(jīng)元突觸前GABAB受體亞型[13-14]，發(fā)生相互作用后，引起興奮性神經(jīng)元突觸前區(qū)域結(jié)構(gòu)變化，減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，阻斷GABAB受體，可拮抗其引起的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的抑制作用。因此，GBP成為NP的一線用藥，可以顯著降低自發(fā)痛、觸發(fā)和冷熱誘發(fā)的痛覺超敏，對機械性超敏效果欠佳[15]。GBP對PDPN療效好，但需要大劑量的長期應用。

神經(jīng)妥樂平可以通過中樞和外周機制發(fā)揮鎮(zhèn)痛和減少水腫的作用。中樞鎮(zhèn)痛機制可能通過去甲腎上腺素能系統(tǒng)和五羥色胺系統(tǒng)發(fā)揮作用，激活下行性疼痛抑制系統(tǒng)，抑制疼痛的神經(jīng)沖動傳導[16]。外周鎮(zhèn)痛機制為抑制損傷部位緩激肽釋放，緩解化學刺激，減輕局部軟組織及神經(jīng)根水腫，達到鎮(zhèn)痛和消除組織水腫的作用[17]。同時可通過擴張外周血管、抗血小板聚集，改善局部微循環(huán)，增加神經(jīng)組織供血、供氧量，從而改善冷感、麻木及其他感覺異常，導致延緩神經(jīng)病變發(fā)生[18]。神經(jīng)妥樂平對神經(jīng)細胞膜鈉-鉀泵和膜電位進行調(diào)節(jié)，抑制鈣內(nèi)流及缺氧狀態(tài)下神經(jīng)細胞膜電位的去極化，穩(wěn)定細胞膜，遏制損傷的周圍神經(jīng)對痛覺沖動的傳導，保護周圍神經(jīng)。具有雙向免疫調(diào)節(jié)作用，通過促進神經(jīng)軸突的形成，改善神經(jīng)傳導速度，幫助雪旺細胞增殖從而促使神經(jīng)元修復。GBP與神經(jīng)妥樂平聯(lián)合應用可優(yōu)勢互補，彌補各自作用特點的不足，其鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于單獨使用GBP。

本實驗中，GBP聯(lián)合神經(jīng)妥樂平患者疼痛緩解時間和程度比單一使用GBP明顯延長和提高。其療效穩(wěn)、定可靠，修復受損神經(jīng)，并能改善食欲、情緒、睡眠等相關(guān)障礙，增大治療有效率，減小大劑量口服阿片類輔助藥物的毒副作用，降低藥物不良反應。

綜上所述，GBP聯(lián)合神經(jīng)妥樂平治療PDPN優(yōu)于單一使用GBP，方法安全有效，明顯緩解PDPN，改善相關(guān)睡眠障礙，提高患者生活質(zhì)量，值得推薦。

參考文獻：

[1] JENSEN TS, BARON R, HAANP魧魧M, et al. A new definition of neuropathic pain[J]. PAIN, 2011, 152(10): 2204-2205.

[2] GUAN Y, DING X, CHENG Y, et al. Efficacy of pregabalin for peripheral neuropathic pain: results of an 8-week, flexible-dose, double-blind, placebocontrolled study conducted in China[J]. Clin Ther, 2011, 33(2): 159-166.

[3] ZIEGLER D. Painful diabetic neuropathy: advantage of novel drugs over old drugs[J]. Diabetes Care, 2009, 32(2): 414-419.

[4] THOMAS BM, FARQUHAR-SMITH P. Gabapentin enacarbil extended release for the treatment of postherpetic neuralgia in adults[J]. Ther Clin Risk Manag, 2013, 9: 469-475.

[5]李仲廉,安建雄,倪家驤,等.臨床疼痛治療學[M].第3版.天津:天津科學技術(shù)出版社, 2003: 255-380.

[6] ARGOFF CE, KATZ N, BACKONJA M. Treatment of postherpetic neuralgia: a review of therapeutic options[J]. J Pain Symptom Manage, 2004, 28(4): 396-411.

[7] SIMA AA, ZHANG W. Mechanisms of diabetic neuropathy: axon dysfunction[J]. Handb Clin Neurol, 2014, 126: 429-442.

[8] MENG FY, ZHANG LC, LIU Y, et al. Efficacy and safety of gabapentin for treatment of postherpetic neuralgia: a meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Minerva Anestesiol, 2014, 80(5): 556-567.

[9] KHADEM T, STEVENS V. Therapeutic options for the treatment of postherpetic neuralgia: a systematic review[J]. J Pain Palliat Care Pharmacother, 2013, 27(3): 268-283.

[10] KUKKAR A, BALI A, SINGH N, et al. Implications and mechanism of action of gabapentin in neuropathic pain[J]. Arch Pharm Res, 2013, 36(3): 237-251.

[11] YEH CY, CHUNG SC, TSENG FL, et al. Biphasic effects of chronic intrathecal gabapentin administration on the expression of protein kinase C gamma in the spinal cord of neuropathic pain rats[J]. Acta Anaesthesiol Taiwan, 2011, 49(4): 144-148.

[12] CHEON SS, WEI Q, GURUNG A, et al. Betacatenin regulates wound size and mediates the effect of TGF-beta in cutaneous healing [J]. Federation of American Societies for Experimental Biology, 2006, 20(6): 692-701.

[13] YOSHIZUMI M, PARKER RA, EISENACH JC, et al. Gabapentin inhibits γ-amino butyric acid release in the locus coeruleus but not in the spinal dorsal horn after peripheral nerve injury in rats[J]. Anesthesiology, 2012, 116(6): 1347-1353.

[14] PARKER DA, ONG J, MARINO V, et al. Gabapentin activates presynaptic GABAB heteroreceptors in rat cortical slices[J]. Eur J Pharmacol, 2004, 495(2/3): 137-143.

[15] ATTAL N, BRASSEUR L, PARKER F, et al. Effects of gabapentin on the different components of peripheral and central neuropathic pain syndromes: a pilot study[J]. Eur Neurol, 1998, 40(4): 191-200.

[16]姜傳杰,譚遠超,楊永軍,等.序貫法藥物治療脊髓損傷后中樞性疼痛[J].中國骨傷雜志, 2009, 22(6): 458-459.

[17] HOTTA N, KOH N, SAKAKIBARA F, et al. Neurotrop in preventsneurophysiological abnormalities and ADP-induced hyperaggregability in rats with strep-tozo to in induced diabetes[J]. Life Science, 1995, 57(11): 2101-2011.

[18] KUDO T, KUSHIKATA T, KUDO M, et al. Antinociceptive effects of neurotropin in a rat model of central neuropathic pain: DSP-4 inducednoradrenergic lesion[J]. Neurosci Lett, 2011, 503 (1): 20-22.

（童穎丹編輯）

Effect of gabapendin combined with neurotropin for treatment of painful diabetic peripheral neuropathy

Yuan-yuan DING, Peng YAO
(Department of Pain Management, Shengjing Hospital of China Medical University, Shenyang, Liaoning 110004, P.R. China)

Abstract:【Objective】To observe the effect of gabapendin combined with neurotropin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy.【Methods】Sixty patients with painful diabetic peripheral neuropathy were selected, then randomly divided into 2 groups: the gabapendin group (control group, n = 30), the neurotropin combined with gabapendin group (combination group, n= 30). The control group received gabapendin and other remedy drugs. The combination group received neurotropin combined with the same administration of gabapentin as the control group. The visual analogue scale (VAS), the quality of life (QOL), the effective rate of pain relieving, the improvement of numb and hyperpathia, administration of remedy drug and side effects were evaluated before treatment and 1, 2, 4, 6 and 8 weeks after treatment.【Results】The VAS was significantly declined and the QOL was significantly improved in both groups after the treatment (P < 0.05), which were more significant in the combination group than in the control group (P< 0.05). The effective rate was 90.0% in the combination group, while 56.7% in the control group (P< 0.05). The numb and hyperpathia were significantly improved in both groups (P< 0.05), and the improvement was more significant in the combination group than in the control group (P< 0.05). The administration dose of remedy drug was lower and side effects were fewer in the combination group.【Conclusion】Gabapendin combined with neurotropin is more effective than single administration of gabapendin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy. It is a safe and effective treatment.

Key words:neurotropin; gabapendin; painful diabetic peripheral neuropathy; visual analogue scale

收稿日期：2014-09-03

文章編號：1005-8982（2015）23-0086-05

中圖分類號：R587.1

文獻標識碼：B