眭維國，賈藝聰，陳潔晶，薛　雯(綜述)，戴　勇(審校)

(　1.解放軍第一八一醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室，廣西 桂林 541002； 2.廣西師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院,廣西 桂林 541002；

3.深圳市人民醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究中心，廣東 深圳 518020)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡的流行率和病理機(jī)制及其相關(guān)的生物標(biāo)志物

眭維國1，賈藝聰2△，陳潔晶1，薛雯1(綜述)，戴勇3※(審校)

(1.解放軍第一八一醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室，廣西 桂林 541002； 2.廣西師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院,廣西 桂林 541002；

3.深圳市人民醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究中心，廣東 深圳 518020)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種慢性自身免疫性疾病，特點(diǎn)是自身抗體的產(chǎn)生而導(dǎo)致了廣泛的自身組織損傷。其流行率的研究主要是系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病率和患病率這兩個(gè)方面。系統(tǒng)性紅斑狼瘡的病理機(jī)制研究是各項(xiàng)研究的基礎(chǔ)，盡管系統(tǒng)性紅斑狼瘡的病理機(jī)制尚不清楚，但表觀遺傳的異常在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病過程中，生物標(biāo)志物作為一個(gè)指示器對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的生物過程能做出客觀的評(píng)估。有價(jià)值的生物標(biāo)志物必須對(duì)疾病的病理生理過程進(jìn)行準(zhǔn)確的衡量，對(duì)疾病的活動(dòng)非常敏感并且其本身又是可再生的。現(xiàn)從系統(tǒng)性紅斑狼瘡的流行率，病理機(jī)制及其生物標(biāo)志物3個(gè)方面予以綜述。

1系統(tǒng)性紅斑狼瘡的流行率

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種體液介導(dǎo)的免疫性疾病。它的發(fā)病率和患病率容易受到很多風(fēng)險(xiǎn)因素的影響，其中包括心血管疾病、狼瘡腎炎、遺傳易感性和其他疾病。這些風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加誘導(dǎo)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)生率[1-5]。對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患病率研究發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患病率在不同的性別、年齡、種族和地理位置均存在顯著差異[6]。婦女一般更容易患上這種疾病，女性的發(fā)病率呈現(xiàn)為特定的雙峰發(fā)病模式，第1個(gè)高峰年齡在16～29歲，第2個(gè)高峰在50～59歲。另外，在非白種人人群中系統(tǒng)性紅斑狼瘡具有較高的患病率[6]。

1.1系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病率Osio-Salido和Manapat Reyes[7]通過國家醫(yī)學(xué)圖書館的數(shù)據(jù)庫得到3個(gè)亞洲國家的發(fā)病率的數(shù)據(jù)報(bào)告，發(fā)現(xiàn)不同的發(fā)病率每年從0.9/10萬到3.1/10萬，流行率通常在30/10萬～50/10萬。在日本，該病的發(fā)病率通過粗略計(jì)算<0.9/10萬，是系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病率最低的國家之一[8]。Mok等[9]從2000～2006年通過調(diào)查系統(tǒng)性紅斑狼瘡，發(fā)現(xiàn)中國南方人口的發(fā)病率男性為3.1/10萬，女性為5.4/10萬[9]。這可能是地理、種族、生活環(huán)境、學(xué)習(xí)環(huán)境、疾病的研究方法和個(gè)別案例的偶然性也可能會(huì)引起這些變化。由于亞洲人對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡易感，所以歐洲的總發(fā)病率低于亞洲[6-8]。

1.2系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患病率系統(tǒng)性紅斑狼瘡的流行率在各個(gè)地區(qū)間具有顯著差異。這種差異可能是由于地區(qū)差異，不同的調(diào)查方法，以及社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素，醫(yī)學(xué)教育和醫(yī)療診斷等諸多因素造成的。對(duì)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的流行病學(xué)研究，中國人的流行率的調(diào)查是至關(guān)重要的。表1對(duì)某些地區(qū)的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患病率進(jìn)行了總結(jié)。

表1　來自不同國家的系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患病率a

a以上數(shù)據(jù)為粗略的總體比例；b平均數(shù)值

其中Zou等[16]通過調(diào)查來自安徽省105個(gè)縣的5986萬人，并從中抽取1 253 832人進(jìn)行系統(tǒng)性紅斑狼瘡病例調(diào)查，最后確認(rèn)病例471例。通過這項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果，系統(tǒng)性紅斑狼瘡流行的性別差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，和年齡標(biāo)準(zhǔn)化男性患病率為6.17/10萬，女性為67.78/10萬。系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患病率分布不同，不同年齡組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，流行的高峰在40～50歲[16]。在英國，1999～2012年系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患病率估計(jì)為4.91/10萬，每年的發(fā)病率女性為5.3/10萬，男性為0.7/10萬[15]。

從以上數(shù)據(jù)，能大概了解每個(gè)國家系統(tǒng)性紅斑狼瘡的流行情況。并由此對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的流行病學(xué)進(jìn)行研究，并制訂相應(yīng)的預(yù)防對(duì)策。

2系統(tǒng)性紅斑狼瘡病理機(jī)制的概況

病理機(jī)制是研究疾病的病因，發(fā)病機(jī)制和疾病在體內(nèi)的代謝和功能變化。系統(tǒng)性紅斑狼瘡主要受遺傳因素控制，它的主要病理機(jī)制是這種疾病使人體產(chǎn)生特定的自身抗原(或耐受性)，導(dǎo)致這種疾病產(chǎn)生特定的自身抗原(或耐受性)的內(nèi)源性因素除遺傳因素外，還包括其他多種因素，例如雌激素、長時(shí)間暴露在陽光下或者某些外源性因素。目前已知的引起系統(tǒng)性紅斑狼瘡的病因就是由一些基因位點(diǎn)的異常引起的[17]。通過全基因組關(guān)聯(lián)研究，系統(tǒng)性紅斑狼瘡的許多易感基因位點(diǎn)已被發(fā)現(xiàn)(表2)。這些易感基因?yàn)橄到y(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病機(jī)制的發(fā)現(xiàn)提供了一些可靠的依據(jù)。

表2　易感基因位點(diǎn)a

a候選基因研究和全基因組關(guān)聯(lián)研究； IRF5:干擾素調(diào)節(jié)因子5基因； STAT4:信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白4基因

總的來說，這些數(shù)據(jù)證明了系統(tǒng)性紅斑狼瘡的遺傳復(fù)雜性不斷增加，但其對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡病理機(jī)制的研究具有很大的貢獻(xiàn)。

另外，高水平血清干擾素α的活性在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的病理機(jī)制中起基礎(chǔ)性作用，干擾素α在血清中水平很高的人更容易患上系統(tǒng)性紅斑狼瘡。通過對(duì)266例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者及其405例患者的健康親屬的研究，研究者發(fā)現(xiàn)，在患者及其健康親屬的血液中干擾素α水平高于患者無親屬關(guān)系的健康人[25]。因而血清干擾素α在本病的病理機(jī)制的研究中扮演非常重要的角色。

3系統(tǒng)性紅斑狼瘡的當(dāng)前和新興生物標(biāo)志物及其臨床實(shí)用

生物標(biāo)志物是一種測(cè)量工具?？茖W(xué)家們通過生物標(biāo)志物來預(yù)測(cè)疾病的復(fù)發(fā)，發(fā)現(xiàn)疾病的破壞活動(dòng)，并評(píng)估治療過程中患者體內(nèi)的反應(yīng)。對(duì)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡，最重要的是研究它的病理機(jī)制。然而，目前對(duì)其病理機(jī)制仍知之甚少。想要了解系統(tǒng)性紅斑狼瘡的病理機(jī)制并對(duì)其進(jìn)行相應(yīng)的治療，生物標(biāo)志物是至關(guān)重要的。目前的生物標(biāo)志物主要包括基因水平標(biāo)志物，細(xì)胞水平標(biāo)志物和血清水平標(biāo)志物。一直以來，抗雙鏈DNA抗體，補(bǔ)體活性和免疫復(fù)合物以及其他的一些免疫檢測(cè)疾病活動(dòng)的物質(zhì)一直是經(jīng)典的標(biāo)志物。系統(tǒng)性紅斑狼瘡的一個(gè)重要特征是針對(duì)核抗原，如抗DNA抗體、抗史密斯抗體(抗Sm)，以及抗核糖蛋白復(fù)合體。這些抗體均可作為生物標(biāo)志物。在補(bǔ)體作為生物標(biāo)志物的研究中，補(bǔ)體 C1q、C1R、C18、C4或者C2是系統(tǒng)性紅斑狼瘡的危險(xiǎn)因素，在疾病的初期這些補(bǔ)體的水平會(huì)發(fā)生相應(yīng)的變化，所以這些補(bǔ)體有可能作為系統(tǒng)性紅斑狼瘡提前診斷的標(biāo)志物[26]。如果以上補(bǔ)體其中之一完全缺乏，將會(huì)導(dǎo)致系統(tǒng)性紅斑狼瘡的易感[26]。有30%～40%的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者C4的缺乏，尤其是C4A不足，與狼瘡的易感性有關(guān)[27]。但是，健康人有時(shí)C4的缺乏也會(huì)發(fā)生，這是補(bǔ)體作為生物標(biāo)志物的缺點(diǎn)之一[27]。

疾病的診斷是生物標(biāo)志物一個(gè)非常重要的特征，但及時(shí)對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷和適當(dāng)?shù)墓芾砭S護(hù)仍然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。早期準(zhǔn)確地診斷出系統(tǒng)性紅斑狼瘡的生物標(biāo)志物是至關(guān)重要的。對(duì)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的生物標(biāo)志物應(yīng)該具備的條件是：能非常精確對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷，診斷效率高，且對(duì)患者沒有不良反應(yīng)。在一般情況下，診斷和監(jiān)測(cè)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的是由自身抗體如抗核抗體，核抗原和抗體反萃取的抗雙鏈DNA抗體來確定的?？购诵◇w抗體作為系統(tǒng)性紅斑狼瘡的生物標(biāo)志物也能使診斷更準(zhǔn)確。但是這些生物標(biāo)志物也有局限性，它只能是那些因普魯卡因胺、奎尼丁、肼苯達(dá)嗪等藥物引起的藥物性紅斑狼瘡才具有診斷作用。

在疾病活動(dòng)期，深度評(píng)估抗雙鏈DNA抗體與系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)之間的相關(guān)性具有重要意義?？闺p鏈DNA抗體的血清水平與疾病活動(dòng)度和腎功能損害顯著相關(guān)。特別是IgA抗雙鏈DNA抗體似乎可改善對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷和定義狼瘡性腎炎的表型和疾病活動(dòng)的能力[28]。通過檢測(cè)抗雙鏈DNA抗體的水平能很好地預(yù)測(cè)疾病的復(fù)發(fā)，同時(shí)更高水平的抗雙鏈DNA抗體在疾病惡化之前會(huì)被檢測(cè)到。目前，對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)程度的測(cè)定通常采用復(fù)合疾病活動(dòng)指數(shù)，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡的活動(dòng)測(cè)量、歐洲共識(shí)狼瘡活動(dòng)測(cè)量[29]。另外，系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷需要臨床和血清學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。如果在疾病的早期活動(dòng)能及時(shí)診斷會(huì)更有效地治療這種疾病，會(huì)使預(yù)后有所改善。在2013年，Carmona-Fernandes 等[30]通過使用熒光酶免疫分析，獲得的最新的抗人抗核糖體P蛋白抗體。它對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的抗人抗核糖體P蛋白抗體具有高特異性，并且人抗核糖體P蛋白抗體可提高對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷的準(zhǔn)確性[30]。

雖然有越來越多的生物標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)，但是臨床應(yīng)用的問題一直沒有解決。從最近的一些研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，一些生物標(biāo)志物將可能進(jìn)行臨床應(yīng)用[30]。在確定和制訂具體的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的生物標(biāo)志物的最大挑戰(zhàn)是其復(fù)雜的病理機(jī)制和臨床異質(zhì)性。

4結(jié)語

由于系統(tǒng)性紅斑狼瘡是比較少見的疾病，且其影響是多方面的，所以很難對(duì)某個(gè)國家的系統(tǒng)性紅斑狼瘡進(jìn)行流行率的準(zhǔn)確研究。在不同的國家系統(tǒng)性紅斑狼瘡的流行率有所不同，可能與多種因素有關(guān)，如環(huán)境、年齡、性別和不同的研究方法等因素。該病的病理機(jī)制作為對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究的基礎(chǔ)，它會(huì)使系統(tǒng)性紅斑狼瘡流行率的研究方面更加容易和準(zhǔn)確。系統(tǒng)性紅斑狼瘡的生物標(biāo)志物與其病理機(jī)制的研究是相輔相成的。生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)能促進(jìn)人們對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的病理機(jī)制的研究。同時(shí)系統(tǒng)性紅斑狼瘡病理機(jī)制的研究又能使研究者更好地發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志物。隨著科技的高速發(fā)展，期待著系統(tǒng)性紅斑狼瘡的病理機(jī)制和生物標(biāo)志物的研究取得巨大的成就。

參考文獻(xiàn)

[1]Agarwal S,Elliott JR,Manzi S.Atherosclerosis risk factors in systemic lupus erythematosus[J].Curr Rheumatol Rep,2009,11(4):241-247.

[2]Tso TK,Huang WN,Huang HY,etal.Association of brachial-ankle pulse wave velocity with cardiovascular risk factors in systemic lupus erythematosus[J].Lupus,2005,14 (11):878-883.

[3]彭春林，江峰，王寶濤，等.易感基因與環(huán)境因素的交互作用對(duì)女性系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病的影響[J].中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2010，44(2)：144-149.

[4]Diaz-Gallo LM,Sánchez E,Ortego-Centeno N,etal.Evidence of New Risk Genetic Factor to Systemic Lupus Erythematosus:The UBASH3A Gene[J].PLoS One,2013,8(4):e60646.

[5]Lin YC,Liang SJ,Liu YH,etal.Tuberculosis as a risk factor for systemic lupus erythematosus:Results of a nationwide study in Taiwan[J].Rheumatol Int,2012,32(6):1669-1673.

[6]Lerang K,Gilboe I,Garen T,etal.High incidence and prevalence of systemic lupus erythematosus in Norway[J].Lupus,2012,21(12):1362-1369.

[7]Osio-Salido E,Manapat-Reyes H.Epidemiology of systemic lupus erythematosus in Asia[J].Lupus,2010,19(12):1365-1373.

[8]Danchenko N,Satia JA,Anthony MS.Epidemiology of systemic lupus erythematosus:a comparison of worldwide disease burden[J].Lupus,2006,15(5):308-318.

[9]Mok CC,To CH,Ho LY,etal.Incidence and mortality of systemic lupus erythematosus in a Southern Chinese population2000-2006[J].J Rheumatol,2008,35(10):1978-1982.

[10]Kameda S.Epidemiologic study of systemic lupus erythematosus in Fukuoka population[J].Fukuoka Igaku Zasshi,1988,79(8):571-578.

[11]Vincent FB,Bourke P,Morand EF,etal.Focus on systemic lupus erythematosus in indigenous Australians:towards a better understanding of autoimmune diseases[J].Intern Med J,2013,43(3):227-234.

[12]Mok CC,Lau CS.Lupus in Hong Kong Chinese[J].Lupus,2003,12(9):717-722.

[13]Furst DE,Clarke AE,Fernandes AW,etal.Incidence and prevalence of adult systemic lupus erythematosus in a large US managed-care population[J].Lupus,2013,22(1):99-105.

[14]Dai SM,Han XH,Zhao DB,etal.Prevalence of rheumatic symptoms,rheumatoid arthritis,ankylosing spondylitis,and gout in Shanghai,China:a COPCORD Study[J].J Rheumatol,2003,30(10):2245-2251.

[15]Rees F,Doherty M,Grainge M,etal.The incidence and prevalence of systemic lupus erythematosus in the UK,1999-2012[J].Ann Rheum Dis,2014.

[16]Zou YF,Feng CC,Zhu JM,etal.Prevalence of systemic lupus erythematosus and risk factors in rural areas of Anhui Province[J].Rheumatol Int,2014,34(3):347-356.

[17]Altorok N,Sawalha AH.Epigenetics in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus[J].Curr Opin Rheumatol,2013,25(5):569-576.

[18]Sheng YJ,Gao JP,Li J,etal.Follow-up study identifies two novel susceptibility loci PRKCB and8p11.21 for systemic lupus erythematosus[J].Rheumatology,2011,50(4):682-688.

[19]Yu ZY,Lu WS,Zuo XB,etal.One novel susceptibility locus associate with systemic lupus erythematosus in Chinese Han popula-tion[J].Rheumatol Int,2013,33(8):2079-2083.

[20]Graham RR,Kozyrev SV,Baechler EC,etal.A common haplotype of interferon regulatory factor5(IRF5) regulates splicing and expression and is associated with increased risk of systemic lupus erythematosus[J].Nat Genet,2006,38(5):550-555.

[21]Han JW,Zheng HF,Cui Y,etal.Genome-wide association study in a Chinese Han population identifies nine new susceptibility loci for systemic lupus erythematosus[J].Nat Genet,2009,41(11):1234-1238.

[22]Reddy MV,Velázquez-Cruz R,Baca V,etal.Genetic association of IRF5with SLE inMexicans:higher frequency of the risk haplotype and its homozygozity than Europeans[J].Hum Genet,2007,121(6):721-727.

[23]Kim I,Kim YJ,Kim K,etal.Genetic studies of systemic lupus erythematosus in Asia:where are we now[J].Genes Immun,2009,10(5):421-432.

[24]Rhodes B,Vyse TJ.The genetics of SLE:An update in the light of genome-wide association studies[J].Rheumatology (Oxford),2008,47(11):1603-1611.

[25]Niewold TB,Hua J,Lehman TJ,etal.High serum activity is a heritable IFN-α risk factor for systemic lupus erythematosus[J].Genes Immun,2007,8(6):492-502.

[26]Pickering MC,Botto M,Taylor PR,etal.Systemic lupus erythematosus,complement deficiency,and apoptosis[J].Adv Immunol,2000,76:227-324.

[27]Yang Y,Chung EK,Zhou B,etal.The intricate role of complement component C4 in human systemic lupus erythematosus[J].Curr Dir Autoimmun,2004,7:98-132.

[28]Villalta D,Bizzaro N,Bassi N,etal.Anti-dsDNA Antibody Isotypes in Systemic Lupus Erythematosus:IgA in Addition to IgG Anti-dsDNA Help to Identify Glomerulonephritis and Active Disease[J].PLoS One,2013,8(8):1-8.

[29]Ahearn JM,Liu CC,Kao AH,etal.Biomarkers for systemic lupus erythematosus[J].Transl Res,2012,159(4):326-342.

[30]Carmona-Fernandes D,Santos MJ,Canh?o H,etal.Anti-ribosomal P protein IgG autoantibodies in patients with systemic lupus erythematosus:diagnostic performance and clinical profile[J].BMC Med,2013,11:98.

摘要：系統(tǒng)性紅斑狼瘡是涉及所有器官的高度異質(zhì)性疾病。對(duì)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的流行率，病理機(jī)制和其生物標(biāo)志物的研究是系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究的3個(gè)重要方面。系統(tǒng)性紅斑狼瘡的流行性在不同的地區(qū)存在差異，這些差異的存在是由很多方面因素引起，目前普遍公認(rèn)的影響因素主要有遺傳，人種和生活環(huán)境等。系統(tǒng)性紅斑狼瘡的病理機(jī)制研究對(duì)該病的治療具有最為關(guān)鍵的作用，但也是最難攻克的課題，至今的研究還未取得突破性的進(jìn)展，許多問題還未解決。而生物標(biāo)志物對(duì)于研究系統(tǒng)性紅斑狼瘡的流行率和病理機(jī)制的研究具有重要的意義，同時(shí)生物標(biāo)志物對(duì)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的預(yù)防和治療等方面有極大的幫助。

關(guān)鍵詞：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；流行率；病理機(jī)制；生物標(biāo)志物

Prevalence,Pathogenesis and Biomarkers of Systemic Lupus ErythematosusSUIWei-guo1,JIAYi-cong2,CHENJie-jing1,XUEWen1,DAIYong3. (1.CentralLaboratoryofChinesePeople′sLiberationArmy181stHospital,Guilin541002,China; 2.GuangxiNormalUniversityCollegeofLifeScience,Guilin541002,China; 3.ClinicalMedicalResearchCenterofShenzhenPeople′sHospital,Shenzhen518020,China)

Abstract:Systemic lupus erythematosus(SLE) is a highly heterogeneous disease involving all organs.The prevalence,pathogenesis,and biological markers are three important aspects for the study of SLE.Prevalence of SLE in different areas is different caused by many factors,among which genetic factors,race and living environment are widely recognized.The pathogenesis study of SLE is the key for the treatment of the disease,but it′s also the most difficult to conquer.Research has not made breakthrough progress yet,many problems still unresolved.Biomarkers are of great importance to study the prevalence and pathogenesis of SLE,and may contribute to the prevention and treatment.

Key words:Systemic lupus erythematosus; Prevalence; Pathogenesis; Biomarkers

收稿日期：2014-10-20修回日期：2015-01-12編輯：相丹峰

基金項(xiàng)目：桂林市科學(xué)研究與技術(shù)開發(fā)計(jì)劃(20130120-20)；廣西重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室建設(shè)項(xiàng)目計(jì)劃(13-051-31)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.16.027

中圖分類號(hào)：R593.24+1

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)16-2956-03