毛　強(qiáng)，胡龍才

(通城縣人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，湖北 通城 437400)

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高加索人種IL-1β+3953位點(diǎn)基因多態(tài)性與肺結(jié)核易患性關(guān)系的Meta分析

毛強(qiáng)※，胡龍才

(通城縣人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，湖北 通城 437400)

摘要：目的探討高加索人種白細(xì)胞介素(IL)1β+3953位點(diǎn)基因多態(tài)性與肺結(jié)核易患性關(guān)系。方法計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)，收集有關(guān)高加索人種IL-1β+3953位點(diǎn)基因多態(tài)性與肺結(jié)核病易患性關(guān)系病例對(duì)照研究，提取納入文獻(xiàn)的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析,以病例組與對(duì)照組IL-1β+3953位點(diǎn)各種基因模型的比值比為效應(yīng)指標(biāo)。結(jié)果共6篇研究符合納入標(biāo)準(zhǔn)，累計(jì)病例數(shù)1024例，對(duì)照組995例。Meta分析表明，IL-1β+3953位點(diǎn)基因多態(tài)性與肺結(jié)核病易患性無(wú)明顯關(guān)聯(lián)性(CC比TT:OR=0.66,95%CI 0.40～1.09,P=0.11;TC比TT:OR=0.94,95%CI 0.75～1.18,P=0.59;CC+TC比TT:OR=0.89,95%CI 0.72～1.10,P=0.30;CC 比 TC+TT：OR=0.66,95%CI 0.40～1.07,P=0.09)。結(jié)論高加索人種IL-1β+3953位點(diǎn)基因多態(tài)性與肺結(jié)核病易患性無(wú)明顯關(guān)聯(lián)性。

關(guān)鍵詞：肺結(jié)核；白細(xì)胞介素1β；基因多態(tài)性；易患性；Meta分析

肺結(jié)核是由感染結(jié)核分枝桿菌引發(fā)的肺部疾病，肺結(jié)核是全球常見傳染病，嚴(yán)重危害人類健康。盡管很多新型抗結(jié)核藥物不斷出現(xiàn)，抗結(jié)核病的治療方案不斷改進(jìn)與積累，但耐藥性使抗結(jié)核病的療效不盡人意，因而了解其詳盡發(fā)病機(jī)制顯得尤為重要。目前研究認(rèn)為，肺結(jié)核發(fā)病與環(huán)境、遺傳、微生物及免疫等因素有關(guān)，其中宿主遺傳因素在肺結(jié)核的發(fā)病中起重要作用[1]。隨著基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，宿主某些基因與結(jié)核病的易患性成為學(xué)者的研究的熱點(diǎn)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，趨化因子白細(xì)胞介素(interleukin,IL)1β在宿主感染結(jié)核分枝桿菌中扮演重要角色[2-3]，為此國(guó)內(nèi)外學(xué)者針對(duì)IL-1β+3953位點(diǎn)基因多態(tài)性與肺結(jié)核病易患性在高加索人群中作了大量研究[4-11]。但由于單個(gè)研究樣本量小,導(dǎo)致各研究結(jié)論不一。為解決這些分歧,本研究對(duì)已發(fā)表的相關(guān)研究進(jìn)行Meta分析，以明確高加索人群IL-1β+3953位點(diǎn)基因多態(tài)性與肺結(jié)核病的易患性。

1資料與方法

1.1一般資料計(jì)算機(jī)檢索英文數(shù)據(jù)庫(kù)EMbase、PubMed以及中文數(shù)據(jù)庫(kù)中國(guó)生物數(shù)據(jù)庫(kù)﹑CNKI、萬(wàn)方、維普,檢索時(shí)間均為1990年1月至2013年6月。英文檢索式:“tuberculosis 或TB”或“mutation” 或 “variant” 或 “polymorphism”或“IL-1β”或 “interleukin-1β”； 中文檢索式:“肺結(jié)核”和“基因多態(tài)性或突變”和“白細(xì)胞介素1”。文種限中、英文,手工檢索相關(guān)學(xué)術(shù)雜志。

1.2方法

1.2.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)： ①涉及高加索人群IL-1β+3953位點(diǎn)基因多態(tài)性與肺結(jié)核易患性相關(guān)性的文獻(xiàn)；②納入研究均為公開發(fā)表的病例對(duì)照或巢式病例對(duì)照；③全文發(fā)表；④文獻(xiàn)中數(shù)據(jù)完整,能直接或間接提供統(tǒng)計(jì)指標(biāo)比值比(odds ratio,OR)及95%置信區(qū)間(95% confidence interval,95%CI)；⑤納入研究對(duì)象為高加索人群；⑥病例均為經(jīng)確診肺結(jié)核患者,其診斷符合標(biāo)準(zhǔn)：痰涂片陽(yáng)性或者病理顯示干酪樣壞死；⑦對(duì)照組為健康人群。排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究未設(shè)立對(duì)照組；②具體數(shù)據(jù)描述不清；③重復(fù)報(bào)道；④肺結(jié)核相關(guān)的綜述以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

1.2.2資料提取由2位評(píng)價(jià)者獨(dú)立根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn),對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選,通過(guò)討論達(dá)成一致。 2位評(píng)閱人獨(dú)立完成對(duì)原始文獻(xiàn)記錄數(shù)據(jù)的收集。提取以下一般信息:第一作者姓名，出版年份，國(guó)家，病例組、對(duì)照組基因型分布及其頻率。

1.3方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[3]。文獻(xiàn)質(zhì)量指標(biāo)包括：①樣本量是否充分；②病例診斷是否清楚；③病例組和對(duì)照組匹配情況；④對(duì)照組基因型分布是否符合H-W遺傳平衡定律；⑤基因檢測(cè)方法是否合理；⑥數(shù)據(jù)是否充分。以上6項(xiàng)，每滿足一項(xiàng)記為1分，其中總分≥3分者為質(zhì)量可靠。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用Revman 5.0軟件進(jìn)行Meta分析。各研究結(jié)果間的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用I2和P統(tǒng)計(jì)量,P<0.05提示各研究間存在異質(zhì)性,I2用來(lái)衡量異質(zhì)性大小程度，I2>50%時(shí)，提示各研究間存在較大的異質(zhì)性；I2<50%時(shí)，則可認(rèn)為各個(gè)研究是無(wú)明顯異質(zhì)性。若各研究結(jié)果間不存在異質(zhì)性，合并采用固定效應(yīng)模型；反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。敏感性分析為依次排除單個(gè)文獻(xiàn)后重新進(jìn)行Meta分析,觀察合并效應(yīng)是否改變,漏斗圖對(duì)稱性判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果根據(jù)中英文檢索式初檢出文獻(xiàn)152篇，經(jīng)閱讀文題和摘要初篩，納入文獻(xiàn)31篇，進(jìn)一步查找和閱讀全文復(fù)篩，納入8篇文獻(xiàn)[4-11]，其中文獻(xiàn)Motsinger-Reif等[10]和Amirzargar等[11]研究范圍為亞洲，予以排除，最終納入研究6項(xiàng)，包括中文文獻(xiàn)0篇和英文文獻(xiàn)6篇。納入研究均為病例對(duì)照研究。納入研究的基本特征見表1。共納入2019例，其中肺結(jié)核患者1024例、對(duì)照人群995例。TT、TG、CC 基因型在病例組分布分別為76.7%(785例)、20.6%(211例)、2.7%(28例)，對(duì)照組分布為66.6%(663例)、26.8%(267例)、6.5%(65例)。納入的研究時(shí)間分布1999～2009年,研究人群主要分布于美國(guó)、英國(guó)、俄羅斯、馬其頓4個(gè)歐洲國(guó)家，為高加索人種。根據(jù)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)評(píng)分，6篇文獻(xiàn)評(píng)分分別為4、4、3、5、4、4分，均分為4分提示文獻(xiàn)質(zhì)量可靠。

表1　納入研究的一般情況以及基因型分布

2.2Meta分析結(jié)果高加索人種IL-1β+3953位點(diǎn)基因多態(tài)性與肺結(jié)核病易患性Meta分析結(jié)果顯示，純合子比較模型(CC 比 TT):OR=0.66,95%CI0.40～1.09,P=0.11(圖 1)；雜合子比較模型TC 比TT:OR=0.94,95%CI0.75～1.18,P=0.59(圖 2)；顯性遺傳模型CC+TC 比TT:OR=0.89,95%CI0.72～1.10,P=0.30(圖 3)；隱性遺傳模型CC 比 TC+TT：OR=0.66,95%CI0.40～1.07,P=0.09(圖 4)。

圖1　IL-1β+3953位點(diǎn)基因多態(tài)性與肺結(jié)核病易患性CC 比 TT的森林圖

圖2　IL-1β+3953位點(diǎn)基因多態(tài)性與肺結(jié)核病易患性TC比TT的森林圖

圖3　IL-1β+3953位點(diǎn)基因多態(tài)性與肺結(jié)核病易患性CC+TC 比TT的森林圖

圖4　IL-1β+3953位點(diǎn)基因多態(tài)性與肺結(jié)核病易患性CC 比 TC+TT的森林圖

2.3發(fā)表偏倚分析4種基因模型Meta分析漏斗圖均對(duì)稱，提示無(wú)發(fā)表偏倚存在。見圖5～8。

圖5　CC 比TT的漏斗圖

圖6　TC 比 TT的漏斗圖

2.4敏感性分析依次單獨(dú)剔除1篇文獻(xiàn)后，各基因模型Meta分析結(jié)果未見明顯改變，提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。

3討論

IL-1是一種常見的炎性細(xì)胞因子。它主要由激活的單核、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分泌，曾被稱為淋巴細(xì)胞因子，能激活多種免疫和炎性細(xì)胞；具有多方面生物學(xué)功能。人體內(nèi)IL-1活性主要由IL-1β介導(dǎo),IL-1β能通過(guò)自分泌或旁分泌刺激其他細(xì)胞因子和炎性遞質(zhì)的產(chǎn)生為T淋巴細(xì)胞的活化提供第二信號(hào),促進(jìn)B細(xì)胞的增生、分化、介導(dǎo)免疫球蛋白的分泌,由此激活補(bǔ)體,增強(qiáng)細(xì)胞免疫和體液免疫反應(yīng)[12]。在結(jié)核分枝桿菌感染過(guò)程中機(jī)體可能是通過(guò)加強(qiáng)此種反應(yīng)以限制其蔓延。Awomoyi等[11]發(fā)現(xiàn)，機(jī)體產(chǎn)生IL-1β的量明顯與IL-1β+3953位點(diǎn)基因多態(tài)性相關(guān)；而肺結(jié)核患者血清中IL-1β高于正常人[13]，這可能是IL-1β+3953位點(diǎn)基因多態(tài)性改變肺結(jié)核病易患性的機(jī)制之一。

在發(fā)展中國(guó)家對(duì)肺結(jié)核的研究已成為呼吸道內(nèi)科醫(yī)師關(guān)注的一個(gè)熱點(diǎn)。結(jié)核分枝桿菌化療藥物仍是抗肺結(jié)核的基礎(chǔ)藥物，但近年來(lái)隨著耐藥性的不斷出現(xiàn)使化療藥物療效不佳。因此，明確肺結(jié)核的病因，以期對(duì)因治療是國(guó)內(nèi)外呼吸科醫(yī)生迫切需要解決的問(wèn)題。國(guó)內(nèi)外學(xué)者針對(duì)IL-1β+3953位點(diǎn)基因多態(tài)性與肺結(jié)核病易感性在高加索人群中做了大量研究[4-11]，本研究Meta分析通過(guò)IL-1β+3953位點(diǎn)基因多態(tài)性與肺結(jié)核病易患性無(wú)明顯關(guān)聯(lián)性。本研究納入的6個(gè)病例-健康對(duì)照研究涉及高加索人種。由于研究人群中高加索人種遺傳背景的影響，故此種情況下分析出來(lái)的結(jié)果往往代表的是高加索人種IL-1β+3953位點(diǎn)基因多態(tài)性與肺結(jié)核病易患性。

該研究通過(guò)Meta分析解決單個(gè)研究樣本量小和地區(qū)差異等問(wèn)題，但也存在以下不足：①本Meta分析只檢索了國(guó)內(nèi)外幾個(gè)代表性數(shù)據(jù)庫(kù)，且只限于公開發(fā)表的文獻(xiàn)，影響了納入研究的全面性。②納入研究的人群僅限少數(shù)幾個(gè)高加索人種國(guó)家。③飲食和社會(huì)環(huán)境是影響肺結(jié)核易患性的重要因素,本研究納入病例-健康對(duì)照組的研究往往忽略上述因素。因此，由于存在以上的局限性，為進(jìn)一步明確高加索人種IL-1β+3953位點(diǎn)基因多態(tài)性與肺結(jié)核病易患性的內(nèi)在聯(lián)系，尚需要開展更多樣本量更大、設(shè)計(jì)更嚴(yán)謹(jǐn)、視角更寬的研究。

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關(guān)于作者署名的相關(guān)事項(xiàng)

1.署名的意義：①標(biāo)明論文的責(zé)任人，文責(zé)自負(fù)。②醫(yī)學(xué)論文是醫(yī)學(xué)科技成果的總結(jié)和記錄，是作者用智慧辛勤勞動(dòng)的成果，是應(yīng)得的榮譽(yù)，也是論文版權(quán)歸署作者的一個(gè)聲明。③便于編輯、讀者與作者的聯(lián)系、溝通，互相探討，共同提高。作者姓名在文題下按序排列，排序應(yīng)在投稿時(shí)確定，在編排過(guò)程中不應(yīng)再做更改；作者單位名稱要寫全稱(到科室)、所在城市及郵政編碼，位于作者署名下方；多位作者不同單位時(shí)要于姓名右上角標(biāo)明與單位排序相同的號(hào)碼。

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Association between Interleukin 1β gene +3953 Polymorphism and Tuberculosis Susceptibility in Caucasian Population:A Meta-analysisMAOQiang,HULong-cai.(DepartmentofRespiratoryMedicine,TongchengPeople′sHospital,Tongcheng437400,China)

Abstract:ObjectiveTo explore the association between the interleukin 1β(IL-1β) gene +3953 polymorphism and tuberculosis susceptibility in Caucasian population.Methods Data bases were comprehensively searched to retrace all the related studies on the associations between IL-1β gene +3953 polymorphism and tuberculosis susceptibility in European population.The related data were extracted from the literature to carry on the Meta-analysis.The pooled odds ratios(ORs) of the association between IL-1βgene+3953 polymorphism and tuberculosis susceptibility in Caucasian population were performed in different genetic model comparison.ResultsAltogether 6 original studies with a total of 2019 subjects(1024 patients and 995 controls) were entered the final data combination.The results of Meta-analysis showed that there were no significant associations between IL-1β gene +3953 polymorphism and tuberculosis susceptibility in Caucasian population [CC vs TT:OR=0.66,95%CI 0.40-1.09,P=0.11;TC vs TT:OR=0.94,95%CI 0.75-1.18,P=0.59;CC+TC vs TT:OR=0.89,95%CI 0.72-1.10,P=0.30;CC vs TC+TT：OR=0.66,95%CI 0.40-1.07,P=0.09].ConclusionThere are no significant associations between IL-1β gene +3953 polymorphism and tuberculosis susceptibility in Caucasian population.

Key words:Tuberculosis； Interleukin 1β； Polymorphism； Susceptibility； Meta-analysis

收稿日期：2014-06-27修回日期：2015-03-21編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.19.047

中圖分類號(hào)：R521

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)19-3585-04