李　娟

(商洛市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,陜西 商洛 726000)

?

氯吡格雷聯(lián)合拜阿司匹林在急性腦梗死患者抗血小板聚集中的應用

李娟

(商洛市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,陜西 商洛 726000)

摘要：目的探討氯吡格雷聯(lián)合拜阿司匹林在急性腦梗死患者抗血小板聚集中的應用效果。方法選擇2013年1月至2014年12月商洛市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的124例急性腦梗死患者為研究對象，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各62例。對照組給予拜阿司匹林治療，每次100 mg，每日1次；觀察組在對照組基礎上聯(lián)合應用氯吡格雷，每次75 mg，每日1次。兩組均持續(xù)用藥1個月。比較兩組患者的治療效果、抗血小板聚集效果及血液流變學的變化。結果觀察組總有效率高于對照組[96.8%(60/62)比83.9%(52/62)]，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。觀察組治療后血小板聚集率顯著低于對照組[(21±9)%比(30±13)%]，而血小板聚焦時間長于對照組[(288±85) s比(228±75) s],差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。觀察組治療后血漿黏度、全血低切黏度、纖維蛋白原水平顯著低于對照組[(1.32±0.14) mPa·s比(1.82±0.30) mPa·s，(8.02±0.98) mPa·s比(12.85±1.02) mPa·s、(0.12±0.03) g/L 比(0.20±0.02) g/L]，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。觀察組治療后血漿高敏C反應蛋白、白細胞介素6、白細胞介素8水平顯著低于對照組[(5.4±1.0) mg/L比(8.5±2.1) mg/L，(6.2±2.1) μg/L比(9.5±3.2) μg/L，65±11) ng/L比(86±9) ng/L],差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。結論氯吡格雷聯(lián)合拜阿司匹林能有效提高急性腦梗死患者的治療效果，抑制血小板聚集、降低血液黏稠度，減輕機體炎癥反應。

關鍵詞：急性腦梗死；氯吡格雷；拜阿司匹林；抗血小板聚集；炎癥反應

腦梗死是神經(jīng)內(nèi)科常見的多發(fā)性疾病，患者發(fā)病率、致殘率、病死率較高。溶栓、抗凝、抗血板治療是目前治療急性腦梗死的常用方法，但溶栓治療具有嚴格的時間窗，而單獨應用抗血小板或抗凝治療難以有效阻止病情的進展，早期急性腦梗死采用溶栓治療能有效改善患者預后，但對于起病>6 h，病灶仍繼續(xù)發(fā)展的進展性急性腦梗死患者采用溶栓治療的效果則不顯著[1]。目前有研究指出[2]，拜阿司匹林能有效改善急性腦梗死患者的治療效果，而作為二磷酸腺苷受體拮抗劑氯吡格雷在急性腦梗死二級預防中的效果較拜阿司匹林更有優(yōu)勢。研究表明[3]，血液黏稠度改變、血小板聚集性增加及炎性因子水平升高與急性腦梗死的發(fā)生密切相關。本研究主要探討氯吡格雷聯(lián)合拜阿司匹林在急性腦梗死患者抗血小板聚集中的應用，旨在為急性腦梗死二級臨床防治提供指導。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2013年1月至2014年12月商洛市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的124例急性腦梗死患者為研究對象。根據(jù)隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各62例。對照組中男32例、女30例，年齡45～78歲，平均(56±3)歲，患者發(fā)病至送院時間為0.5～6 h，平均(3.5±0.7)h。觀察組中男31例、女33例，年齡43～79歲，平均(57±3)歲；患者發(fā)病至送院時間為0.5～6 h，平均(3.6±0.6)h。兩組患者性別、年齡、發(fā)病至送院時間等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入與排除標準納入標準：①患者均符合全國第4次腦血管疾病會議中對急性腦梗死的診斷標準[4]；②均經(jīng)頭部磁共振成像或CT確診；③均簽署知情同意書。排除標準：肝腎功能不全、惡性腫瘤、急性顱腦損傷、糖尿病、高血壓、急性感染、血液系統(tǒng)性疾病、有出血史、消化道潰瘍及入組前已經(jīng)進行過抗凝、抗血栓治療者。

1.3方法兩組患者均行腦梗死常規(guī)性治療，積極控制患者血糖、血壓，同時口服阿伐他汀穩(wěn)定動脈斑塊。對照組口服拜阿司匹林治療(拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，批號：20121015)，每次100 mg，每日1次；觀察組在對照組基礎上應用氯吡格雷[賽諾菲 (杭州)制藥有限公司生產(chǎn)，批號：20121125]治療，每次75 mg，每日1次，兩組均持續(xù)用藥1個月。

1.4療效評價標準采用美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分(national institutes of health stroke scale，NIHSS)[5]評分對兩組患者臨床療效進行評價，治愈：治療后NIHSS評分較治療前下降90%～100%；有效：治療后NIHSS評分較治療前下降20%～89%；無效：NIHSS評分較治療前下降<20%。總有效率=(治愈例數(shù)﹢有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5觀察指標①血小板聚集率：兩組患者治療前及治療后1個月分別抽取患者靜脈血測定血小板聚集率。采用美國CHRONO-LOG700-2血小板分析儀進行測定，以花生四烯酸為誘導劑檢測患者對阿司匹林的反應，以二磷酸腺苷為誘導劑檢測患者服用氯毗格雷的反應。②血液流變學指標測定：兩組患者治療前及治療后1個月采用全血黏度儀(日本，SA-600)檢測患者血漿黏度、全血低切黏度、纖維蛋白原。③血清炎性因子測定：兩組患者治療前及治療后1個月抽取患者靜脈血3 mL，經(jīng)離心處理后，采用散射比濁法測定血清高敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)水平，采用酶聯(lián)免疫吸附測定法測定患者白細胞介素(interleukin,IL)6、IL-8水平。hs-CRP試劑盒由上海信然實業(yè)有限公司提供(批號：0286-49-2)，IL-6試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供(批號：7365-82-4)，IL-8試劑盒由鄭州安賽生物科技公司提供(批號：100037-69-2)，操作過程嚴格按照試劑盒說明書進行。

2結果

2.1兩組患者臨床療效比較觀察組總有效率為96.8%(60/62)，顯著高于對照組的83.9%(52/62)(χ2=5.905,P<0.05)。臨床療效觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(u=10.66%，P<0.05)，見表1。

表1　兩組急性腦梗死患者臨床療效比較　 [例(%)]

對照組：給予拜阿司匹林治療；觀察組：在對照組基礎上聯(lián)合應用氯吡格雷

2.2兩組患者治療前后血小板聚集率及最大血小板聚集時間比較兩組患者治療前血小板聚集率、最大血小板聚集時間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者血小板聚集率及最大血小板聚集時間均得到改善(P<0.01)，且觀察組治療后血小板聚集率顯著低于對照組，血小板聚焦時間長于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表2。

表2　兩組急性腦梗死患者治療前后血小板聚集率及

對照組：給予拜阿司匹林治療；觀察組：在對照組基礎上聯(lián)合應用氯吡格雷

2.3兩組患者治療前后血液黏稠度水平比較兩組患者治療前血漿黏度、全血低切黏度、纖維蛋白原水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者全血低切黏度、纖維蛋白原水平均低于治療前(P<0.01)，且觀察組血漿黏度、全血低切黏度、纖維蛋白原水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；對照組治療前后血漿黏度比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3　兩組急性腦梗死患者治療前后血液黏稠度水平比較 　±s)

對照組：給予拜阿司匹林治療；觀察組：在對照組基礎上聯(lián)合應用氯吡格雷

2.4兩組患者治療前后炎性因子水平比較兩組患者治療前血漿hs-CRP、IL-6、IL-8水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者血漿炎性因子水平均低于治療前(P<0.01或P<0.05)，且觀察組血漿hs-CRP、IL-6、IL-8水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表4。

表4　兩組急性腦梗死患者治療前后炎性因子水平比較 　±s)

對照組：給予拜阿司匹林治療；觀察組：在對照組基礎上聯(lián)合應用氯吡格雷；hs-CRP：高敏C反應蛋白；IL:白細胞介素3討論

相關研究指出[6]，動脈粥樣硬化形成的血栓是引起急性腦梗死事件發(fā)生的病理基礎，患者主要表現(xiàn)為血小板在粥樣硬化斑塊處聚集，局部血栓形成會導致血管遠端血液循環(huán)障礙，因此積極改善急性腦梗死患者血小板聚集及血液黏稠度對預防血栓的形成具有重要作用。目前臨床上對腦卒中發(fā)生在24～48 h的急性腦梗死患者常給予拜阿司匹林治療，但仍有不少患者在口服拜阿司匹林后出現(xiàn)缺血性腦卒中[7]。近年相關研究指出[8]，與單純應用拜阿司匹林相比，聯(lián)合應用氯吡格雷能有效減少心肌梗死、缺血性腦卒中、血管性死亡等事件的發(fā)生。氯吡格雷能不可逆地與血小板表面二磷酸腺苷受體結合并阻斷二磷酸腺苷對腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用，從而促進舒血管物質(zhì)刺激磷酸蛋白磷酸化，抑制纖維蛋白受體活化，進而抑制血小板聚集[9]。此外，氯吡格雷能有效抑制血小板活化，降低血小板選擇蛋白表達，改善血液黏稠度[10]。本研究結果顯示，觀察組患者血液黏稠度、血小板聚集率顯著低于對照組，而最大血小板聚集時間長于對照組，表明氯吡格雷聯(lián)合拜阿司匹林能有效降低急性腦梗死患者血液黏稠度及血小板聚集度，進而阻止腦卒中進一步發(fā)展，促進患者病情恢復。其藥理作用如下：①促進纖溶作用，可促進血管內(nèi)皮細胞釋放纖維蛋白溶解酶，縮短優(yōu)質(zhì)蛋白溶解時間；②增強血管內(nèi)皮細胞抗血栓功能且不干擾血管內(nèi)皮細胞其他功能，且不會影響血小板功能；③可明顯催化抗凝血酶抑制多種凝血因子活性，降低血液黏稠度，阻止血栓形成，保護血管內(nèi)皮。

近年研究指出[11]，hs-CRP、IL-6、IL-8等多種炎性因子水平升高與急性腦卒中病理生理過程有密切關系。目前研究表明[12]，急性腦梗死與hs-CRP有密切關系，hs-CRP可刺激組織因子表達，促使血管內(nèi)皮細胞表達趨化因子、黏附分子及內(nèi)皮素，使血管狹窄，誘導血栓形成，引起急性腦梗死。hs-CRP是由肝細胞分泌的非特異性炎性因子，可促進中性粒細胞、單核細胞進入血管內(nèi)皮，并激活補體系統(tǒng)，促進血栓形成，參與機體炎癥反應，同時hs-CRP可增強可活性血小板及導致血管內(nèi)皮損傷，從而加速血栓形成，降低體內(nèi)蛋白，誘發(fā)腦水腫發(fā)生。IL-6屬于多功能促炎因子，在炎癥反應中發(fā)揮重要的協(xié)同作用，同時激活炎性細胞，促使中性粒細胞及內(nèi)皮細胞增生，進而促使機體炎癥反應，其水平升高可促使內(nèi)皮細胞凋亡，促進氧自由基生成，引起血管內(nèi)皮細胞損傷，同時還可抑制內(nèi)皮細胞增生，促進炎性因子生成，導致機體出現(xiàn)慢性炎癥反應[13]。IL-8為中性粒細胞、單核巨噬細胞、血管內(nèi)皮細胞因子分泌的促炎因子，可促使中性粒細胞向腦梗死病灶部位聚集及遷移，并通過脫粒作用釋放細胞炎性因子，進一步加重腦梗死炎癥反應[14]。本研究結果顯示，觀察組治療后血漿hs-CRP、IL-6、IL-8水平顯著低于對照組，表明氯吡格雷聯(lián)合拜阿司匹林可通過減輕機體炎癥反應、降低血小板聚集度及改變血流動力學等機制來提高急性腦梗死患者治療效果。

綜上所述，氯吡格雷聯(lián)合拜阿司匹林能有效提高急性腦梗死患者治療效果，抑制血小板聚集、降低血液黏稠度，減輕機體炎癥反應。

參考文獻

[1]牛曉立,李貫緋,李彥彬，等.阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死50例[J].中國老年學雜志,2014,4(10):2863-2864.

[2]顧力華,龐永誠,陳斌，等.阿司匹林片聯(lián)合氯比格雷片對急性腦梗死進展的影響[J].重慶醫(yī)學,2013,42(10):1146-1148.

[3]郭文波,燕子安,劉文閣，等.氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療急性腦梗死48例療效及安全性分析[J].中國藥業(yè),2014,4(23):105.

[4]中華神經(jīng)科學會，中華神經(jīng)外科學會.各類腦血管疾病診斷要點[J].中華神經(jīng)科雜志,1996,29(6):376-381.

[5]Mehta GU,Heiss JD,Park JK,etal.Neurological surgery at the National Institutes of Health[J].World Neurosurg,2010,74(1):49-59.

[6]徐浩,洪冰,梁海燕，等.氯吡格雷與阿托伐他汀聯(lián)合治療老年急性腦梗死的有效性及安全性評價[J].中國醫(yī)師進修雜志,2014,37(4):44-46.

[7]Pan Y,Wang A,Liu G,etal.Cost-effectiveness of clopidogrel-aspirin versus aspirin alone for acute transient ischemic attack and minor stroke[J].J Am Heart Assoc,2014,3(3):96-98.

[8]SPS3 Investigators,Benavente OR,Hart RG,etal.Effects of clopidogrel added to aspirin in patients with recent lacunar stroke[J].N Engl J Med,2012,367(9):817-825.

[9]Huang Y,Li M,Li JY,etal.The Efficacy and adverse reaction of bleeding of clopidogrel plus aspirin as compared to aspirin alone after stroke or TIA:a systematic review[J].PLoS One,2013,8(6):65754-65756.

[10]邱峰.阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷對腦梗死急性期進展的影響[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志,2014,17(5):21-23.

[11]鄭麗芳,潘春聯(lián),梅元武，等.氯吡格雷在急性腦梗死中的抗炎作用[J].中國老年學雜志,2014,2(19):5384-5386.

[12]李建軍,吳茂禮,鄒延新，等.氯吡格雷聯(lián)合注射用尤瑞克林對急性腦梗死患者血漿超敏C反應蛋白和溶血磷脂酸的影響[J].臨床合理用藥雜志,2012,5(34):11-13.

[13]Zhou YH,Wei X,Lu J,etal.Effects of combined aspirin and clopidogrel therapy on cardiovascular outcomes:a systematic review and meta-analysis[J].PLoS One,2012,7(2):31642-31650.

[14]Darweesh SK,Leening MJ,Akoudad S,etal.Clopidogrel use is associated with an increased prevalence of cerebral microbleeds in a stroke-free population:the rotterdam study[J].J Am Heart Assoc,2013,2(5):98-100.

The Applications of Aspirin Combined with Clopidogrel for Anti-platelet Aggregation in Patients with Acute Cerebral InfarctionLIJuan.(DepartmentofNeurology,ShaanxiShangluoCentralHospital,Shangluo726000,China)

Abstract:ObjectiveTo evaluate the application effect of aspirin combined with clopidogrel for anti-platelet aggregation in patients with acute cerebral infarction.MethodsA total of 124 cerebral infarction patients from Shangluo Central Hospital from Jan.2013 to Dec.2014 were divided into observation group(n=62) and control group(n=62) according to random number table method.The control group was given aspirin therapy 100 mg per time,once a day.The observation group was given clopidogrel,75 mg per time,one time per day.Both groups continued medication for a month.The treatment effect,the effect of anti-platelet aggregation and blood rheology changes of the two groups were compared.ResultsThe total effective rate of the observation group was higher than that of the control group[96.8%(60/62) vs 83.9%(52/62)],the difference was statistically significant(P<0.05).After treatment,the rate of platelet aggregation of the observation group was lower than that of the control group[(21±9)% vs (30±13)%],while the platelet aggregation time of the observation group was longer than that of the control group[(288±85) s vs (228±75) s],the difference was statistically significant(P<0.01).After treatment,the level of plasma viscosity,whole blood low shear viscosity,fibrinogen level of the observation group were lower than those of the control group[(1.32±0.14) mPa·s vs (1.82±0.30) mPa·s，(8.02±0.98) mPa·s vs (12.85±1.02) mPa·s,(0.12±0.03) g/L vs (0.20±0.02) g/L],the difference was statistically significant(P<0.01).After treatment,the level of high-sensitivity C-reactive protein,interleukin 6 and 8 were lower than those of the control group[(5.4±1.0) mg/L vs (8.5±2.1)mg/L，(6.2±2.1) μg/L vs (9.5±3.2) μg/L，(65±11) ng/L vs (86±9) ng/L],the difference was statistically significant(P<0.01).ConclusionClopidogrel combined with aspirin can effectively improve the therapeutic effect of acute cerebral infarction,inhibit platelet aggregation,reduce blood viscosity,and reduce the body′s inflammatory response.

Key words:Acute cerebral infarction; Clopidogrel; Aspirin; Anti-platelet aggregation; Inflammatory response

收稿日期：2015-05-25修回日期：2015-08-29編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.19.059

中圖分類號：R743.33

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)19-3616-03